glomerulonefritis - concepto y clasificacion

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ACTUALIZACIN

Glomerulonefritis. Concepto y clasificacin

El trmino glomerulonefritis (GN) o glomerulopatas se uti-liza para designar todas aquellas enfermedades que afectan a la estructura y funcin glomerular. Se trata de entidades muy heterogneas, tanto en su etiologa como en sus manifesta-ciones clnicas y evolucin, por lo que diversas escuelas ne-frolgicas han pretendido, durante mucho tiempo, sin conse-guirlo, obtener una nica clasificacin que permitiera diferenciar las GN en grupos homogneos.

La clasificacin clnica se basa en la evolucin de la enfer-medad en el tiempo: GN agudas, de inicio sbito, bien deli-mitado en el tiempo, habitualmente en forma de hematuria, acompaado o no de proteinuria, edema, hipertensin e in-suficiencia renal. GN rpidamente progresivas, en las que la funcin renal se deteriora de forma progresiva a lo largo de semanas o meses, sin tendencia espontnea a la mejora, con un sustrato histolgico comn y una la proliferacin extraca-pilar en forma de semilunas. Por ltimo, las GN crnicas se caracterizan por su curso insidioso y evolucin variable a lo largo de aos, expresin de la persistencia y/o progresin del proceso que inici la enfermedad y que cursa con proteinu-ria, acompaado o no de grados variables de hematuria, hi-pertensin arterial e insuficiencia renal, y que puede evolu-cionar a una insuficiencia renal terminal. En la prctica, estos trminos son muy relativos, ya que muchas glomerulopatas consideradas como crnicas pueden tener un comienzo agu-do, y viceversa, afectaciones glomerulares consideradas como agudas y autolimitadas pueden evolucionar a la cronicidad.

Glomerulonefritis: concepto y

clasificacin. Etiopatogenia de las

glomerulonefritis J. Egidoa, R. Alczar Arroyob y A. Ortizc

aServicio de Nefrologa e Hipertensin. Fundacin Jimnez Daz. Madrid. Espaa. bHospital Infanta Leonor. Madrid. cFundacin Jimnez Daz.

Madrid. Espaa.

PUNTOS CLAVE

Glomerulonefritis. Son enfermedades caracterizadas por el dao a nivel de las estructuras del glomrulo (podocito, mesangio, membrana basal glomerular y endotelio.

Clasificacin clnica. Se basa en la agudeza o cronicidad de la enfermedad, pero se requiere adems de la clasificacin etiolgica e histgica para describir mejor los diferentes tipos de glomerulonefritis, su pronstico y su potencial tratamiento.

Cuadro clnico. Generalmente se caracterizan por la presencia de edemas, proteinuria en diferentes grados, hematuria, hipertensin arterial y deterioro de la funcin renal.

Sndromes nefrolgicos. Son el nefrtico, el nefrtico, la proteinuria y/o hematuria aislada y la cilindruria/leucocituria.

Causas sistmicas. Las ms frecuentes son la diabetes mellitus, la hipertensin arterial y el lupus eritematoso sistmico.

Causas primarias. La causa primaria ms frecuente de enfermedad glomerular en nios es la nefropata de cambios mnimos y en adultos la nefropata por IgA en poblacin caucsica y la glomeruloesclerosis focal y segmentaria en la raza negra.

Etiologa. La etiologa de las diferentes glomerulonefritis es muy diversa, obedeciendo a causas inmunolgicas, metablicas, por depsitos anormales, hemodinmicas, txicas, infecciosas y genticas. Sin embargo, los mediadores moleculares y celulares de las glomerulonefritis son comunes a diversas etiologas y a veces en diferentes rganos.

Dao y progresin. Dentro de los mecanismos ms importantes de dao y progresin de las glomerulonefritis se encuentran: quimiotaxis e infiltracin de los leucocitos, proliferacin, dao y prdida de las clulas glomerulares (podocitos, mesangio), expansin de la matriz mesangial, dao y atrofia tbulo-intersticial, glomeruloesclerosis, cicatrizacin y fibrosis renal.

