FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO

ANTIBACTERIANO

TRIANGULO DE DAVIS

Factor a) EL MICROBIO

Sensibilidad - Resistencia

•Insensibilidad•Resistencia primaria•Resistencia secundaria

Poblaciones microbianas

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

Concentración Mínima Antibiótica CMA

Concentraciones Sub-inhibitoriasSub-CMI

Concentración Mínima InhibitoriaCMI

Concentración Mínima Bactericida CMB

Efecto Post-Antibiótico EPA

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Cmin

t1/2

Cmax

tmax

ABC

FarmacocinéticaFarmacocinética

CIM

Farmacodinámica

PK/PD. INTERACCIONES

FARMACODINAMICAS

Concentraciones

Sub-CMI. EFECTOS- Aumenta el grosor de la pared

- Aumenta el septo

- Se forman filamentos

- Pérdida de fimbrias

- Pérdida de cápsulas y proteinas externas de la pared

- Disminuye la biosíntesis de enzimas y toxinas

EFECTO

POST-ANTIBIÓTICO

- Suprime el crecimiento

- Disminuye la virulencia interfiriendo:

•La adherencia

•La invasibidad

•La liberación de toxinas

FACTOR b)

EL ANTIMICROBIANO

FARMACOCINÉTICA. Parámetros

ABSORCIÓN: BiodisponibilidadConstante de absorción

(Ka)DISTRIBUCIÓN: Volumen distribución

(Vd)Fijación protéica

METABOLISMO: % DosisMetabolitos

ELIMINACIÓN: % Dosis y víasSemivida eliminación

PENETRACION INTRACELULAR

COCIENTE: INTRA / EXTRAC (I/E)

- Actividad intracelular

- Concentración en el foco de infección

Estudios en : PMNs y Macrofagos

LOCALIZACIÓN INTRACELULAR

Cociente I/E

Aminoglucósidos: Lisosomas 1-2

Betalactámicos: no se concentran. <1

Macrólidos : Lisosomas. Citosol 10-30

Quinolonas : No específica 5-10

PK/PD

FARMACODINAMIA (PK/PD)

- Mecanismo de acción

- Bacteriostático-Bactericida

- EPA y PALE

- Efecto antimicrobiano

•Concentración-Dependiente

•Tiempo-Dependiente

Interrelación entre factores farmacológicos

(Cmax) y factores microbiológicos (CMI90)

Cociente inhibitorio: factor predictivo de eficacia

C.I.=Cmax/CMI90

C.I.:<1 No se puede esperar buena respuesta terapéutica

C.I.: >4 Cabe esperar buena respuesta terapéutica

Concentración necesaria para inhibir el crecimiento

Concentración en el lugar de la infección

Respuesta del huésped

Sensibilidad del microorganismo

Características PK/PD, dosificación

CATEGORIAS CLINICAS.

Ejemplo: Mujer diabética con fiebre y estado confusional. Cultivo de orina: Escherichia coli con CMI a gentamicina de 3 mg/L

Concentración cociente CATEGORIA(Cmax./CMI)

Orina 80-90mg/l 90/3=30 Sensible (S)

Sangre 5-8 mg/l 6/3=2Intermedia(MS)

L.C.R. 0.2 mg/l 2/3=0.6 Resistente (R)

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Cmin

t1/2

Cmax

tmax

ABC

FarmacocinéticaFarmacocinética

CIM

Farmacodinámica

ABs. con ACTIVIDAD CONCENTRACION

DEPENDIENTELa acción bactericida se incrementa con las concentraciones de Ab.

Efecto máximo concentraciones :10 x CMI

Objetivo terapéutico. Alta concentración máxima

Eficacia: concentraciones sericas superiores a 10 veces la CMI del microorganismo.

