INSTITUTO DE INVESTIGACIONES GENETICAS

República Bolivariana de VenezuelaUniversidad del ZuliaFacultad de Medicina

Maracaibo, agosto de 2012.

GENÉTICA DEL CANCER

LA PERDIDA DE LA CAPACIDAD GENETICA (MUTACIONES ) ALTERA EL CONTROL DEL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN CELULAR

CANCER

LA SALUD, DESDE UN PUNTO DE VISTA GENÉTICO, SE DEFINE COMO LA CAPACIDAD GENÉTICA DEL INDIVIDUO PARA ADAPTARSE AL MEDIO AMBIENTE (INTERNO Y EXTERNO)

CUANDO SE PIERDE LA CAPACIDAD GENÉTICA PARA ADAPTARSE AL MEDIO AMBIENTE (INTERNO Y EXTERNO)EL INDIVIDUO SE ENFERMA.

Ca Mama

CÁNCER

CRECIMIENTO CELULAR INDIFERENCIADO, INCONTROLADO, SIN NINGUNA FINALIDAD

PARA EL ORGANISMO

MUTACIÓN GENÉTICA

HEREDADA ADQUIRIDA

CÉLULAS GERMINALES CÉLULAS SOMÁTICAS

MUTACIÓN GENÉTICACÉLULA PROGENITORA

EXPANSIÓN CLONALTUMOR

HIPÓTESIS GENÉTICA

CLONACIÓN CELULAR

GENES INVOLUCRADOS

ONCOGENES SUPRESORES DE TUMORES

CODIFICAN MOLÉCULAS POLIPEPTÍDICOS QUE ACTÚAN COMO FACTORES DE CRECIMIENTO CELULAR DURANTE

EL DESARROLLO EMBRIONARIO Y SE INACTIVAN POSTERIOR AL NACIMIENTO.

PROTO-ONCOGENES

MUTACIONES DE PROTO-ONCOGENES (ONCOGENES) EN EDAD ADULTA LOS ACTIVAN NUEVAMENTE

RESULTANDO EN PROLIFERACIÓN DESCONTROLADA E INDIFERENCIADA

SON GENES RECESIVOS QUE INHIBEN LA PROLIFERACIÓN CELULAR( No son genes que impiden

el desarrollo tumoral)

SE NECESITA INACTIVAR SUS DOS ALELOS PARA SUPRIMIR SU ACTIVIDAD.

GENES SUPRESORES DE TUMORES

PROTO-ONCOGEN

GEN SUPRESOR DE TUMOR

PROLIFERACIÓN CELULAR CONTROLADA

MUTACIÓN

DESBALANCE GENÉTICO

PROLIFERACIÓN CELULAR CONTROLADA

•IMITAN FACTORES DE CRECIMIENTO

•IMITAN RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO.

•INTERFIEREN CON LA VIA DE TRANSDUCCION DE SEÑALES DE MEMBRANA CELULAR - NUCLEO

• INTERFIEREN CON LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION (NUCLEO)

ACTIVIDAD DE LOS ONCOGENES

• CUANTITATIVO: Aumento en la cantidad absoluta del producto del proto-oncogén o por su producciónen algún tipo de célula inapropiada.

•CUALITATIVO: Cambios en la secuencia nucleotídica le permiten adquirir nuevas propiedades.

AMBOS MECANISMOS PROPONEN MUTACIONESCON GANANCIA DE FUNCIÓN

Mecanismos de activación de los oncogenes

MODELO CUANTITATIVO

•Mutagénesis Insercional: Consecuencia de la inserción de un virus oncogénico en el genoma de la célula, cerca de un proto-oncogen.

Ej. Oncogen c-myc + Virus Epstein-Barr Linfoma de Burkitt

•Amplificación del gen: Producción de múltiples copias de un gen. Aparecen en 10% de tumores en etapas tardías.

Ej: Oncogén n-myc - 30% de neuroblastomas - mal pronóstico.

