UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE NICARAGUA

RECINTO UNIVERSITARIO “RUBÉN DARÍO”FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS

SECCION DE SEMIOLOGIADr. AGUSTÍN R. TÉLLEZ VADO

Hipertiroidismo: ¿Qué es el Hipertiroidismo? ¿Cuáles son los trastornos que producen hiperfunción tiroidea? ¿En qué casos la tirotoxicosis no se asocia a hipertiroidismo? ¿Cómo se diagnostica la Tirotoxicosis? ¿Cuál es el tratamiento de la Enfermedad de Graves? ¿Cuál es el tratamiento del Adenoma tóxico y del Bocio multinodular tóxico?

¿Cuál es el tratamiento de la Tirotoxicosis sin hipertiroidismo?

Usamos el término tirotoxicosis para referirnos a las manifestaciones bioquímicas y fisiológicas derivadas de un exceso de hormonas tiroideas en los tejidos e hipertiroidismo si este exceso se debe a hiperproducción hormonal en el tiroides.

SEMIOLGOGÍA:

Fisiopatología: AVIDEZ POR LA CAPTACIÓN DE Yodo y una Súper producción de hormonas tiroideas.

Se reconocen 3 Síndromes:

1

a) Síndrome Hipotalámico Vegetativo: ansiedad, nerviosismo, temblor, emotividad, sudores, diarreas, distermias, sensación de frío, trastornos vegetativos viscerales (circulatorios, digestivos) etc.

b) Síndrome Metabólico: se debe a las hormonas, por acción en combustión y oxidación celular y efectos sobre el Metabolismo proteico, lipídico, glúcido, hidormineral y del Yodo.

c) Síndrome de la hormona tirotrópica: explica otro grupo de Síntomas como la exoftalmía y algunas modalidades de Bocio.

ANAMNESIS: sexo, nacionalidad, ocupación, procedencia.

mas frecuente en mujeres bocio multinodular afecta en la cuarta década de la vida nacionalidad y presencia : ver áreas endémicas ocupación: los que manipulan materiales que contiene yodo, antisépticos

yodados, hormonas tirodeas.

FACTORES DESENCADENANTES: pubertad gestación traumatismos emocionales, físicos o ambos infecciones

SUSTANCIAS YODADAS: jarabes contrastes radiológicos colutorios Amiodarona Propranolol Carbonato de litio

SIGNOS Y SÍNTOMAS:

1.- DOLOR: en la tiroiditis aguda o subaguda, hemorragia o necrosis de un nódulo.Características: aumenta con deglución o palpación, se irradia a ángulos mandibulares o a los oídos2.- DISNEA: por compresión de la tráquea principalmente cuando flexiona la cabeza3.- DISFAGIA: por compresión o invasión neoplásica del esófago4.- DISFAGIA O RONQUERA: por compresión del nervio recurrente laríngeo.

CUADRO CLÍNICO: facie angustiosa, mirada brillante, exoftalmía, nerviosismo, delgadez, bocio, diarreas, bocio, diarreas, palpitaciones, sensibilidad aumentada al calor y tolerancia al frío, diplopía.

*-. NO HAY PARALELISMO ENTRE LA INTENSIDAD DEL HIPERTIRODISMO Y LA EXOFTALMIA.

2

EXISTE:a) Hipotiroidismo con exoftalmía acentuadab) Hipertiroidismo sin exoftalmía (mas frecuente en el adenoma)c) Exoftalmía sin Hipertiroidismo (casos tratados)

FISIOPATOLOGÍ DE LA EXOFTALMIA: se debe a un aumento de la TSH produciendo un aumento de los tejidos retro – orbitarios (infiltración adiposa de mucopolisacáridos, reacción linfocitaria).

SIGNO DE DALRYMPLE: aumento de la hendidura palpebral.

SIGNO DE VON GRAEFE: cuando hacemos dirigir la mirada hacia abajo, el párpado superior no sigue al globo ocular y queda descubierta una parte exagerada de la esclerótica.

SIGNO DE STELLWAG: disminución o abolición del parpadeo.

SIGNO DE MÖBIUS: dificultad para la convergencia. Al aproximar un objeto tienen que converger los globos oculares; pero al llegar a las cercanía del ojo, en vez de converger (como movidos por un resorte) se dirigen hacia fuera.