C maxCMI

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

t1/2

Cmax

Indices PK/PD: predicción de eficacia

CMI

ABC/CIM

Cmax/CIM

%Texposición>CIM

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

t1/2

Cmax

Indices PK/PD: predicción de eficacia

CMI

ABC/CIM

Cmax/CIM

%Texposición>CIM

Aminoglicósidos

Fluorquinolonas

Tetraciclinas

Glicopétidos

Fluorquinolonas

Linezolid

Macrólidos

Beta-lactámicos

Abs.con ACTIVIDAD TIEMPO-DEPENDIENTE

La muerte bacteriana NO se incrementa con la concentración del antimicrobiano sino con el tiempo en que actua.

Objetivo terapéutico. Aumentar el tiempo en que las concentraciones del Ab superan la CMI de la bacteria.

Eficacia. Cuando en el 45-50% del intervalo entre dosis las concentraciones superan la CMI Ejem. Penicilinas. Cefalosporinas. Eritromicina

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

t1/2

Cmax

Indices PK/PD: predicción de eficacia

CMI

ABC/CIM

Cmax/CIM

%Texposición>CIM

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

t1/2

Cmax

Indices PK/PD: predicción de eficacia

CMI

ABC/CIM

Cmax/CIM

%Texposición>CIM

INDICADORES DE EFICACIA PK/PD

Concentraciones séricas. Ab. NO UNIDO a PROTEINAS

Concentr. Dependientes. C máx. /CMI o ABC24/CMI

Tiempo-Dependientes. T>CMI

POSOLOGIA. OBJETIVO

Aumentar al máximo y durante el mayor tiempo posible las concentraciones del AB. que superen la CMI de la bacteria infectante.

Límites. Entre la potencia intrínseca (CMI) y la toxicidad.

EFECTOS DE LA FARMACODINAMIA

• Variar dosis e intervalos

• Efecto sinérgico

• Efecto post-antibiótico

• Dosis única diaria

• Infusión continua

c) El paciente . FACTORES QUE

INFLUENCIAN SU RESPUESTA 1. Estado del paciente (neutropenia...)

2. Grado de sensibilidad de la bacteria infectante

3. Concentración de antimicrobiano en el lugar de la infección

4. Localización de la infección

5. Historia natural de la infección (Brucella, F. tifoidea)

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

t1/2

Cmax

Indices PK/PD: predicción de eficacia

CMI

ABC/CIM

Cmax/CIM

%Texposición>CIM

VALOR PREDICTIVO DEL ANTIBIOGRAMA

1.- La CMI no es una medida química ó física

2.- Los factores del huésped son los más importantes

3.- La sensibilidad no garantiza el éxito. La Resistencia sí predice el fracaso

CATEGORIAS CLINICAS: En función

del grado de respuesta del paciente

al tratamiento• Sensible: Respuesta favorable en más

del 95% de los pacientes infectados

• Intermedia: Respuesta favorable en el 90-95% de los pacientes

• Resistente: Respuesta favorable en menos del 90% de los pacientes

FINALIDADES DEL TRATAMIENTO

ANTIBACTERIANO

• Curación clínica del paciente

• Erradicación del patógeno (curación microbiológica)

• No producir efectos indeseables

• No seleccionar bacterias resistentes

• No alterar el medio ambiente

SELECCIÓN DEL ANTIMICROBIANO

Fundamento microbiológico

Farmacocinética/Farmacodinamia (PK/PD)

Pocos efectos indeseables

Efectos beneficiosos no antibióticos

Eficacia clínica y microbiológica

Aceptación y cumplimiento

Los antimicrobianos no solo actuan sobre las bacterias que

queremos erradicar, sino también sobre toda la flora del cuerpo

humano.

