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INFECCIONES EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO

DR. RICARDO MUÑOZ ARIZPE

DRA. MARA MEDEIROS DOMINGO

HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO

FEDERICO GÓMEZ

IMPACTO DE LAS INFECCIONES EN EL

TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO

LAS INFECCIONES SON CAUSA FRECUENTE DE MUERTE EN NIÑOS CON TRASPLANTE RENAL A NIVEL MUNDIAL

SON LA PRIMERA CAUSA DE MORBILIDAD Y HOSPITALIZACIÓN EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO

INCREMENTAN > 100% EL COSTO DEL TRASPLANTE RENAL

HIM: DÉCADA 1990, SE INFECTABAN 12.8% DE LOS NIÑOS TRASPLANTADOS

HIM: A PARTIR DÉCADA 2000 SE REDUJO PROGRESIVAMENTE A 4%, IGUAL FRECUENCIA QUE NAPRTCS

COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN TRES COHORTES CON TRASPLANTES (HIM)

INFECCIÓN 1984-85 1987-90 1993-95

n: 101 n: 146 n: 304

HONGOS 29% 15.1% 3.3%

CMV 22% 24.7% 11.8%

BACTERIEMIA 33% 27.4% -

MORTALIDAD 26% 26% 8.5%

Mortalidad 95-07 4.2%

EPIDEMIOLOGÍA MORBILIDAD Y MORTALIDAD

La primera causa de morbilidad y mortalidad en niños con TR son complicaciones infecciosas NAPRTCS: 40% de las infecciones ocurrieron

en los primeros 6 meses

50-60% de las hospitalizaciones : complicaciones infecciosas (bacterianas,

virales: principalmente CMV), desplazando al RA como la primera causa de hospitalización

post-TR en niños

Tejani a, et al. Transplantation 1994;57:547-553

Chavers BM, et al. Pediatr Nephrol 1997;11:339-403

Warady BA, et al. Pediatr Nephrol 1997;11:49-64

Debra GB Leonard Molecular pathology in clinical practice. 2007

CAUSAS DE MUERTE POST-TR PEDIÁTRICO NAPRTCS: 1987-2006

Total

n % Numero de riñones funcionando

Total de Muertes 510 100 237

Causa de muerte

Infección viral 43 8.4 22

Infección Bacteriana 64 12.5 28.9%

Otras infecciones 41 8 12

Cancer/malignidad 56 11 39

Cardiopulmonar 80 15.7 37

Hemorragia 33 6.5 12

Recurrencia enfermedad 8 1.6 1

Complicación de diálisis 14 2.7 -

Otras 123 24.1 59

Desconocida 47 9.2 24

Smith et al. NAPRTCS Transplant registry. Pediatr Transplantation 2007: 11: 366-373

CAUSAS DE MUERTE EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO

No. Pacientes Fallecidos: 573 / 11 203 TR (5.1%) desde 1992

Causa No. %

Infección viral 44 7.7

Infección bacteriana 73 12.7 28.4%

Infección no especificada 46 8.0

Cardiopulmonar 84 14.7

Proceso maligno 65 11.3

NAPRTCS 2010 Annual Report

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EQUILIBRIO INMUNOSUPRESIÓN - INFECCIÓN

INFECCIÓN INMUNOSUPRESIÓN

TRASPLANTE RENAL

RECHAZO AGUDO RECHAZO CRÓNICO ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA DISFUNCIÓN TR

SOBREVIDA TRASPLANTE/PACIENTE

INFECCIONES POST-TX: FACTORES DE RIESGO

Estado socioeconómico y cultural

Estado nutricional y ambiente higiénico

Edad del receptor y donante

Capacidad inmune antiviral del receptor

Alteraciones inmunes primarias Infección por virus inmunomoduladores

donante/receptor

Inmunizaciones previas

INFECCIONES FACTORES DE RIESGO

Enfermedad primaria y tiempo en uremia

Preservación del órgano

Factores y tiempo quirúrgicos

Accesos vasculares

Sitio, tipo y tiempo de duración de catéteres

Intubación endotraqueal

Uropatía Obstructiva, RVU

Grado de inmunosupresión

EFECTOS DEL ESTADO INFECCIOSO Directos: Causa de Enfermedad

Síndromes infecciosos específicos (neumonía, gastroenteritis, hepatitis, nefritis, etc.)