SIGNO DE BALLET: pérdida completa de todos los movimientos extrínsecos del ojo.

SIGNO DE ROSENBACH: temblor fibrilar del párpado.

SIGNO DE CLAUD-BERNAD-HORNER: Ptosis palpebral, miosis, enoftalmía, producidos por parálisis compresiva del simpático cervical, a causa del bocio.

SÍNTOMAS OCULARES: exoftalmía, quemosis, exoftalmía con exoftalmoplejía, fotofobia, sensación de arena en ojos, dolor retroocular, edema subpalpebral, diplopía, lesión corneal, compresión del nervio óptico.

SÍNTOMAS CARDIOVASCULARE: palpitaciones, disnea, opresión precordial tipo anginosos, taquicardia, soplos funcionales, tensión arterial normal o elevada, fibrilación auricular, miocardiopatía tirotóxica, pulso celler, danza arterial, aortismo. TAS aumentada y TAD disminuida: aumento de la presión diferencial.

SISTEMA NERVIOSO: temblor, Hiperexcitabilidad psíquica y emotiva, pacientes irritantes, ideación acelerada, euforia, cambos de conducta, insomnio, depresión angustia, apatía, suicidas, estados de psicosis.

*** PRUEBA DE GOETSCH: inyección de 0.5 mg de adrenalina aumentando los síntomas.Reflejos aumentados, parálisis de pares craneales.

3

SISTEMA LOCOMOTOR: hay alteraciones del calcio y fósforo lo que conlleva a osteoporosis, disminución de la fuerza segmentaria, cansancio, astenia, Signo de la pierna tiroidea, atrofia muscular y miopatías, especialmente en región escapular y pélvica, existe acropaquia sin cianosis

SISTEMA DIGESTIVO: aumento del apetito, desnutrición, anemia, Sialorrea, diarrea, falta de absorción de vitaminas del complejo “B”, pruebas hepáticas positivas.

ALTERACIONES SEXUALES: aumento de la libido, aumento de la actividad sexual, impotencia, oligomenorrea, polimenorrea, amenorrea, falta de ovulación, esterilidad, aborto habitual precoz, ginecomastia por aumento de estrógenos.

ALTERACIONES CUTÁNEAS: piel húmeda, seborreica, aumento de la temperatura, hiperhidrosis, cabello delgado, calvicie, disminución del vello axilar y púbico, uñas crecen más rápido delgadas y frágiles, uñas de Plummer( despegadas del lecho ungeal)

AUMENTO DE PROCESOS OXIDATIVOS: hay un aumento del metabolismo basa a mas de 50%, bulimia, hipocolesterolemia, aumento de excreción urinaria de nitrógeno y creatinina, hiperglucemia.

MIXEDEMA LOCALIZADO: es pretibial, piel engrosada ligeramente elevada, dura al tacto de color rojizo – azulado.

ETIOLOGÍA: 1.- Hiperplasia primaria difusa (enfermedad clásica)2.- Foco hiperfuncionante dentro de un bocio coloide adenomatosos.3.- Tumor benigno o maligno con capacidad para elaborar hormona tiroidea.

La enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo. Es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia en suero de anticuerpos contra el receptor de TSH que actúan como estimulantes tiroideos.

Los hallazgos bioquímicos se caracterizan por la presencia de concentraciones elevadas de T4 libre y T3 libre con una TSH suprimida.

El tratamiento de la tirotoxicosis es diferente según la causa que lo produce. En las formas que cursan con hipertiroidismo el tratamiento intenta limitar la cantidad de hormona producida por la glándula así como la sintomatología derivada de su acción periférica.

El Tiamazol o Metimazol es el tratamiento de la enfermedad de Graves más usado.

4

Tiene una mayor rapidez de acción y una vida media más larga por lo que puede ser usado en una sola dosis diaria. Las dosis iniciales recomendadas pueden variar entre 15-60 mg/día.

¿Qué es el Hipertiroidismo?

El hipertiroidismo se define como una hiperproducción mantenida de hormonas tiroideas por la glándula tiroides. Actualmente se prefiere usar el término Tirotoxicosis que se refiere a las manifestaciones bioquímicas y fisiológicas derivadas de un exceso de hormonas tiroideas en los tejidos y se habla de hipertiroidismo cuando este exceso de hormonas se debe a hiperproducción hormonal en la glándula tiroidea. Su prevalencia es aproximadamente del 1,9% en las mujeres adultas y del 0,16% en los hombres adultos.