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ENFERMEDADES DEL SIStEMA NEFROuRINARIO

Adems, prcticamente todas las GN, agudas o crnicas, pueden evolucionar de forma rpidamente progresiva en al-gn momento de su evolucin.

La clasificacin etiolgica distingue entre GN primarias y secundarias, en funcin de si se conoce la causa etiolgica o no. La mayora de las glomerulopatas primarias estn pro-ducidas por alteraciones del sistema inmunitario, si bien se desconocen los mecanismos ltimos de estas alteraciones. Las secundarias pueden ser de origen inmune o no y, ade-ms, una misma causa puede producir varios patrones de enfermedad glomerular de curso clnico y pronstico dis-tinto.

La clasificacin histolgica es la ms utilizada, y permite es-tablecer diversos tipos morfolgicos para las enfermedades glomerulares (tabla 1). Permite separar grupos de enferme-dades ms homogneas y aporta informacin pronstica de utilidad. Probablemente, la clasificacin ms completa sea aquella que junte las tres anteriores: etiolgica, clnica e his-tolgica, tal y como se recoge en la tabla 2.

El estudio histolgico renal es, por tanto, la principal he-rramienta diagnstica para poder adscribir una patologa glomerular a un grupo nosolgico concreto. La presentacin clnica en forma de determinados sndromes clnicos (sepa-rados o en combinaciones) es de gran utilidad, ya que permi-te efectuar un diagnstico de presuncin sobre el tipo histo-lgico concreto, y resulta de inestimable valor para establecer un pronstico y un tratamiento sindrmico (tabla 3). As, tanto la proteinuria masiva como la insuficiencia renal crni-ca son datos de mal pronstico evolutivo, independiente-mente del tipo de diagnstico histolgico.

Otros datos clnicos a tener en cuenta por su valor diag-nstico y pronstico seran:

1. Edad. La mayora de los sndromes nefrticos en la infancia se producen por cambios mnimos. En los ancianos, sin embargo, los sndromes nefrticos se deben mayoritaria-mente a nefropatas diabticas y membranosas.

2. Sndrome nefrtico o nefrtico. Si bien pueden coexis-tir en un mismo paciente, las nefropatas que cursan con sn-

TABLA 1Clasificacin histolgica de las glomerulonefritis primarias

Nombre Localizacin del dao inicial

Enfermedad por cambios mnimos Podocito

Glomerulonefritis focal y segmentaria (hialinosis segmentaria y focal)

Podocito

Glomerulonefritis difusas

Nefropata membranosa Podocito y MBG

Glomerulonefritis proliferativas

Mesangial proliferativa

Nefropata IgA (enfermedad de Berger) Mesangio

Nefropata mesangial IgM Mesangio

Con otros patrones de depsitos inmunes Mesangio

Endocapilar proliferativa (incluyendo la glomerulonefritis aguda postinfecciosa o postestretoccica

Endotelio

Mesangiocapilar o membranoproliferativa Mesangio

Pared capilar

Extracapilar o rpidamente progresivas Pared capilar

Glomerulonefritis no clasificables

TABLA 2Clasificacin etiolgica, histolgica y clnica de las glomerulonefritis

Glomerulonefrtis primariasGlomerulonefrtis agudas Glomerulonefritis proliferativa endocapilar (aguda postinfecciosa*Glomerulonefritis rpidamente progresivas GN proliferativa extracapilar*Glomerulonefritis crnicas Glomerulonefritis mesangiocapilar* Glomerulonefritis proliferativas mesangiales Nefropata IgA* Nefropata IgM* Enfermedad por cambios mnimos Glomerulonefritis focal y segmentaria Nefropata membranosaLas marcadas con * son formas proliferativas