Indirectos: Efecto en la respuesta inmune

Producción de quimiocinas, citocinas, ( IL2, IL4, IL8, IL10, RANTES MCP 1, ICAM, VCAM)

Factores celulares de crecimiento que afectan el estado de inmunosupresión y al desarrollo de rechazo

agudo y crónico del injerto

Cáncer : Enfermedad linfoproliferativa, tumores sólidos

INFECCIONES FRECUENTES

PATRÓN DE INFECCIONES DIFERENTE EN CADA CENTRO NEFROLÓGICO BACTERIAS HONGOS VIRUS Gram + Candida CMV Estafilococo Pneumocistis jiroveci BKV Estreptococo Histoplasmosis HBV Neumococo Aspergilosis Adenovirus Parvovirus Gram – MISCELÁNEAS EBV Tuberculosis HVH E. Coli Histoplasmosis Varicela zoster Clostridium Klebsiella

TIEMPO DE APARICIÓN DE INFECCIONES EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO

FASES: FASE I FASE II

TIEMPO POST-TR < 4 SEMANAS 1-12 MESES

CARACTERÍSTICA ESTADO POST-OP INMUNOSUPRESIÓN INTENSA

TIPO DE INFECCIÓN Post-quirúrgico, Reactivación viral,

nosocomial, relacionada infecciones oportunísticas

a líneas y catéteres

ORGANISMOS Estafilococo meticilino- CMV, EBV (ELP),

resistente, Candida, E.Coli HSV, VSV, HBV, PCP,

Clostridium difficile BKV, nocardia, TB,

toxoplasma,

candida, aspergilus

CMV: citomegalovirus, EBV: Ebstein Barr, ELP: enfermedad linfoproliferativa, HSV: herpes virus hominis, HBV: hepatitis B, PCP: neumocitis por Pneumocistis, BKV: papiloma

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TIEMPO DE APARICIÓN DE INFECCIONES EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO

FASE II ( >1 AÑO)

A B C

Inmunosupresión Rechazos múltiples, falla renal Infección viral crónica

baja, estable

Similar a la comunidad Continúa riesgo infección viral EBV (ELP)

y oportunísticas

Neumonía adquirida en CMV, EBV (ELP), HSV, VSV, CMV: coriorretinitis

la comunidad HBV, PCP, BKV, nocardia, TB, EBV: ELP

toxoplasma, candida, aspergilus HHV8: Sarcoma Kaposi

HBV, HCV: carcinoma

hepatocelular

NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL BACTERIANA POST-TRASPLANTE RENAL

CMV POST-TRASPLANTE RENAL

VEB HIBRIDACIÓN IN SITU

(EBER: Ebstein Barr Encoded RNA)

EBV Y ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA

Infección de células B con proliferación incontrolada

Enfermedad Linfoproliferativa:

Hiperplasia linfoide reactiva moderada

Hiperplasia linfoproliferativa polimórfica policlonal benigna

Hiperplasia monomórfica monoclonal maligna: mortalidad 65-80%

Rx: Fármacos antivirales: reducción viral (rituximab)

ENFERMEDAD POLIMÓRFICA LINFOPROLIFERATIVA ASOCIADA A EBV

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ENFERMEDAD MONOMÓRFICA LINFOPROLIFERATIVA ASOCIADA A EBV

LINFOMA NO-HODGKIN

Investigation of Intrarenal Viral Infections in Kidney Transplant Recipients Unveils an Association between Parvovirus B19 and Chronic Allograft Injury Luisa Barzon,1,a Luisa Murer,2,a Monia Pacenti,1 Maria Angela Biasolo,1 Manuela Della Vella,2 Elisa Benetti,2 Giovanni Franco Zanon,2 and Giorgio Palù1 Departments of 1Histology, Microbiology, and Medical Biotechnologies and 2Pediatrics, University of Padova, Padova, Italy

ALTA FRECUENCIA DE INFECCIÓN VIRAL POST TRASPLANTE

Barzon L et al. Investigation of Intrarenal Viral Infections in Kidney Transplant Recipients Unveils an Association between Parvovirus B19 and Chronic Allograft Injury. J Infect Dis 2009;199:372-80

RIESGO RELATIVO DE LESIÓN RENAL CON INFECCIONES VIRALES

RR RECHAZO AGUDO RR RECHAZO CRÓNICO

Índice de Confidencia 95%

PARVOVIRUS B19 (parvoviridae)

DNA Virus

50% seropositividad a 15 años

Predilección por células progenitoras eritroides e injerto renal: disfunción, GN colapsante y microangiopatìa trombótica

Cuadro Clínico:

Crisis de anemia

aplásica

Rash (eritema

infeccioso)

Fiebre

Artropatía

Hidrops fetalis

ADENOVIRUS

DNA Virus Infecciones respiratorias

(conjuntivitis, faringitis, crup, bronquiolitis) y diarreicas

Predomina < 5 años El órgano trasplantado suele

ser afectado Trasplante renal

Cisititis hemorrágica Disfunción del injerto Rara vez fatales

Diagnóstico Serología Identificación directa (RIA,

IF,PCR) Cultivo Inmunohistoquímica

Tratamiento Ribavirina IVIG Cidofovir

Hoffman JA. Adeniviral disease in pediatric solid organ transplant recipients. Pediatr Tranplantation 2006, 10: 17-25