Basándonos en las definiciones anteriores, podemos distinguir dos grandes grupos de tirotoxicosis en función de la presencia o no de hipertiroidismo asociado.

1. Trastornos asociados a Hiperfunción Tiroidea (Hipertiroidismo):

Enfermedad De Graves. Bocio Multinodular Tóxico. Adenoma Tóxico. Hipertiroidismo Yodo Inducido (Jodbasedow) Tumor Trofoblástico. Aumento de la producción de TSH.

2. Trastornos no asociados a Hiperfunción Tiroidea.

Tirotoxicosis Facticia. Tiroiditis Subaguda. Tiroiditis Indolora con Tirotoxicosis Transitoria. Tejido Tiroideo Ectópico.

¿Cuáles son los trastornos que producen hiperfunción tiroidea?

Se caracterizan por presentar hiperproducción tiroidea y aumento de captación de yodo radiactivo. Las causas más importantes son:

Enfermedad de Graves: Es la causa más frecuente de hipertiroidismo. Puede aparecer a cualquier edad pero es más frecuente en la 3-4 década de la vida siendo más frecuente en mujeres. Es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia en el suero de anticuerpos contra el receptor de TSH (denominados TSI) que actúan como estimulantes tiroideos.

El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de: hipertiroidismo, bocio difuso, oftalmopatía y dermopatía. No es necesario que aparezcan todas las manifestaciones de forma simultánea, una vez que aparecen suelen llevar un curso independiente.

5

Bocio multinodular tóxico: Es la segunda causa más frecuente de Hipertiroidismo. Se caracteriza por el desarrollo sobre un bocio multinodular de larga evolución de una ó varias áreas con autonomía funcional independientes de TSH. El mecanismo por el que se produce esto no se conoce con exactitud, pero se cree en relación con mutaciones del receptor de TSH que hacen que exista hiperestimulación del mismo en ausencia de TSH. Suele ser un proceso de desarrollo lento. En ocasiones puede desarrollarse de una forma rápida debido a una sobrecarga de yodo por fármacos, contrastes radiológicos, etc.

Se presenta con mayor frecuencia en mujeres de edad entre 40-50 años y con historia de bocios multinodulares de larga evolución.

Adenoma tóxico: Es la tercera causa en frecuencia. Se caracteriza por la presencia de un adenoma folicular que adquiere autonomía funcional independiente de la TSH. El mecanismo por el que esto ocurre se cree similar al anterior, por mutaciones en el gen del receptor de TSH. Se presenta también con mayor frecuencia en mujeres pero a una edad menor que el anterior, 20-30 años.

Hipertiroidismo yodo inducido (Fenómeno JodBasedow): Es menos frecuente que los anteriores. Se puede producir de forma aguda tras una sobrecarga de yodo, (por ejemplo al realizar exploraciones con contrastes yodados) o bien en tratamientos con fármacos ricos en yodo, por ejemplo Amiodarona.

Enfermedad trofoblástica: Es una enfermedad muy poco frecuente. Se puede desarrollar un hipertiroidismo en mujeres con mola hidatidiforme ó coriocarcinoma por estimulación directa del receptor de TSH por la HGC.

Hipertiroidismo debido a exceso de producción de TSH: Es una situación clínica muy poco frecuente. Se puede ver fundamentalmente en dos ocasiones:

Adenoma hipofisario productor de TSH: son fundamentalmente macroadenomas, y en el momento del diagnóstico la mayoría presentan invasión de estructuras vecinas con clínica a ese nivel.

Resistencia selectiva hipofisaria al mecanismo de retroalimentación de las hormonas tiroideas: es una entidad muy rara donde existe una alteración en el sistema de retroalimentación negativa que realizan las hormonas tiroideas sobre la hipófisis regulando así la secreción de TSH.

¿En qué casos la tirotoxicosis no se asocia a hipertiroidismo?

