HEMOFILIA

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

CARRERA DE MEDICINA

Integrantes:Karina ObregónKevin OrtizDoménica PalaciosTania Plazarte

HEMOFILIAS A Y B

Herencia con carácter recesivo ligado al sexo

Formas graves: hemartrosis

Tratamientos: preparados de plasma humano o por tecnología recombinante

Tratamiento profiláctico

Complicación: desarrollo de Ac

HEMOFILIA A• Hemofilia clásica , deficiencia del factor VIII• Incidencia: 1:10000 varones nacidos vivos

• Según la Organización Mundial de la Salud (OMS)- afecta a uno de cada 15.000 habitantes.• En Ecuador, 500 pacientes han sido registrados con

esta patología, en 13 unidades hospitalarias del  Ministerio de Salud Pública en 2013.

Siglo II antes de Jesucristo: algunos varones luego de ser circuncisos, presentaban hemorragias agudas

Enfermedad real debido a que la padecieron diversos miembros de la nobleza europea.

Años más tarde, en 1803, apareció la primera descripción científica moderna de la hemofilia en Norteamérica

En 1813, en la revista New England Journal of Medicine Surgery, se publicó el primer árbol genealógico en hemofilia

En 1947, el argentino Alfredo Pavlovsky mediante sus estudios, sugirió que la hemofilia no era una enfermedad homogénea.

ETIOLOGIA Y PATOGENESIS• Defectos en el gen del factor VIII• Para que sea un cofactor eficaz de Ixa debe ser activado

por la trombina, formación de un heterodimero compuesto de los dominios A1,A2,A3,C1,C2 en un complejo con el Ca• El factor VIIIa y IXa se asocian en la superficie de las

plaquetas para activar el factor X: tenasa• Hemofilia A y B manifestaciones clínicas similares:

formación del coágulo retrasada

GENETICA• Hereditaria, 30%: mutaciones de novo

GEN DEL FACTOR VIII• 186 kb: contiene 26 exones y 25 intrones• Clonado y secuenciado: reordenamientos genéticos,

mutaciones en sentido erróneo, procesamiento alterado del ARN

• Mutaciones de sentido equivocado, mutaciones sin sentido, deleciones o inserciones

• 40-50%: inversión genética combinada y un sobrecruzamiento que intererumpe el gen del factor VIII (q28)

Inserciones lineares, trasposones: hemofilia graveMutaciones frecuentes en los di nucleótidos CpG: prdida del sitio de escisión de Taq1Una transición C-T produce un codón de parada

Una transición G-A produce factor VIII disfuncional

La hemofilia A adquiridaCaracterizado por la presencia de autoanticuerpos contra el factor VIII (FVIII) circulante.

1,5 casos por millón por año. Se presenta con mayor frecuencia en épocas tardías de la vida

Equimosis y hematomas extensos en la piel y tejido celular subcutáneo, anemia y puede ser fatal hasta en el 20% de los casos. El diagnóstico: manifestaciones hemorrágicas, prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTA), disminución de la actividad del FVIII y presencia de inhibidores del FVIII.

HEMOFILIA A EN MUJERES• Extremadamente raro• Padre enfermo y madre portadora• Alteraciones del cromosoma X: Sd de Turner• Inactivation X no balanceada

DIAGNOSTICO PRENATAL Y DETECCION DE PORTADORES• Historia familiar• Actividad coagulante del factor VIII

y al antígeno de FvW. Portadoras tienen 50% o menos de los niveles normales del factor VIII• Southern blot: inversión del intron

22• Marcadores para polimorfismos en

la longitudes de los fragmentos de restricción• Diagnóstico prenatal análisis

cromosómico mediante amniocentesis

CLASIFICACIÓN CLÍNICA

Características clínicas

Los hemartrosis se presentan con más frecuencia en:

Rodilla-Codos-Tobillos.

Se presenta en la forma grave de hemofilia

Hemorragias repetidas producen destrucción del cartílago, hiperplasia

sinovial y cambios óseos.