“EFECTOS COLATERALES”

TERAPEUTICA ANTIMICROBIANA

El objetivo del tratamiento es conseguir concentrar en el lugar de la infección suficiente cantidad de Ab. para inhibir ó destruir a los microorganismos

Eagle 1948

EFECTO DE LAS ASOCIACIONES DE ANTIMICROBIANOS

Sinergismo A+B>2A ó 2B

Antagonismo A+B<A ó B

Indiferencia A+B=A ó B

Sumación A+B=2A ó 2B

REGLAS DE JAWETZ (1952)

Bacteriostático + Bacteriostático = Sumación

Bacteriostático+Bactericida = Puede ser antagónico

Bactericida + Bactericida = Puede ser sinérgico

INDICACIONES DE LAS ASOCIACIONES

1.- En espera de resultados en infecciones graves

2.- Infecciones mixtas no cubiertas por un solo antimicrobiano

3.- Reducir la dosis de un antimicrobiano tóxico

4.- Prevenir la aparición de resistencias

5.- Conseguir sinergias con bacterias multirresistentes

CONTROL TTO. ANTIMICROBIANO

• Información para modificación del tratamiento empírico. Resultados del cultivo y antibiograma.

• Determinación de Niveles de Abs.

• Poder Bactericida del Suero del Paciente.

• Evaluación del fracaso del Tto.Resistencias.

NIVELES DE ANTIMICROBIANOSIndicaciones

1. Índice de eficacia terapéutica• Infecciones graves con mala respuesta• Penetración imprevisible (meningitis)

2. Control de riesgo de toxicidad• Aminoglucósidos• Glucopéptidos

3. Estudios básicos/ensayos clínicos.

NIVELES DE ANTIMICROBIANOSMuestras

SUERO DEL PACIENTE

• “PICO”: Aprox. 30-60-90 min. tras la dosis

• “VALLE”: Inmediatamente antes de la

siguiente dosis

PODER BACTERICIDA DEL SUERO

MÉTODO “IN VITRO” QUE CONSIDERA:

1. PACIENTE (SUERO)

2. MICROORGANISMO

3. ANTIMICROBIANO(S)

PODER BACTERICIDA DEL SUEROIndicaciones

• ENDOCARDITIS INFECCIOSA

• Osteomelitis aguda

• (Artritis séptica)

• Bacteríemia en neutropénicos

PODER BACTERICIDA DEL SUEROValoración

Dilución del suero que mata al 99.9% del inóculo inicial

ADECUADO: Pico: ≥1/32

Valle: ≥1/8

INADECUADO: Pico/Valle ≤ 1/2

FRACASO TTO. de ORIGEN MICROBIOLÓGICO

1. Sobreinfección:• Microorganismos resistentes al tratamiento

empleado (e.j. Enterococcus-cefalosporinas)

2. Selecc.de Resistencias durante el tratamiento:

• Cultivo y Antibiograma• Comparación de cepas para establecer su

relación clonal

PRINCIPALES PROBLEMAS MUNDIALES DE RESISTENCIA

• Streptococcus pneumoniae• Salmonella spp.• Neisseria gonorrhoeae• Mycobacterium tuberculosis• Patógenos nosocomiales Multi-R.

• Plasmodium falciparum• Hepatitis B• Virus de la inmunodeficiencia humana

PRINCIPALES PATÓGENOS NOSOCOMIALES MULTIRRESISTENTES

• Staphylococcus aureus Resistente Meticilina

• Enterococcus Resistentes a Glucopéptidos

• Enterobacterias B.L.E.E.

• Enterobacterias hiperproductoras de AmpC

• Pseudomonas aeruginosa Multi-R

• Acinetobacter baumannii Multi-R

CONSECUENCIAS DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

• MORTALIDAD:Las infecciones por microorganismos resistentes presentan mayor mortalidad.

• MORBILIDAD:Mayor duración del cuadro infeccioso y mayor riesgo de transmisión a otros pacientes.

• COSTE: Aumento del gasto por paciente.

• DIFICULTADES TERAPÉUTICAS: Actualmente hay pocas opciones reales de nuevos antimicrobianos activos

CMIs DE ANTIMICROBIANOS al DESCUBRIRLOS y en 1993

ANTIMICROBIANO Especie Descubrimiento 1993

Penicilina Neumococo 0,008 0.1->2

Ampicilina Gonococo <0,1 >128

Cotrimoxazol Salmonella <2 >128

Fluorquinolonas SARM <0,1 16

Isoniazida M. Tuberculosis <5 >100

COSTE ANUAL DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

• EE.UU..: 12.000 Millones de euros

• MÉJICO: 600 Millones de euros

• TAILANDIA: 60 Millones de euros

Fuente: OMS

ESTRATEGIA PARA EL CONTROL DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

• MODIFICACIONES DE ANTIMICROBIANOS YA EXISTENTES.