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ENFERMEDADES VIRALES POST-TR

HERPES VIRUS TIPO 1 y 2

POLIOMA VIRUS (papovavirus)

Virus BK

Virus JC

Virus simiano 40 (SV40)

75% de homología en la secuencia de nucleótidos

Gardner SD, Field AM, Coleman DV, Hulme B: New human papovavirus (B.K.) isolated from

urine after renal transplantation. Lancet 1:1253-1257., 1971

Padgett BL, Walker DL, ZuRhein GM, Eckroade RJ, Dessel BH: Cultivation of papova-like

virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1:1257-1260.,

1971

VIRUS VARICELA-HERPES ZOSTER

HERPES ZOSTER

VARICELA HEMORRÁGICA POST-TRASPLANTE

PREVENCIÓN DE INFECIONES EVALUACIÓN PRE-TRASPLANTE

Historia Clínica (Receptor y su familia, donante)

Antecedentes medico-quirúrgicos

Disposición socioeconómica y familiar

CARTILLA DE INMUNIZACIONES

Enfermedades exantemáticas

Tipo y lugar de vivienda, mascotas

Hábitos higiénicos-dietéticos

Examen físico- SEROLOGÍA VIRAL Donador/Receptor

Keough, W, Michaels MG. Infectious complications in pediatric solid organ

transplatation. Pediatr Clin N Am 2003, 50: 1451-1469.

PREVENCIÓN

Cumplimiento de los programas de vacunación para la población general

Cada país y cada centro de trasplantes tiene su propio esquema, de acuerdo a los estudios epidemiológicos de la región

Ajustes al esquema dependen del estado inmunológico del candidato a trasplante: IRC moderada, uremia terminal

(diálisis), SLE, SN, Inmunodeficiencias, Rx inmunosupresor

Regla: vacunar a todos los futuros receptores contra todo lo que se pueda pre-TR

Post-TR: evitar vacunas con virus vivos

Vacuna Antes TR

Después TR

Dosis Vigilancia Comentarios

Hepatitis B Si Si 4 dosis (0, 1, 2 y 12 meses)

si Revacunar con 4 dosis cuando caen títulos

Hepatitis A Si Si 2 dosis (0 y 6m) No hay evidencia

No revacunar

Neumo-coco

Si Si PCV7 y PP23 son recomendables

No Revacunar cada 3-5 años post TR

Influenza Si Si IM anualmente No -

VZV Si No No Virus vivo

Papiloma Si, 9-26a Fem

? No información

No información

MMR Si No No Virus vivo

Cohn J, Blumberg EA. Immunizations for renal transplant candidates and recipients. Nature Clinical Practice Nephrology ; 2009: 5: 46-51

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Vacuna Antes TR

Después TR

Dosis Vigilancia Comentarios

DPT Td, Tdap

Si

Si

Instrucciones adjuntas

Cada 1-2 años Tdap cada 5 años

Cohn J, Blumberg EA. Immunizations for renal transplant candidates and recipients. Nature Clinical Practice Nephrology ; 2009: 5: 46-51

USO PROFILÁCTICO DE ANTIBIÓTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO

Tratamiento antibacteriano 5-10 días post-cirugía (variable)

Pneumocistis jirovecii (carinii) (hongo ascomiceto):

trimetroprim-sulfametoxazol (co-trimoxazol),

pentamidina, atovaquona

Candida albicans: nistatina, fluconazol

Tuberculosis: isoniazida, etambutol

Aspergillus: voriconizol, anfotericina B, itraconazol

USO PROFILÁCTICO DE ANTIBIÓTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO

TR 12 m 18 m 60 m

GLOBAL 81% 48% 41%

HSF 48% Neumococo

Displasia 55%

RVU 65% Gram negativos

UO 68%

NAPRTCS 2010 Annual Rreport

Incluye DC y DVR

CÉLULAS SEÑUELO EN ORINA DE PACIENTE CON VBK

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TIMETABLE FOR INFECTIONS POST-TR MILLIARY TB

BKV: MANIFESTACIONES CLÍNICAS

INMUNOCOMPETENTES Generalmente asintomática

Infección respiratoria superior Cistitis en embarazo

INMUNOSUPRIMIDOS

Trasplante renal Hematuria, estenosis ureteral, fístula UV, nefritis túbulointersticial

con riesgo de evolucionar a pérdida del injerto Trasplante de médula osea

Cistitis hemorrágica Trasplante de hígado, corazón

Nefritis de riñones nativos

SIDA Cistitis hemorrágica, LMP, retinitis Lupus eritematoso sistémico

EPIDEMIOLOGÍA BKV PICO DE INFECCIÓN PRIMARIA ENTRE 2-5 AÑOS; 50% A LOS 3 AÑOS BKV SEROPOSITIVAD EN 80-90% DESDE LOS 10 AÑOS Y EN LA POBLACIÓN ADULTA PREVALENCIA EN TRASPLANTE RENAL

VIRURIA (DNA) 30% VIREMIA (DNA) 13% NEFROPATÍA POR BK 8%

Hirsch H, Brennan DC, Drachenberg C, et al. Polyomavirus-Associated Nephopaty in Renal

Transplantation: Interdisciplinary Analyses and Recommendations. Transplantation 2005; 79:

1277-1286.