Leve malestar inflamación reabsorbe Síntomas

disminuyen

HEMARTROSIS

HEMARTROPATIA HEMOFÍLICA CRÓNICA

HEMATOMAS

En la forma leve se reabsorbe lentamente.

Mayor frecuencia: Pantorrilla, muslo y antebrazo.

En la forma grave aumentan progresivamente y tienden a disecar

Consecuencias: Contracturas, parálisis y atrofia.

Hematomas subcutáneos-disecan músculos

Hematomas faríngeos-obstrucción de las vías aéreas.

HEMATURIA

Todos presentan episodios de hematuria en la forma grave

Cólicos renales-coágulos obstruyen los uréteres.

HEMORRAGÍA MUCOMEBRANOSA

Son frecuentes la hemoptisis y la epistaxis

EUP es 5 veces más frecuente en los hemofílicos

Características del laboratorio

TRATAMIENTO

Evitar AINES,

aspirinaArtropatía hemofílica -- AINES

No inyecciones

IM

Qx

Evitar crisis de fin

de semana

NarcóticosCausan mayor

dependencia

Tratamiento sustitutivo del factor VIII

• Contra: Infundir mucho plasma para poco factor VIII

Plasma fresco congelado

• Contra: Mantener congelado, mezclar con factor VIII

Crioprecipitado• Sin desventajas

Liofilizados de factor VIII

5% x 70kg = 3500 g = 3500ml + 1700 ml c/12 horas.

DDAVP

Hemofilia leve -

moderada0,3microg –

2x Factor VIIIAtomizador intranasal

150mg

Respuesta postinfusión

30-60min

Produce taquifilaxia e hiponatremia

Potente diurético

• No hematuria• AEAC y Ác tranexámico: 1g QID• En sangrados

mucomembranosos y procedimientos dentales

Ag antifibrinolítico

s

• Fibrinógeno +trombina+factor XIII

• En hemostasis de Qx dental, procedimientos ortopédicos, circuncisión y pseudotumores

Adhesivo de fibrina

• Aplicar presión calmando sangrado

• NO cauterizar• Sinovitis crónica y sangrado

articulaciones: 100% x 6-8 sem

Tto hemorragia

menor

• Orofanríngea: 1.0 U/ml de factor VIII• Retroperitoneal: 7 a 10 días• Del SNC: Subdural, subaracnoideo,

parénquima• Antes de TAC

Hemorragias no Qx

importantes

• Pre – post y durante operación por 7 a 10 días

• Qx en huesos y articulaciones necesitan períodos más largos de cobertura

Sustitución factor VII en

Qx

• En hemartrosis y hematomas, mejoró calidad de vida

• Graves: 50U/Kg 3xsemana (Menos artropatía hemofílica o cuadros hemorrágicos)

• Cura de condición hemofílica

Tto domiciliario, profiláctico y transplante

hepático

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

Efectos adversos: Desarrollo Ac (Inh, Anticoagulantes circulantes) contra factor VIII

INHIBIDORES DEL FACTOR VIII

Son Ac tipo IgG, se presenta en

ptes graves

Tiempo y temp dependientes:

ver TTP

Reordenamiento o inversión del gen del factor

VIII

Inh aparecen tras 100

exposiciones/día del factor VIII

Hay inh cuando ptes no

responden bien al tto con factor

VIII

Si responde bien: 10UB dar factor

VIIa recombinante

Pacientes que no responden

Pacientes cuyo título de inhibidor es menos de 10 UB incluso tras una prueba con factor

VIII

Para episodios hemorrágicos

mayores: altas dosis de factor VIII humano

o porcino

Para sangrados menores: factor VIIa

recombinante y concentrados de

complejo protrombínico

Complicaciones infecciosasHepatitis• Virus de la hepatitis C y B están frecuentemente asociados con

enfermedad hepática crónica.• 90% de pacientes hemofílicos adultos tienen anticuerpos para el antígeno

de superficie de la hepatitis B (AgHBs).• 10% gravemente afectados tienen una infección añadida con el agente

delta• Conduciendo al hepatitis activa grave y cirrosis y un riesgo aumentado de

carcinoma hepatocelular.

