Hipertensión Pulmonar

en la EPOC

Isabel Blanco Servicio de Neumología

Hospital Clínic-IDIBAPS

Barcelona, España

Pulmonary and Critical Care Department

Johns Hopkins University

Baltimore, USA

Montevideo, 5 de julio de 2012

8vo Congreso ALAT 2012

Hipertensión pulmonar en la EPOC

Concepto y clasificación

Magnitud del problema

Relevancia clínica

¿Por qué se produce?

¿Cómo la diagnosticamos?

¿Cómo podemos tratarla?

HP 2aria a enfermedad pulmonar: - EPOC

- Enfermedad intersticial difusa

- Otras enf. patrón restrictivo y obstructivo mixto

- Trastornos sueño

- Hipoventilación alveolar

- Alteraciones desarrollo

Concepto y Clasificación

Hipertensión

pulmonar:

PAP ≥25 mmHg

Clasificación:

1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

2. HP 2aria a enfermedad cardiaca izquierda

3. HP 2aria a enfermedad pulmonar y/o a hipoxia

4. HP tromboembólica crónica (CTEPH)

5. HP de mecanismo no aclarado y/o multifactorial

37% mild

10% moderate

4% severe

Hemodinámica pulmonar en la EPOC

N = 215; candidates LVRS

Thabut. Chest 2005;127:1531

Dominant vascular disease

(3.7%)

Weitzenblum E. et al.

Thorax 1981;36:752

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Years

Su

rviv

al

rate

, %

20 mmHg

>20 mmHg

N=175

Valor pronóstico de la hipertensión pulmonar en la EPOC

Before LTOT

62%

36%

PAP≤25 mmHg

PAP>25 mmHg

Patients receiving LTOT

Oswald-Mammosser M. et al.

Chest 1995;107:1193

N=84

Los pacientes con EPOC e HP “out of proportion” tienen mayor riesgo de mortalidad

A. Chaouat et al. AJRCCM 2005;172:189

Características

diferenciales

PaO2 ↓↓

PaCO2 ↓

DLCO ↓↓

Disnea esf. ↑

(14)

(16)

(11)

Interval free of hospitalization, yrs

0 1 2 3 4

%

0

20

40

60

80

100

PAP <18 mmHg

PAP >18 mmHg

PAP: factor predictor de

hospitalización por exacerbación de

EPOC

Kessler et al. AJRCCM 1999;159:158

p<0.001

Sims et al. Chest 2009;136:412 Cuttica. Resp Med 2010;104:1877

Ajustando por: Edad/Sexo/

Raza/Peso/Talla/FEV1/PAOP

N= 362 candidatos a Tx N= 4930 candidatos a Tx

30% EPOC + HP

Si HP: 6MWD caminaban -28m

En la EPOC la presencia de HP

limita la tolerancia al esfuerzo

Rentabilidad diagnóstica de la

Ecocardiografía Doppler en la EPOC

Detección de HP con ED

Sensibilidad 60%

Especificidad 74%

V.P.P. 68%

V.P.N. 67%

Fisher. ERJ 2007;30:914

63 pacientes candidatos a CRVP (FEV1 27% ref.)

• Prueba de cribaje de valor más limitado que en HAP

• Indicaciones: – Descartar HP significativa

– Evaluación cardiopatía izda.

– Seleccionar pacientes tributarios de cateterismo

• Si PAPs <40 mmHg puede descartarse HP significativa

Diagnóstico de HP en la EPOC

Ecocardiografía Doppler

• Diagnóstico de HP condiciona tratamiento – Cirugía (CRVP, trasplante)

– Candidatos terapia específica (HP desproporcionada, sPAP >50 mmHg)

• Episodios frecuentes de fallo VD

• ED no concluyente con sospecha elevada

Estudio hemodinámico (cateterismo cardiaco dcho)

Recomendaciones de HP en la EPOC

Humo cigarrillo

Proliferación CML

Productos inflamación

C.E.

Disfunción

endotelial

Engrosamiento intimal (remodelado)

PAP

Inflamación

Hipoxia

VEGF

eNOS

PGI2S

Estrés

friccional

Corticosteroides

Antioxidantes

OCD

Vasodilatores Barberà. ERJ 2003

Terapia celular

LTOT en la hipertensión pulmonar asociada a la EPOC

Weitzenblum. ARRD 1985

Months

0 20 40 60 80 100

Pu

lmo

na

ry a

rtery

pre

ssu

re, m

mH

g

0

10

20

30

40

50

LTOT

+1.5 mmHg/yr -2.2 mmHg/yr

n=16

Efecto de los vasodilatadores en la EPOC

0

10

20

30

40

50

AaP

O2 (

mm

Hg

)

Before After Nifedipine

P<0.05

P<0.05

0

10

20

30

40

50

60

PA

P (

mm

Hg

)

Before After Nifedipine

P<0.01

AGN Agustí et al. Chest 1990

REST EXERCISE

Tratamiento a largo plazo con

nifedipino en la EPOC

Pu

lmo

na

ry a

rte

ry p

ressu

re,

mm

Hg

15

20

25

30

35

40

Control

Nifedipino

30 mg/día

Baseline 18 months

NFD 10 mg

NFD 10 mg

Saadijan. ERJ 1988;1:716.