Glomerulonefritis asociadas a enfermedades sistmicasVasculitis sistemicas Vasculitis de grandes vasos Arteritis de clulas gigantes (temporal) Arteritis de Takayasu Vasculitis de vasos medianos Poliarteritis nodosa Enfermedad de Kawasaki Vasculitis de pequeos vasos Granulomatosis de Wegener Sndrome de Churg-Strauss Poliangeitis microscpica Prpura de Schnlein Henoch Crioglobulinemia mixta esencial Angeitis leucocitoclstica cutneaSndrome de GoodpastureDisproteinemias y paraproteinemias Mieloma mltiple Macroglobulinemia de Waldenstrom Amiloidosis Enfermedad por cadenas ligeras Glomerulonefritis fibrilar o inmunotactoide CrioglobulinemiasNefropata diabticaLupus eritematoso sistmicoArtritis reumatoideEnfermedades infecciosas Glomerulonefritis proliferativa endocapilar difusa (aguda postinfecciosa) Glomerulonefritis de la endocarditis bacteriana Glomerulonefritis por derivaciones auriculoventriculares (nefritis de shunt) Otras infecciones bacterianas (leptospirosis, melioidosis, salmonelosis, shigelosis,

clera, lepra, sfilis) Glomerulonefritis asociada a virus (VIH, VHB, VHC, hantavirus) GN por parsitos (malaria, esquistosomiasis, leishmaniasis, filariasis, triquinosis,

estrongiloidiasis, opistorquiasis)NeoplasiasNefropatas hereditarias Sndrome de Alport Hematuria benigna familiar (enfermedad de las membranas basales delgadas) Sndrome ua-rtula Sndrome nefrtico congnito Enfermedad de FabryMiscelnea Lesiones glomerulares tras el trasplante renal Nefropata del embarazo Nefropata por radiacin Nefropata por obesidad mrbidaVHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmnodeficiencia humana.*Formas proliferativas.

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GLOMERuLONEFRItIS: cONcEPtO y cLASIFIcAcIN. EtIOPAtOGENIA DE LAS GLOMERuLONEFRItIS

drome nefrtico no suelen presentar sndrome nefrtico y viceversa, tal y como se recoge en la tabla 4.

3. Hipocomplementemia. El consumo de complemento es frecuente en la mayora de las GN, pero slo en unas muy concretas este consumo es de tal magnitud como para indu-cir hipocomplementemia (tabla 5).

Por ltimo, tambin resulta prctico clasificar los distin-tos tipos histolgicos de GN en funcin de la localizacin de los depsitos visibles en la microscopa ptica y electrnica, como queda reflejado en la figura 1.

Etiopatogenia de las glomerulonefritis

Las enfermedades glomerulares son un grupo heterogneo de entidades. La mayora de las GN primarias son de origen inmunolgico. Sin embargo, es ms frecuente el dao glo-merular secundario, en el seno de una enfermedad sistmica, como la diabetes o la hipertensin.

El glomrulo es un vaso especializado con dos compo-nentes fundamentales: clulas y matriz extracelular. Durante el desarrollo del dao glomerular se activan procesos de re-gulacin del nmero de clulas y del fenotipo celular y del depsito de matriz extracelular. como consecuencia de estos procesos, la morfologa de las enfermedades glomerulares es muy dispar y oscila entre la normalidad ptica del sndrome

nefrtico de cambios mnimos, al exceso de clulas de la GN postin-fecciosa y a la prctica sustitucin del ovillo glomerular por matriz extracelular acelular en los estadios avanzados de obsolescencia glo-merular.

A pesar de la heterogeneidad etiolgica y morfolgica, los facto-res que controlan la celularidad y el depsito de matriz extracelular, de-nominados en conjunto mediadores de la inflamacin, son comunes a muchas enfermedades glomerula-res, y, en general, a los procesos de inflamacin y fibrosis de otros r-ganos.

Factores desencadenantes de la lesin glomerular

Factores inmunolgicos

La inmunidad desempea un papel fundamental en el desencadena-miento de muchos tipos de lesiones glomerulares (tabla 6).

Inmunidad humoral

Existen depsitos locales de anticuerpos en varias GN, y la transferencia pasiva de anticuerpos desencadena la lesin glomerular. Multitud de antgenos pueden causar una res-puesta inmune nefritognica.