MODELO CUALTITATIVO

1. Mutación en el oncogen traduce una cadena polipeptídica alterada.Ej: Familia oncogenes ras

2. Translocaciones cromosómicas:Pueden originar genes quiméricos con función bioquimica alterada.Ej: t(9;22) cromosoma Ph en L.M.C.

IDENTIFICADOS COMO GENES TRANSF. DE VIRUS

FORMAS ACTIVADAS DE UN GEN CELULAR

DOMINANTES A NIVEL CELULAR (Una mutación)

MUTACIONES SOMATICAS Y NO SE HEREDAN REGULADORES POSITIVOS DEL CRECIMIENTO CELULAR.

GENES SUPRESORES TUMORALES•GENES QUE IMPIDEN EL CRECIMIENTO CELULAR INCONTROLADO

•ES NECESARIO QUE LOS DOS ALELOS ESTEN MUTADOS•PERDIDA DE FUNCIÓN DEL GEN

MOLECULAS DE LA SUPERFICIE CELULAR.Impiden la trasmisión de señales negativas como la inhibición por contactos. Ej. DCC

MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSDUCCION DE SEÑALES:Baja regulación de las señales procedentes de los factoresde crecimiento. Ej: NF1

GENES SUPRESORES DE TUMORES

FUNCIÓN

MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSCRIPCION NUCLEAR.Todas las señales +/– convergen en el nucleo

decisión

Divide o No

Gen Rb pRb FosfoprotéinaRegula el

nuclear ciclo celular

Hipofosforilación (frena Go/G1), hiperfosforila: Pierde de su actividad

GENES SUPRESORES DE TUMORES

FUNCIÓN

REGULAN MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS.

Ej. Gen p53 Policia Molecular Propagacion

de cel. Dañadas

Vida media corta No acción en el ciclo celular

GENES SUPRESORES DE TUMORES

FUNCIÓN

GEN CROMOSOMA NEOPLASIA

APC 5q21-22 Poliposis Ade. FamiliarBRCAI 9q31 C. Mama y OvarioBRCAII 13q12-13 C. MamaCMAR/CAR 16q C. Mama y ProstataDCC 18q21 C. ColonP53 17p13.1 + de 50 tiposRB 13q14 Retinoblastoma, vejiga

pulmón, mama.WT1 11p12 Tumor de WilmsNM23 17q21 Neuroblastoma, colonNF1 17q11.2 Neurofibromatosis INF2 22q12 Neurofibromatosis IIBCNS 9q31 Meduloblastoma

GENES SUPRESORES TUMORALES

Identificados como genes responsables de tumores humanos.

Recesivos a nivel celular

Casos esporádicos muestran mutación (“primer golpe”) en línea germinal especialmente por deleción y luego post-natalmente una segunda mutación (“segundo golpe”) que produce perdida de heterocigocidad.

Reguladores negativos del crecimiento celular

GENES SUPRESORES TUMORALES

1. Dos ó mas miembros relacionados con cáncer.

2. Cáncer diagnosticado < 50 años

3. Un mismo tipo de cáncer en varios miembros

4. Diferentes tipos en un solo individuo

5. Cáncer raro en mas de un miembro de la Familia.

CANCER HEREDADOCRITERIOS

MECANISMO DE LA CARCINOGENESIS

FactoresAmbientalesQuimicos, virus,etc

MUTACIONES EN EL GENOMA DE CEL. SOM.

Mutaciones Heredadas(F. Geneticos)

ACTIVACION DE ALTERACIONES DE GENES INACTIVACION DEONCOGENES QUE REGULAN APOPTOSIS G. SUP. DE TUMORES

EXPRESION DE PRODUCTOS ALTERADOS DE LOS GENESY PERDIDA DE PRODUCTOS GENICOS REGULADORES

NEOPLASIA MALIGNA

EXPANSION CLONALMUTACIONES ADICIONALES