VIH• Cerca del 80% de pacientes de más edad gravemente afectados con

hemofilia A tiene anticuerpos del VIH, indicando una infección con el virus.

• Incidencia de los anticuerpos VIH en pacientes levemente afectados es más baja y se correlaciona con el tratamiento con concentrados de factor VIII antes de que los procedimientos de inactivación vírica fueran usados.

HEMOFILIA B (DEFICIENCIA DEL FACTOR IX, DEFICIENCIA DEL

FACTOR CHRISTMAS)Clínicamente

distinguible de la hemofilia A

Enfermedad hemorrágica

recesiva Ligada al sexo

Descenso en la actividad

coagulante del factor IX

Componente tromboplastínico

plasmático y factor Christmas

Etiología • Se da en 1 de cada 25000 a

30000 varones nacidos.• Se encuentra en todos los

grupos étnicos y no tiene predilección geográfica

Factor IX:• Vitamina K dependiente.• Deficiencia de factor IX produce una

conversión retrasada de la protrombina en trombina, tendencia hemorrágica.

• La hemofilia B puede resultar de la ausencia o la disfunción de moléculas de factor IX.

• La gravedad clínica de la hemofilia B se correlaciona aproximadamente con la actividad funcional del factor IX.

Genética• Enfermedad recesiva ligada al

cromosoma X.• El gen del factor IX se encuentra en el

brazo largo del cromosoma X.• 33 kb de longitud.• La proteína consiste en un péptido

señal que conduce a la proteína para la secreción del hepatocito a la circulación.

• El propéptido es necesario para la modificación postransicional de 12 residuos amino terminales de ácido glutámico por una carboxilasa intracelular vitamina K dependiente.

• El propéptido se escinde de la proteína madura antes de su entrada a la circulación.

• El próximo dominio tiene 12 residuos de ácido γ-carboxiglutámico que son necesarios para la unión lipídica calcio dependiente.

• La activación peptídica se escinde de la forma de zimógeno del factor IX por el factor VIIa/ factor tisular o por el factor XIa, produciendo una enzima activa de doble cadena, el factor IXaβ.

Muchas variantes genéticas de hemofilia B:• Mutaciones puntuales • Mutaciones en el marco de

lectura • Deleciones • Otras alteraciones que causan

cambios estucturales y/o funcionales de la proteína del factor IX. • Enfermedad se caracteriza por niveles muy

bajos de del antígeno y por la actividad del factor IX al nacer y durante la infancia precoz.

• Los niveles gradualmente se elevan hasta un 60% o más de lo normal tras la pubertad.

• Los cambios hormonales que se observan que se observan en la pubertad son aparentemente capaces de superar el defecto de transcripción y mantener niveles hemostáticos adecuados de factor IX.

• Más del 30% de las mutaciones del factor tienen lugar en los dinucleótidos CG • Mutaciones en regiones

reguladoras del gen del factor IX

Mutaciones en la región putativa promotora del gen del Factor IXSustitución

de nucleótido

Cambio de nucleótido

Actividad de F IX, %

Antígeno de F IX, % Comentarios

-21 T G 1-70 -Interrupción en el sitio de unión HNF-4; la actividad F IX aumenta tras la pubertad.

-20 T G 1-60 1-60 Actividad F IX aumenta tras la pubertad.

-20 T G 9 - Actividad F IX aumenta tras la pubertad.

-6 T G 13-70 - Actividad F IX aumenta tras la pubertad.

-5 T G 3 - Actividad F IX aumenta tras la pubertad.

-6 T G 2-20 - Actividad F IX aumenta tras la pubertad.