En estos casos no existe una hiperfunción de la glándula tiroidea, y el aumento de hormonas en sangre periférica se debe a otra causa. Cursan todas ellas con captación de yodo radiactivo baja. Las causas más frecuentes son:

1. Tirotoxicosis facticia: Se produce por administración exógena de hormona tiroidea bien por ingesta voluntaria, lo cual es mas frecuente en personal médico y paramédico o bien por sobretratamiento con LT4 en pacientes hipotiroideos.

6

2. Tiroiditis subaguda: Se caracteriza por una inflamación de la glándula tiroidea con liberación de la hormona preformada almacenada. Generalmente esta fase se sigue de un hipotiroidismo cuando se agotan las reservas hormonales y posteriormente una recuperación funcional.

3. Tiroiditis indolora con hipertiroidismo transitorio: Es una entidad poco frecuente que se caracteriza por pacientes con tiroiditis crónica autoinmune que desarrollan una fase inicial de hipertiroidismo con captación baja de yodo radiactivo, debido a anticuerpos estimuladores del receptor de TSH similares a los del Graves, esta fase se sigue del desarrollo de un hipotiroidismo debido infiltración linfocítica y destrucción glandular.

4. Producción ectópica de hormona tiroidea: En casos de estruma ovárico con tejido tiroideo funcionante o en casos de metástasis funcionantes de un carcinoma folicular tiroideo.

¿Cómo se diagnostica la Tirotoxicosis?

El diagnóstico se debe hacer demostrando el exceso de hormonas en la circulación. Los hallazgos bioquímicos se caracterizan por la presencia de elevadas concentraciones de T4 libre y T3 libre con una TSH suprimida. Hay, sin embargo, algunas variantes:

T3 Toxicosis: aparece una TSH suprimida, T3libre elevada y T4 libre normal. Normalmente se encuentra este patrón al inicio de la tirotoxicosis, cuando hay aún poca sintomatología, sobre todo en el Graves y Adenoma tóxico. También es característico de la ingesta de T3 y algunos fármacos antitiroideos.

T4 toxicosis: TSH suprimida, T4 libre elevada y T3 libre normal. Se encuentra este patrón en pacientes con tirotoxicosis y enfermedad no tiroidea concurrente, debida a un descenso en la conversión periférica de T4 a T3.

Hipertiroidismo subclínico: se caracteriza por presentar niveles normales de T4 y T3 con una TSH baja o suprimida.

Una vez que se ha diagnosticado la existencia de tirotoxicosis es importante identificar la causa que lo produce ya que el tratamiento es distinto en unas u otras:

Tirotoxicosis con bocio difuso, oftalmopatía, dermopatía y presencia en suero de TSI y captación aumentada de yodo radiactivo: Enfermedad de Graves.

Tirotoxicosis con bocio multinodular y captación aumentada de yodo radiactivo: bocio tóxico multinodular.

Tirotoxicosis sin bocio y captación de yodo radiactivo disminuida: tiroiditis, ingesta de hormonas tiroideas...

¿Cuál es el tratamiento de la Enfermedad de Graves?

El tratamiento de la tirotoxicosis es diferente según cual sea la causa que lo produce, por lo que es importante realizar un diagnóstico preciso. En las formas que cursan con hipertiroidismo el tratamiento intenta limitar la cantidad de hormona producida por la glándula así como la sintomatología derivada de su acción periférica.

7

El hipertiroidismo de la enfermedad de Graves se caracteriza por fases cíclicas de exacerbación y remisión de inicio y duración variables e imprevisibles. El objetivo del tratamiento es una mejoría rápida de la clínica y una disminución en la producción hormonal.

1. Tratamiento farmacológico:

Beta bloqueantes: mejoran los síntomas que son debidos a un exceso de actividad adrenérgica como por ejemplo: taquicardia, temblor, ansiedad, intolerancia al calor,... El más usado es el Propranolol que también inhibe la conversión periférica de T4 a T3.Las dosis serían entre 30-60 mg/4-8 horas dependiendo de la severidad del cuadro. También se puede usar Atenolol (25-50 mg/día).