• DESARROLLO DE NUEVOS ANTIMICROB.• DESARROLLO DE VACUNAS.• INHIBICIÓN DE MECANISMOS DE RESIST.

• USO Racional DE LOS ANTIMICROBIANOS• MEDIDAS EPIDEMIOLÓGICAS de Prevención.

DESARROLLO DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS

ANTIBACTERIANOS: NO SE HAN DESCUBIERTO EN LAS DOS ÚLTIMAS

DÉCADAS

SENSACIÓN DE ÉXITO →

ESCASO INTERÉS FALTA DE

RENTABILIDAD→ FALTA DE

INVERSIÓN

NUEVOS GRUPOS: Cetólidos, oxazolidinonas, glicilciclinas

DESARROLLO DE NUEVAS FAMILIAS DE ANTIMICROBIANOS

7.000.000 compuestos

↓ 12-24 AÑOS

1.000 compuestos

12 candidatos

6 candidatos

UN FARMACO

(que se usa 7 dias)

USO INADECUADO DE LOS ANTIMICROBIANOS

• Países en desarrollo:– 70% de los pacientes reciben dosis

inadecuadas– 25-50% de los pacientes reciben trato.

innecesario

• Países desarrollados:– EE.UU.: 50% de las prescripciones son

inadecuadas– Hospitales Occidentales: 40-90% de los Abs.

usados de forma inapropiada

MEJORA DEL USO DE LOS ANTIMICROBIANOS

• No usar antimicrobianos en cuadros víricos• Paciente febril ≠ Paciente infectado• Paciente infectado ≠ Necesidad de antimicrobianos• No tratar los pacientes colonizados y no infectados• Usar las combinaciones en sus indicaciones precisas• No aceptar la presión del paciente• Asegurar duración y dosis correctas• Asegurar que el paciente cumple las pautas (T.D.O.)• Evitar la profilaxis no indicada• Usar antimicrobianos de corto espectro

MEJORA DEL USO DE LOS ANTIMICROBIANOS

1º-Limitar el uso de ABs en el ser humano .

2º-No emplearlos en Veterinaria y Acuicultura

3º-No emplearlos en Agricultura.

4º-Usar ABS. de corto espectro.

5º- En medicina todo lo que no está indicado esta contraindicado. También los Abs.

CONSUMO DE ANTIMICROBIANOSUnión Europea. 1997

• Humanos: 5460 Toneladas (90% extrahospitalario)

• Animales:– Sanitario: 3465 Toneladas– Engorde: 1575 Toneladas– Acuicultura: ????

• Agricultura: Mal conocido

USO ANIMAL DE ABs.6.000 millones en el mundo.

• Norteamérica 31%

• Europa 24 %

• Oriente 20 %

• América del Sur 10 %

• África 3 %

RESISTENCIA EN PATÓGENOS DE ORIGEN ANIMAL POR USO PREVIO

DE ANTIMICROBIANOS

Salmonella Campylobacter Enterococcus

Fluoroquinolonas Glucopéptidos Otros

RIESGO DE INFECCIÓN EN HUMANOS DEMOSTRADO EN :Reino Unido, Francia, Estados Unidos, Alemania, España, Rusia, Dinamarca, Holanda…

MEDIDAS EPIDEMIOLÓGICASUSO HOSPITALARIO DE ANTIMICROBIANOS

• Establecer programas de control de infección nosocomial

• Comité hospitalario de control de uso .• Protocolos e uso terapéutico y profiláctico de

antimicrobianos• Monitorización del uso de los antimicrobianos• Programas de uso rotatorio de antimicrobianos

(en discusión)