Los anticuerpos pueden reaccionar con antgenos fijos de la matriz extracelular o de las clulas glomerulares. Los anti-cuerpos anti-membrana basal glomerular (MBG) reaccionan con el dominio Nc1 de la cadena 3 y 4 del colgeno IV humano. Los anticuerpos causantes de la nefropata membra-

TABLA 3Clasificacin en funcin del complemento de las lesiones glomerulares

Gomerulonefritis con disminucin del complemento

Primarias

Glomerulonefritis proliferativa endocapilar, incluyendo la glomerulonefritis post-estreptoccica

Glomerulonefritis mesangiocapilar

Secundarias

Crioglobulinemia mixta esencial

Lupus eritematoso sistmico

Asociada a endocarditis infecciosa

Otras enfermedades renales en las que puede existir disminucin del complemento

Enfermedad ateroemblica por mbolos de colesterol

Prpura trombtica trombocitopnica, sndrome urmico-hemoltico.

TABLA 4Sntomas y signos de enfermedad glomerular agrupados por diagnsticos histolgicos

Glomerulonefritis Sndrome nefrtico

Sndrome nefrtico

Hematuria recidivante

Insuficiencia renal

HTA Complemento

Cambios mnimos ++++ Rara Rara N o Membranosa +++ Comn Comn N o Focal y segmentaria ++ Comn Comn N

Mesangiocapilar ++ ++ + Comn Comn Mesangial IgA ++ ++ Comn Comn N

Rpidamente progresiva ++ ++ Siempre Comn N

Proliferativa endocapilar + ++++ Muy frecuente Comn o NHTA: hipertensin arterial

TABLA 5Clasificacin de las glomerulonefritis en funcin de la edad

Sndrome predominanteEdad

Inferior a 15 aos Entre 15 y 65 aos Superior a 65 aos

Sndrome nefrtico Cambios mnimos

GN segmentaria y focal

Nefrepata membranosa Nefropata membranosa

Cambios mnimos Diabetes

GN segmentaria y focal GN segmentaria y focal

Diabetes Nefroangiosclerosis

Sndrome nefrtico GN mesangiocapilar Nefropata IgA Nefropata IgA

Hematuria benigna Nefropata del LES GN rpidamente progresiva

GN proliferativa endocapilar

Nefropata IgA GN mesangiocapilar Vasculitis

Nefritis hereditaria GN rpidamente progresiva GN proliferativa endocapilar

GN proliferativa endocapilar

GN: glomerulonefritis; LES: lupus eritematoso sistmico.

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nosa experimental de Heymann se unen a una protena de la membrana del podocito (gp330, megalina) y el inmunocom-plejo resultante se deposita en el exterior de la clula con localizacin subepitelial. Recientemente se ha identificado la endopeptidasa neutra (NEP) como un aloantgeno del podo-cito del recin nacido que es el objetivo de los anticuerpos maternos en los casos raros neonatales de nefropata mem-branosa en hijos de mujeres con mutaciones en ese gen. Los anticuerpos frente a antgenos intrnsecos del glomrulo pue-den ocasionar dao renal por interferencia con la funcin del antgeno (por ejemplo, activacin o antagonismo de recepto-res) o por fijacin de un complemento que active la libera-cin de mediadores de la inflamacin o la muerte celular.

Algunos anticuerpos forman inmunocomplejos al reac-cionar con antgenos no glomerulares que estn en forma soluble en la circulacin o localmente, con antgenos previa-

mente depositados en el glomrulo (in situ). Los inmuno-complejos mantienen un equilibrio dinmico con el antgeno y el anticuerpo libre y pueden depositarse en el mesangio (por ejemplo, en la nefropata IgA), en la pared capilar en localizacin subepitelial (nefropata membranosa) o en am-bas localizaciones y adems subendoteliales (nefropata lpi-ca). un exceso de IgA1 circulante, una anomala del receptor para IgA o la alteracin de la estructura de la IgA podran contribuir al depsito mesangial de IgA en la nefropata IgA. El depsito de inmunocomplejos desencadena la lesin glo-merular por dos mecanismos fundamentales: activacin del complemento (complejo de ataque a la membrana en el caso de la nefropata membranosa) y activacin de receptores Fc. Los inmunocomplejos pueden eventualmente ser aclarados y desaparecer.