Tionamidas: Tiamazol o Metimazol (MTZ) y Propiltiouracilo (PTU. Actúan inhibiendo la síntesis de hormonas tiroideas, inhiben la preoxidación y la organificación. Tienen también cierta acción inmunosupresora, lo que es muy útil en el Graves. El PTU inhibe también la conversión periférica de T4 a T3.

o MTZ es el más usado. Tiene una mayor rapidez de acción y una vida media más larga por lo que puede ser usado en una sola dosis diaria. Las dosis iniciales recomendadas dependen de la severidad del cuadro pudiendo variar entre 15-60 mg/día.

o PTU: está indicado en embarazadas porque tiene un menor paso placentario. También en casos de crisis tirotóxicas porque inhibe también la conversión periférica de T4 a T3.Tiene menos efectos secundarios. Las dosis recomendadas son 100-200 mg/4-6 horas.

El objetivo del tratamiento es alcanzar el estado eutiroideo en 3-6 semanas. Una vez alcanzado se puede optar por tratamiento definitivo con I 131 ó cirugía o bien mantener el tratamiento antitiroideo de forma prolongada con objeto de alcanzar una remisión permanente. En estos casos se puede disminuir la dosis hasta la mínima efectiva o bien mantener la dosis y añadir LT4 para evitar el desarrollo de hipotiroidismo. La duración del tratamiento es difícil de valorar y depende de la evolución espontánea de la enfermedad, cuanto mayor sea el tiempo de tratamiento, mayores las posibilidades de que el paciente permanezca en remisión tras la suspensión del mismo.

El control del tratamiento se hace midiendo en sangre T4, T3 y TSH, esta última puede permanecer suprimida durante meses.

Efectos secundarios:

Reacciones mayores (está indicada la retirada del fármaco):

o Agranulocitosis: es el efecto secundario más grave. Puede aparecer tanto al inicio del tratamiento como tras una terapia prolongada. Los síntomas iniciales pueden ser infecciones agudas a cualquier nivel.

o Hepatitis, fiebre medicamentosa y artralgias...

8

Como reacciones menores se han descrito erupciones alérgicas y reacciones de hipersensibilidad leves que por lo general responden al tratamiento antihistamínico y no obligan a retirar el fármaco.

Yodo: inhibe la liberación de hormona preformada .Está indicado en pacientes con hipertiroidismo severo y también en la preparación para la cirugía ya que disminuye la vascularización glandular. Nunca debe administrarse solo ya que la sobrecarga de yodo pueden estimular la síntesis hormonal por lo que se usa en combinación con tionamidas. Se puede administrar por vía oral una solución saturada de yoduro potásico (SSIK), 5 gotas cada 6 horas o bien ácido iopanoico (0.5 mg cada 12 horas).

Otros fármacos: o Glucocorticoides: inhiben la conversión periférica de T4 a T3, y en pacientes

con Graves inhiben la secreción hormonal. Se usan en casos severos aunque su eficacia real es dudosa. Son útiles en el Hipertiroidismo producido por Amiodarona.

o Litio: bloquea la liberación hormonal, pero su uso es limitado debido a su toxicidad.

2. Tratamiento con Yodo 131:

Se administra oralmente como solución de I-131 que se concentra rápidamente en el tejido tiroideo y produce una ablación glandular en 6-18 semanas. En casos de hipertiroidismo leve se puede usar como primera terapia. En hipertiroidismos más severos y en ancianos con patología cardiaca se recomienda inicialmente alcanzar el estado eutiroideo con fármacos.

Inmediatamente tras el tratamiento se puede producir una tiroiditis posradiación con importante liberación hormonal a la circulación y en algunos casos desarrollo de una crisis tirotóxica. Esto se puede evitar con tratamiento antitiroideo antes y después del yodo.

El efecto secundario más importante es el desarrollo de un hipotiroidismo posterior, esto puede suceder rápidamente tras el tratamiento o a lo largo del tiempo por lo que precisan un seguimiento posterior. Hay riesgo de empeoramiento de la Oftalmopatía del Graves con este tratamiento que se evita en gran medida si se administran Corticoides asociados.

Los pacientes con bocios muy grandes ó hipertiroidismos muy severos pueden requerir más de una dosis de I-131.

3. Tratamiento quirúrgico:

La técnica usada es la Tiroidectomía subtotal. Se debe hacer una preparación antes de la cirugía con antitiroideos hasta alcanzar el eutiroidismo y con soluciones yodadas 10 días antes de la cirugía para producir involución de la glándula. Los efectos secundarios más importantes son los derivados de la técnica quirúrgica: lesión del nervio recurrente y hipoparatiroidismo; y el desarrollo de hipotiroidismo posquirúrgico.