Figura 1. DAÑO TUBULAR E INFLAMACIÓN INTERSTICIAL POR VBK (HE 20X AO).

Figura 2. CÉLULAS DEL EPITELIO TUBULAR CON CAMBIOS CITOPÁTICOS (HE 40X AO).

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Figura 3. INCLUSIONES INTRANUCLEARES EN EL EPITELIO TUBULAR.

Figura 4. TINCIÓN POSITIVA PARA SV40 MEDIANTE INMUNOHISTOQUÍMICA

ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO PARA DETECTAR VBK (VP1 mARN) EN PACIENTES POST-TR

Estudio longitudinal en niños y adultos con TR

HIMFG INCMNSZ INCICH Orina para PCR (VP1 y 18s ribosomal)

DNA en plasma Muestras: basal

mensual los primeros tres meses; luego trimestral hasta completar 2 años

Muestras adicionales con disfunción del injerto Control de calidad Weill Cornell Medical College (Dr.

Suthantiran)

PACIENTES QUE HAN TENIDO DETECCIÓN DE VP1 mRNA EN ORINA EN LOS PRIMEROS 6 MESES

POST-TRASPLANTE

p<0.05 t de Student

22 28 34

10

Niños Adultos

BKV (-)

N=28

BKV(+)

N=22

Todos

N=50

BKV (-)

N=34

BKV(+)

N=10

Todos

N=44

DV/DC 18/10 16/6 26/8 7/3 33/11

Edad (años) 13.2 ±3.4 13.2 ±1.9 13.2 ±2.8 32 ± 12 33.2 ±12

Sexo (F/M) 12/16 9/13 21/29 19/15 5/5 24/20

Cr basal

(mg/dL)

1.8±1.7 1.8 ±1.8 1.8 ±1.7 3.7 ± 4 3.7 ± 4 3.7 ± 4.0

Cr 3 meses

(mg/dL)

1.2±0.5 1.0 ±0.4 1.1 ±0.4 1.3 ± 0.5 1.5 ± 0.6 1.4± 0.5

Cr 6 meses

(mg/dL)

1.2±0.3 1.7 ±3.9 1.4 ±1.6 1.0 ±0.17 1.0 ±0.17 1.0± 0.16

Tiempo de

aparición inicial

VP1 mRNA

(meses)

3.5 ± 1.3 2.5±0.97

RESULTADOS PRELIMINARES

44 % de los niños (22/50) presentaron infección activa por polioma virus en los primeros 6 meses post-trasplante renal, en contraste con 22% de los adultos (10/44).

11 niños y 5 adultos incrementaron la creatinina basal > 0.2mg/dL en el momento de detectar positividad para la región VP-1 del virus BK.

En un paciente se encontraron datos sugestivos de virus polioma en la biopsia renal, sin embargo, todas sus muestras de orina fueron negativas para virus BK (¿posiblemente JC?)

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Recomendaciones de vigilancia

Organismo Recomendación Prueba Comentario

CMV Mínimo mensual,

excepto en D-/R-

Carga viral en

sangre

Duración según

profilaxis o no

EBV Mensual en población

de riesgo

Carga viral en

sangre

Niños EBV(-) y

D+/R-

Otros HV: 1,

2, 6

No se recomienda monitoreo de rutina

BKV Mensual x 6m; luego a

los 9 y 12m

Carga viral en

sangre u orina

Solo en TR

HC: hepatitis

C

Sí en HCV + Carga viral en sangre y biopsia hepática

Hongos No se recomienda monitoreo de rutina

Bacterias No se recomienda monitoreo de rutina

Humar A, Michaels M. AST recommendations for screening, monitoring and reporting infectious

complications in immunosuppression trials in recipients of organ transplantation. AJT 2006,

6:262-274

BKV: FACTORES DE RIESGO Estado serológico donador-receptor

D+ R-

D+ R+

D- R+

Grado de Inmunosupresión Terapia de Inducción

Uso de 3 > inmunosupresores

Tacrolimus

Esteroides

Rechazo Agudo del Aloinjerto

Ausencia de HLA C7

BKV facilita CMV

Dadhania D, Muthukumar T, Snopkowski C, et al. Epidemiology of BK virus replication in

renal allograft recipients and identification of corticosteroid maintenance therapy as an

independent risk factor. Am J Transplantation 2004; 4:S198.

Rotavirus