Inmunidad celular

Los linfocitos t regulan la respuesta inmune humoral, pero existen menos datos sobre su participacin en la lesin direc-ta del glomrulo. El nmero de linfocitos t en los glomru-los normales es escaso, pero est aumentado en varias GN. La participacin de la inmunidad celular parece especial-mente importante en la GN rpidamente progresiva, donde la interferencia teraputica con las respuestas inmune tipo th1 mejora la evolucin de la enfermedad y disminuye la produccin de autoanticuerpos en modelos experimentales. En la nefropata de cambios mnimos existen anomalas de la funcin de los linfocitos t y factores circulantes que aumen-tan la permeabilidad glomerular a protenas en animales de experimentacin.

TABLA 6Participacin de la inmunidad en el desencadenamiento del dao glomerular

Inmunidad humoral

Anticuerpos frente a antgenos fijos

Matriz extracelular

Antgenos celulares

Antgenos extrarrenales atrapados en el glomrulo

Anticuerpos frente a antgenos solubles: formacin de inmunocomplejos

En la circulacin, con depsito posterior en el glomrulo in situ

Inmunidad celular

Regulacin de la produccin de anticuerpos

Efecto lesivo directo

Clula mesangial

Cpsula de Bowman

Clula epitelial

Membrana basal

Depsitos subepiteliales

GN aguda postinfecciosaGN membranosa

Depsitos subendoteliales

Nefropata IgAGN mesangiocapilar tipo IGN rpidamente progresiva

Depsitos intremembranosos

GN membranosaGN mesangiocapilar tipo II

Depsitos mesangiales

Nefropata IgAGN esclerosante y focalNefropata mesangial IgMGN rpidamente progresiva

Fig. 1. Depsitos inmunes en las glomerulonefritis primarias y secundarias. GN: glomerulonefritis.





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Activacin inespecfica de la inflamacin

En algunos casos, la activacin inespecfica de la inflamacin puede causar o agravar el dao glomerular. Por ejemplo, la inyeccin de lipopolisacrido bacteriano (endotoxina bac-teriana) o del factor de necrosis tumoral (tNF-;) causa dao glomerular en animales de experimentacin y agrava la evolucin de las GN experimentales.

Si bien no existe consenso sobre la capacidad del factor nefrtico y de los anticuerpos frente al citoplasma de neutr-filos (ANcA) para causar dao glomerular, ambos podran ser ejemplos de activacin inespecfica de la inflamacin. El factor nefrtico es un autoanticuerpo IgG que reacciona con la convertasa de c3 de la va alternativa, c3bBb, estabilizn-dola frente a la disociacin por el factor H. Esto favorece una activacin continua del complemento en la GN membrano-proliferativa hipocomplementmica. Los ANcA contribu-yen a la activacin de neutrfilos.

Cambios en el microambiente celular

Entre los cambios del microambiente celular que causan le-sin glomerular estn los trastornos metablicos, las alteracio-nes de la matriz extracelular y los depsitos extracelulares.

La hiperglucemia modifica directamente el comporta-miento de clulas renales cultivadas, como la produccin de citocinas y de matriz extracelular, y la tasa de muerte celular por apoptosis. Adems, la hiperglucemia condiciona la apari-cin de productos de glucosilacin avanzada de protenas (AGE). Los AGE modifican la funcin o estabilidad de pro-tenas y activan a los receptores especficos (RAGE) que me-dian la produccin de citocinas, matriz extracelular y mol-culas de adhesin, adems de modular la proliferacin celular. Las lipoprotenas, concretamente las LDL, desencadenan respuestas potencialmente lesivas en clulas mesangiales cul-tivadas como proliferacin, sntesis de matriz, de citocinas y de factores quimiotcticos.

Existen glomerulopatas humanas caracterizadas por el depsito glomerular de matriz extracelular anormal como, por ejemplo, el colgeno III, un colgeno intersticial que est ausente del glomrulo normal. La diabetes tambin altera la composicin de la matriz extracelular y esto influye el feno-tipo celular.

En la amiloidosis, la enfermedad por depsito de cadenas ligeras o cadenas pesadas, y en las GN fibrilar e inmunotac-toide existen depsitos proteicos extracelulares, sin que estn bien caracterizados los mecanismos de dao renal.