9

Recomendaciones de tratamiento:  o Pacientes con clínica florida de hipertiroidismo deben iniciar tratamiento

farmacológico hasta alcanzar el estado eutiroideo y luego decidir el tratamiento definitivo bien manteniendo el tratamiento antitiroideo o bien con yodo ó cirugía.

o La cirugía está indicada en bocios compresivos y en niños y adolescentes, aunque no se ha demostrado el efecto carcinógeno del yodo se prefiere no administrar a estas edades.

o El I-131 no se puede administrar en mujeres embarazadas, y cuando se administra en edad fértil se debe evitar el embarazo por lo menos en 6 meses.

4. Tratamiento de la oftalmopatía y dermopatía

 Oftalmopatía: el tratamiento se debe hacer de forma conjunta con el oftalmólogo y lo más precozmente posible para evitar complicaciones. Entre los tratamientos indicados están: corticoides, radioterapia orbitaria, cirugía descompresiva... La evolución de la oftalmopatía lleva un curso independiente del hipertiroidismo.

Dermopatía: estarían indicados los tratamientos locales con Corticoides. También lleva un curso independiente de las anteriores.

¿Cuál es el tratamiento del Adenoma tóxico y del Bocio multinodular tóxico?

Al contrario que en el Graves, en estos casos raramente se produce una resolución espontánea con tratamiento antitiroideo prolongado por lo que el tratamiento definitivo debe hacerse con cirugía ó yodo-131.

En casos muy severos ó en gente mayor está indicado el tratamiento antitiroideo inicial para conseguir el estado eutiroideo, este se mantiene hasta tres días antes de administrar el yodo y se reintroduce después hasta que se inicie el efecto del mismo.

La elección posterior de una u otra forma de tratamiento debe hacerse de forma conjunta con el paciente aceptando riesgos y beneficios de ambas técnicas. Como normas generales:

El I-131 se prefiere en gente mayor y pacientes con alto riesgo quirúrgico. La cirugía está indicada en casos de bocios grandes compresivos, en niños y

adolescente y cuando se requiera una resolución rápida del cuadro o mujeres en edad fértil que deseen tener descendencia en los próximos meses.

En el adenoma tóxico está especialmente indicado el tratamiento con I-131 ya que la radiación la captaría sólo la zona hiperfuncionante, produciendo pocas lesiones en el resto del tejido tiroideo.

En ambos casos se necesita un seguimiento posterior en el tiempo por el riesgo de desarrollar un hipotiroidismo postratamiento.

¿Cuál es el tratamiento de la Tirotoxicosis sin hipertiroidismo?

10

En estos casos, como no hay una hiperfunción tiroidea asociada, los tratamientos anteriores no serían útiles. El tratamiento iría dirigido contra la causa desencadenante del trastorno: tumor trofoblástico, adenoma hipofisario,... y sintomático: beta bloqueantes para control de síntomas adrenérgicos, control del dolor en las tiroiditis...

Bibliografía.

PROPEDEUTICA CLINICA Y FISIOPATOLOGÍA “RAIMUNDO LLANIO NABVARRO.

SEMIOLOGÍA CELMO CELENO PORTO

Bardin CW Ed. Current Therapy in Endocrinology and Metabolism. 6 th. St Louis: Mosby; 1997.

Braunwald F, Kasper H, Longo J (Eds). Harrison Principios de Medicina Interna.15ª ed. Madrid: McGrawhill; 2002.

Braverman U (Eds). Werner and Ingbar’s The Thyroid :a fundamental and clinical test. 8ª ed. Philadelphia:: Lippncott  Williams & Wilkins; 2000.

Current Therapy in Endocrinology and Metabolism. 6th ed. ST. Louis: Mosby; 1997

Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ Eds. Harrison Principios de Medicina Interna.14ª ed. Madrid: McGrawhill; 1998.

Larsen K, Melmed P. Eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders Company; 2003.

Wilson JB, Foster DW, Kronenberg HM, Reed Larsen F, Eds. Williams Textbook of Endocrinology. 9 th. Philadelphia: Saunders Company; 1998.

11