8 T G 1-32 -Sitio de unión C/EBP: actividad anticoagulante F IX aumenta tras la pubertad

13 T G 1-60 1-60Sitio de unión C/EBP: actividad anticoagulante F IX aumenta tras la pubertad.

13 Deleción 1 1-60 1-60Sitio de unión C/EBP: actividad anticoagulante F IX aumenta tras la pubertad.

Todas la hijas de los varones afectados

Obligatoriamente portadoras

Todos los hijos son normales

Las portadoras son habitualmente asintomáticas

Excepto en casos de inactivación

extrema de cromosoma X

Mosaicismo X, síndrome de Turner

Cuando el nivel de activación es

menor 25% de lo normal

Sangrados anormales,

especialmente después de

traumatismos

CARACTERÍSTICAS CLÍNICASPacientes tratados inadecuadamente: hemartrosis repetida conduce a hemartrosis crónica incapacitante.

Frecuente formación de hematomas con disección de los tejidos circundantes.

Hematuria, sangrados mucocutáneos y otras manifestaciones hemorrágicas.

Enfermedad grave: niveles de factor IX menos de 1%Moderada: 1 al 5%; Leve: 5 al 40%

CARACTERÍSTICAS DE LABORATORIO • NormalTiempo de protrombina

• Prolongada Tiempo de tromboplastina parcial

• Diagnóstico definitivoEstudio específico de actividad coagulante del factor IX

• Estudio más frecuentemente utilizadoEstudio de coagulación de una etapa basado en un TTP

• Útil en la clasificación adicional de la enfermedad

Determinación de niveles antigénicos del factor IX

• Normal en todas la formas de hemofilia BTiempo de hemorragia

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Estudios específicos para los factores VIII y IX en el plasma de los pacientes.

Deficiencias hereditarias o adquiridas de otros factores vitamina K dependientes, enfermedad hepática y sobredosis de warfarina.

No sólo el factor IX, sino también todos los factores de la coagulación vitamina K dependientes estarán disminuidos, incluidos protrombina, factor VII y factor X.

TRATAMIENTOSustitución del factor IX

Concentrados de complejo protrombínico

Contienen factor IX, protrombina, factor VII y X, así como proteínas C y S.

Además pequeñas cantidades de factores activados: factores VIIa, IXa, y Xa.

A grandes dosis de concentrados: Trombosis venosas profundas y coagulación intravascular diseminada en algunos pacientes.

No son el tratamiento sustitutivo de elección en hemofilia B aunque son más baratos.

Productos de factor IX disponibles actualmente

Origen Inactivación vírica

Pureza intermedia

Konyne 80Proplex TProfilnine SDBebulin VH

PlasmaPlasmaPlasmaPlasma

Calentamiento seco 80°CCalentamiento seco 60°CSolvente-detergenteCalentamiento con vapor

Alta purezaMononineAlphanine

PlasmaPlasma

Ultrafiltración; químicaSolvente-detergente

RecombinanteBeneFix Células CHO Pasteurización

Dosificación del factor IX

Se puede estimar asumiendo que una unidad de factor IX por kg de peso corporal

Aumentará el factor IX circulante en un 1%

Pct gravemente afectado, para conseguir un nivel de 100% de lo normal

Deberían administrarse 100 U de factor IX por Kg de peso corporal en bolo

Seguidas de la mitad de esa cantidad cada 12 a 18 horas

BIBLIOGRAFÍA• Beutler, E., Coller, B. S., Kipps, T. J., Seligsohn, U., & I.ichtman, M. A.

(2014). Williams Hematology. McGraw Hill.• Castillo-González, Dunia. (2012). Hemofilia: aspectos históricos y

genéticos. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia, 28(1), 22-33. Recuperado en 19 de enero de 2017, de http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892012000100003&lng=es&tlng=es.

• Ceresetto, José M, Duboscq, Cristina, Fondevila, Carlos, & Tezanos Pinto, Miguel. (2015). Hemofilia adquirida (inhibidor adquirido del factor VIII). Medicina (Buenos Aires), 75(4), 231-238. Recuperado en 19 de enero de 2017, de http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0025-76802015000400009&lng=es&tlng=es.

GRACIAS