Factores hemodinmicos

Los factores hemodinmicos han sido implicados en la ne-fropata hipertensiva y en la lesin glomerular con reduccin de masa renal. El aumento mecnico de la presin y el esti-ramiento modifican la biologa de distintas estirpes celulares. concretamente, aumenta la produccin de matriz extracelu-lar de las clulas mesangiales por un mecanismo mediado por el factor transformador de crecimiento 1 (tGF-1), esti-

mula la produccin del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) por clulas endoteliales e induce apopto-sis mediada por angiotensina II en podocitos. La hipoxia consecuencia de la isquemia induce la produccin de citoci-nas, como la IL-1, IL-8, PDGF y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), aumenta la expresin del recep-tor letal Fas y puede causar la muerte celular por apoptosis.

Txicos

Existen varios txicos capaces de causar dao glomerular. Adriamicina y puromicina son txicos para los podocitos y causan sndrome nefrtico en ratas. El veneno de la serpien-te habu causa mesangiolisis. El txico de mayor inters en patologa humana es la verotoxina de las cepas de E. coli que causan sndrome urmico hemoltico. Esta toxina se une a receptores glucolipdicos de la membrana celular, que son especialmente abundantes en las clulas endoteliales glo-merulares expuestas al tNF, penetra en la clula e inhibe la sntesis de protenas.

Agentes infecciosos

Los agentes infecciosos pueden producir toxinas (como la verotoxina) o desencadenar respuestas inmunes anmalas o frente a antgenos microbianos (por ejemplo, GN postinfec-ciosa o infeccin por el virus de la hepatitis c [VHc]) que contribuyen al dao renal. Las nefropatas asociadas al par-vovirus B19 y al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se asocian a la infeccin de clulas glomerulares. En concre-to, la infeccin de podocitos por el VIH explica todas las caractersticas de la nefropata por el VIH, incluyendo la des-diferenciacin y proliferacin de podocitos que son conse-cuencia de la expresin de las protenas virales Nef y Vpr.

Factores genticos

Los factores genticos pueden ser causa de la nefropata glo-merular, pero tambin pueden influir sobre la predisposicin al desarrollo de la lesin glomerular, sobre la progresin de la misma y sobre la respuesta al tratamiento. El estudio de estos factores, junto con el desarrollo del proyecto del geno-ma humano y las perspectivas de la terapia gnica supone una gran revolucin en la Medicina, en general, y en la Ne-frologa en particular.

Los defectos genticos que afectan a la matriz extracelu-lar o a la funcin celular ocasionan lesiones glomerulares en el animal de experimentacin y en el ser humano. Su estudio ha contribuido a delimitar la contribucin de los distintos componentes del glomrulo a las manifestaciones de la pato-loga glomerular. As, las mutaciones de genes que codifican protenas de la matriz extracelular dan lugar inicialmente a microhematuria y, solo al progresar el dao, a proteinuria. Pro el contrario, los defectos de protenas podocitarias, espe-cialmente de las del diafragma de filtracin glomerular, dan lugar a proteinuria y sndrome nefrtico.

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La afectacin ms conocida de la matriz extracelular es el sndrome de Alport, causado por mutaciones de genes que codifican cadenas del colgeno IV (sobre todo 5, pero en ocasiones 3 o 4), que tienen como consecuencia un defec-to en el depsito de otras cadenas de colgeno IV (la MBG de Alport consta de cadenas 1 y 2, un patrn fetal, en vez de 3, 4 y 5), lo que aumenta sensibilidad de la MBG a la digestin por metaloproteinasas.

En los ltimos aos, se han identificado varios genes hu-manos que codifican protenas del podocito, cuyo dficit causa sndrome nefrtico familiar. El dficit de nefrina, una protena del diafragma del poro de filtracin del podocito, causa el sn-drome nefrtico finlands. Llamativamente, en pacientes con sndrome nefrtico adquirido, frecuentemente est alterada la expresin de esta y otras protenas del diafragma de filtracin, y este trastorno mejora con tratamientos con inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IEcA) y los antago-nistas de receptores de angiotensina II (ARA II). En general, los defectos de protenas del diafragma de filtracin causan sndrome nefrtico. Las mutaciones de genes que codifican factores de transcripcin de podocitos como Wt1 y LMX1B causan proteinuria con manifestaciones extrarrenales conse-cuencia de la accin de estos factores en otras clulas.