Humo cigarrillo

Proliferación CML

Productos inflamación

C.E.

Disfunción

endotelial

Engrosamiento intimal (remodelado)

PAP

Inflamación

Hipoxia

VEGF

eNOS

PGI2S

Estrés

friccional

Barberà. ERJ 2003

NO

GTP

Relaxation

L-arginine

eNOS

sGC

cGMP

GMP

PDE

PGI2

Relaxation

Arachidonic acid

PGH2

PGI2S

ATP AC

cAMP

AMP

PDE

Endothelin pathway

Nitric oxide pathway

Prostacyclin pathway

Pre-pro-ET

ET-1

ETA ETB

ETB

ET-1

NO

PGI2

Relaxation

Pre-ET

Contraction

ECE

SMOOTH MUSCLE CELL

ENDOTHELIAL CELL

PGI2

Principales vías de señalización en la

célula endotelial

PDE5-i

ERA

PM6M

Terapia específica de HAP:

Meta-análisis de eficacia

MORTALIDAD

Tto 1.54%

Plcbo 3.80%

p=0.023

Efecto medio tto

+35.6 m

p<0.001

MORTALIDAD

Galiè et al. Eur Heart J 2009 30:394-403

1990-2008

21 ECC

3140 pacientes

14 sem

Terapia específica de la HP en la EPOC Prostanoides

Stevens. Ann Transpl 2000;3:8

EPOC+HP severa (PAP >40

mmHg)

2 pacientes tratados con

Epoprostenol

A los 7 m: 1 fallecido, 1 vivo

PVR

0

1

2

3

4

5

PreTx Random. 24 hr 48 hr

Un

its *

Placebo Prostaciclina

PaO2

0

20

40

60

80

100

PreTx 48 hr

mm

Hg

*

Archer et al. Chest 1996;109:750

Efecto agudo

Efecto crónico

E. agudo Iloprost

Dernaika. Respiration 2009

0

100

200

300

400

500

m

0

10

20

30

40

mm

Hg

6-min WD AaPO2

* *

Terapia específica de la HAP en la EPOC Antagonistas receptores ET-1

Stolz et al. ERJ 2008;32:619

N=30; EPOC Gold III/IV+HP (sPAP 33 mmHg)

Bosentan (20 p) vs. Placebo (10 p); doble

ciego; aleatorizado; 12 sem.

Sin cambio: 6MWD, sPAP, CPET-VO2, QOL

PaO2 disminuyó en grupo Bosentan

Control Bosentan

7±4 7±3 5.5±3* 6.6±208 BODE

250±170 271±150 321±122* 257±118 6MWD

55±12 58±9 61±8 57±10 PaO2

38±7 36±5 31±6* 37±5 PAP

18 m BSL 18 m BSL

Valerio et al. Ther Adv Respir Dis 2009;3:15

FEV1 49 & 53% ref.

Bosentan (16 p) vs. Placebo

(16 p)

Abierto, no aleatorizado

18 meses

20 pacientes; 64a; FEV1 35% ref.

Efectos agudos de Sildenafilo en la EPOC

Blanco et al. AJRCCM 2010;181:270

Efectos agudos de Sildenafilo en la EPOC

Blanco et al. AJRCCM 2010;181:270

Blanco et al. AJRCCM 2010;181:270

Efectos agudos de Sildenafilo en la EPOC

1 Alp et al. Pulm Pharmacol Ther 2006;19:386 2 Madden et al. Vascul Pharmacol 2006;44:372 3 Rietema et al. Eur Respir J 2007;27:608s 4 Lederer et al. COPD 2012;9:268 a Excluidos pacientes con HP

Sildenafilo

Autor N Dosis Seguimiento

6MWT (m)

PAP (mmHg)

Pre Post Pre Post

Alp 1 6 50 mg/12h 3 m 351 433* 30 25*

Madden 2 7 50 mg/8h 2 m 80 120* 39 34

Rietema 3 14 20 mg/8h 3 m 389 394 20 ---

Lederera 4 10 20 mg/8h 1 m 458 458 --- ---

* p<0.05

Sildenafilo en la HP asociada a EPOC Efectos largo plazo

Hipertensión pulmonar en la EPOC

La HP es una complicación frecuente y clínicamente relevante

El % de pacientes con HP “desproporcionada” es muy reducido

La precisión diagnóstica de la ecocardiografía Doppler es baja

Estudio hemodinámico debe hacerse cuando el diagnóstico de HP tenga implicaciones clínicas

Los fármacos con acción vasodialtadora empeoran el intercambio gaseoso

Tratamiento de la HP en la EPOC

• Si hipoxemia Oxigenoterapia continua domiciliaria

• HP “desproporcionada” Remitir a unidad de referencia

Terapia específica HAP en el contexto de ensayos clínicos o registros

• HP moderada o “proporcionada” a la gravedad de la enfermedad Actualmente, no recomendable terapia

específica HAP

4th World Symposium on PH. JACC 2009;54:S85 / Guidelines ESC-ERS. EHJ 2009;30:2493

Muchas gracias por su atención