Los dficits de lecitn-colesterol acil-transferasa (LcAt) o de -galactosidasa A (enfermedad de Fabry) tambin causan ne-fropatas glomerulares consecuencia de la acumulacin de lpidos en clulas glomerulares.

Recientemente ha generado inters la predisposicin a la lesin glomerular como consecuencia de los polimorfismos de genes (variantes de la normalidad) implicados en la respuesta inmune o en la expresin de matriz extracelular u otros media-dores de la inflamacin sobre la predisposicin, progresin o respuesta al tratamiento. Las variantes de la normalidad deter-minan diferencias en los niveles de expresin o actividad de estos factores. tambin pueden predisponer a la lesin glo-merular de diversas causas mutaciones heterocigotas de genes expresados en podocitos como cD2AP.

En animales de experimentacin se ha descrito una pre-disposicin gentica hacia la progresin del dao renal, inde-pendientemente de la etiologa de la nefropata. un fenme-no similar puede existir en el ser humano, ya que el 15-20% de los pacientes en dilisis tienen familiares de primer grado en dilisis, aunque su nefropata no sea hereditaria.

Mecanismos bsicos y evolucin del dao glomerular

En el desarrollo del dao glomerular distinguimos varias eta-pas. Por razones docentes vamos a exponerlas por separado, aunque se solapen en el tiempo.

Desencadenamiento

La causa de la lesin glomerular puede daar directamente a las clulas o a la matriz glomerular, pero la consecuencia ms grave es la produccin de otros mediadores de la inflamacin que amplifican el dao glomerular. En el caso de las GN

primarias de causa inmune, la activacin del complemento y de receptores Fc de las clulas glomerulares seran los prin-cipales mecanismos de ampliacin de la lesin.

Ampliacin y mantenimiento

como consecuencia del factor desencadenante se producen tres respuestas que ayudan a amplificar y mantener el dao glomerular:

Quimiotaxis de leucocitos

El reclutamiento de neutrfilos es un hecho precoz de diversas nefropatas inmunes experimentales. El complemento, los ei-cosanoides, el factor de agregacin plaquetaria (PAF), las qui-miocinas y las molculas de adhesin participan en este proce-so. El infiltrado por neutrfilos es transitorio y, por ello, es difcil de observar en glomerulopatas humanas, excepto que la clnica sea muy florida. Posteriormente, son sustituidos por macrfagos y, en menor cuanta, por linfocitos t. Este cambio se asocia a una evolucin en el patrn glomerular de produc-cin de mediadores de la inflamacin, con disminucin de los que promueven el reclutamiento de neutrfilos y el aumento de los que atraen macrfagos. El incremento transitorio de macrfagos glomerulares es evidente incluso en nefropatas no clsicamente inflamatorias como la nefropata diabtica.

Proliferacin, lesin y prdida de clulas glomerulares

La proliferacin de clulas glomerulares, especialmente de las mesangiales, es un hecho frecuente en las GN, e implica un aumento de las tasas de mitosis y apoptosis, con predominio de la mitosis. Habitualmente no ha existido una fase previa de pr-dida de clulas mesangiales, aunque esto s ocurre en el caso de la nefritis experimental por anticuerpos anti-thy-1. En este caso, la proliferacin de las clulas mesangiales tiende a resta-blecer la estructura mesangial, pero puede originar la forma-cin de lesiones proliferativas focales. La lesin de los podocitos y la prdida de capilares glomerulares tambin son frecuentes. La podocitopenia es un fenmeno precoz en la nefropata dia-btica que est presente en otras nefropatas glomerulares que evolucionan a glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

Expansin de la matriz extracelular

El incremento en la produccin y depsito de matriz extra-celular, con cambios en su composicin, es un fenmeno pre-coz y frecuente en las GN.

Resolucin

La resolucin del dao glomerular implica la restauracin de la celularidad y la matriz normal. Este proceso requiere:

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1. El remodelamiento de la matriz extracelular por la li-beracin de plasmina y metaloproteinasas de matriz, y por el cese de la produccin de matriz.

2. La normalizacin de la celularidad glomerular, que implica el cese de la quimiotaxis de leucocitos y el eflujo o apoptosis de los ya presentes en el glomrulo. La normaliza-cin del nmero de clulas mesangiales requiere la prolifera-cin cuando ha habido prdida de clulas o la apoptosis del exceso de clulas. un fenmeno controvertido es la posible recuperacin del nmero de podocitos. En principio, son c-lulas terminalmente diferenciadas que, como las neuronas, no se dividen. Se ha planteado que puedan regenerase a par-tir de clulas epiteliales de la cpsula de Bowman.

3. El remodelamiento de los capilares glomerulares (an-giognesis).

Puede producirse la resolucin del dao glomerular como consecuencia de una maniobra teraputica o de forma espontnea. La resolucin espontnea indica que existen fac-tores endgenos con propiedades antiinflamatorias y antifi-brticas, que en algn momento predominan sobre los que tienden a mantener y ampliar el dao glomerular. Entre los posibles mediadores de la resolucin estn las citocinas, los antiinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-13, tGF-1), los inhibi-dores de citocinas (stNFR, IL-1RA), las proteinasas, las mo-lculas antitrombticas, las protenas reguladoras del com-plemento, la matriz extracelular, los eicosanoides antiinflamatorios (lipoxinas, cido 15(S) hidroxieicosatetra-noico) y el xido ntrico. Asimismo, los reguladores de la apoptosis y del ciclo celular, las molculas antioxidantes y las HSP contribuyen al remodelamiento del nmero de clulas.

Progresin y fibrosis

El dao glomerular puede evolucionar a un estadio de cica-trizacin glomerular, caracterizado por la desaparicin pro-gresiva de las clulas glomerulares, y por la aparicin de ma-triz extracelular cicatricial. La progresin del dao glomerular se debe a la persistencia de la causa que lo origin o, a pesar del cese de la causa original, a un fallo de los me-canismos de reparacin glomerular. Por ejemplo, la apopto-sis de clulas mesangiales normaliza el nmero de clulas mesangiales en las GN proliferativas, pero si la tasa de apop-tosis es excesiva puede llevar a una hipocelularidad glomeru-lar. En otro ejemplo, una lesin glomerular que cause prdi-da de podocitos hace que los podocitos supervivientes se hipertrofien para cubrir el capilar glomerular, con lo que es-tn ms expuestos a los cambios hemodinmicos.

Lesin tubulointersticial

todas las glomerulopatas crnicas progresivas se asocian a una lesin tubulointersticial caracterizada por un infiltrado

inflamatorio mononuclear (linfocitos y macrfagos), fibrosis intersticial y atrofia tubular. Asimismo, es frecuente que haya lesin vascular. La patogenia de la lesin tubulointersticial ha despertado mucho inters porque su magnitud se correlacio-na mejor con el pronstico de la funcin renal que la magni-tud del dao glomerular.

Entre los factores que contribuyen al dao intersticial destacan el paso de mediadores de la inflamacin a los capi-lares postglomerulares que baan los tbulos, la filtracin de mediadores de la inflamacin por el glomrulo y el efecto txico de la proteinuria. As, por ejemplo, se ha comprobado que la eliminacin urinaria de diversas citocinas est aumen-tada durante la lesin glomerular. La proteinuria persistente y la exposicin a citocinas pueden daar las clulas epiteliales tubulares y activarlas para expresar citocinas y molculas de adhesin, y actuar como clulas presentadoras de antgenos a los linfocitos t. Existe tambin una teora mecnica que sugiere que la formacin de adhesiones entre el ovillo glo-merular y la cpsula de Bowman determina que el filtrado glomerular diseque el epitelio tubular de su membrana basal, creando fibrosis peritubular, lo que termina con la atrofia del tbulo y fibrosis intersticial.

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glomerulonefritis - concepto y clasificacion

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