Intersticio: Células de Leydig• Constituyen el órgano endocrino

testicular.

• Se encuentran situadas entre los túbulos seminíferos y en íntimo contacto con los vasos sanguíneos y linfáticos testiculares.

• Derivan de los fibroblastos y como tales células de Leydig, no se dividen. Tienen forma poligonal con un núcleo grande y ovalado, abundancia de retículo endoplasmático liso en forma de túbulos interconectados y mucho menos retículo endoplasmático rugoso.

• Los productos de secreción del testículo humano son fundamentalmente la testosterona (T) y en pequeñísimas cantidades también el estradiol-17 (E2). La T y E2, como todo los esteroides, se sintetizan a partir del colesterol. Solamente las células de Leydig poseen todos los sistemas enzimáticos necesarios para la biosíntesis de testosterona, mientras que los túbulos seminíferos, al carecer de los sistemas enzimáticos iníciales, no desempeñan función alguna.

FUNCIÓN ENDOCRINA DEL TESTÍCULO

• Biosíntesis y secreción de andrógenos.

• La síntesis androgénica sucede a través de diversas etapas. El mecanismo principal entraña la conversión del colesterol (que es un esterol C27) en la Testosterona (que es un C19), aunque también es necesaria la biosíntesis previa del colesterol a partir de acetato. Los pasos de esta transformación se pueden resumir de la siguiente manera:

• a) Desdoblamiento o rotura de la cadena lateral del colesterol para formar esteroides C21: pregnenolona.

• b) Rotura de la cadena lateral de los esteroides C21 para formar esteroides C19 como dihidroepiandrosterona (DHEA) y androstendiona.

• c) Reducción de la androstendiona hasta formar testosterona.

Célula de Leydig

Microsoma Mitocondria

Acetato

Biosíntesis del Colesterol

17-HidroxilasaC-17-20 liasa17-B-hidroxiesteroideDeshidrogenasaIsomerasa

20ª y 22 hidroxilasa

C-20-22 liasa

Pregnenolona

Aldehido isocrapoico

Colesterol Sanguíneo

Conjunto de colesterol Disponible

Testosterona

• El paso de acetato a colesterol ocurre en los microsomas de donde se transfiere a la mitocondria para formarse pregnenolona y de allí de nuevo a los microsomas para formar andrógenos.

• Las fases iniciales de las esteroidogénesis dependen de la existencia de las proteínas StAR (Steroidogenic acute regulatory protein). Las StAR son una familia de fosfoproteínas mitocondriales inducidas por hormonas tróficas que inducen la aparición de lugares de contacto entre las membranas mitocondriales, generando un puente lipídico que permite el paso del colesterol entre las membranas externa e interna.

• Después maduran hasta la forma de 30kD con lo que las membranas se separan de nuevo y se bloquea el transporte de colesterol que es precisamente el factor limitante en el comienzo de la esteroidogénesis.

• De esta forma, el comienzo de la esteroidogénesis en las células de Leydig del testículo estará inducido por la unión de la LH a la porción extracelular de su receptor, y a la activación de una proteína G que, activando la producción de AMPc , estimula la vía de la fosfoquinasa A que, a su vez, activa la transcripción del gen de las StAR.

• Este gen que ya ha sido asilado y caracterizado, presenta en el promotor, un lugar de unión para SF-1 (steroidogenic factor), que regula la expresión de los genes de las hidroxilasas esteroideas y que es también un factor esencial para la organogénesis de las gónadas.

• Las células de Leydig poseen receptores de membrana específicos para LH lo cual permite que ésta ejerza su acción reguladora sobre la testosterona.

• La acción de la LH consiste, además de activar las proteínas StAR, en estimular la enzima desramificante que elimina la cadena lateral del colesterol para que se transforme en pregnenolona, aunque también estimula la C17-20liasa y la 17-alfa- hidroxilasa.

• Estas acciones estan mediadas por el AMPc que no solo activa la biosíntesis de testosterona, sino que también la síntesis de proteínas celulares y de la renovación de las propias células de Leydig.

• Existen otros factores distintos a la LH que modulan la capacidad de respuesta de la célula de Leydig.

• La secreción de testosterona por el testículo presenta tres periodos bien diferenciados: uno fetal, otro infantil y el definitivo que comienza con la pubertad.

Periodo Fetal

• - En el embrión de 70 días , los testículos aumentan de tamaño y experimentan una fase de actividad.

• -Son capaces de formar testosterona.

• -La hCG placentaria es la responsable de estimulación de dicha síntesis.

• -3er trimestre de embarazo disminuye la hCG y con ella la testosterona fetal.

• -Disminución de actividad que culmina después del parto.

Periodo Infantil y niñez

• -Los testículos se encuentran prácticamente “congelados” dado que presentan una actividad muy baja.

Periodo Puberal

• -De nuevo incremento en la secreción, inicialmente durante el sueño, relacionado con los picos de secreción nocturna de la FSH y la LH.

• -La secreción aumenta de manera paulatina hasta la edad adulta.

• -La testosterona se segrega de forma pulsátil y con un ritmo circadiano, con un max entre las 6 y 8 horas y un mínimo entre las 20 y 22 horas.

Periodo Adulto

• -La secreción testicular de T alcanza los 7mg/día con niveles plasmáticos periféricos de 600ng/100mL y en la vena testicular de 70µg/100mL.

• -Mientras que el estradiol alcanza los 13µg/día de secreción, con niveles periféricos plasmáticos de 2.5ng/100mL y en la vena testicular de 130ng/100 mL.

La testosterona en el hombre se transporta como sigue:

-60% unida a la SHGB (Globulina transportadora de

hormonas sexuales). -20-40% a la albúmina. -1-3% permanece en estado libre. Solo esta fracción libre es capaz de intercambiarse en

los compartimientos extravasculares e intracelular, por ende, es activa desde el punto de vista biológico.

• La testosterona libre y la unida a la albúmina son susceptibles de ser metabolizadas en el Hígado.

• La SHBG es una proteína muy específica para testosterona, dihidrotestosterona y 17-B-estradiol.

• Contiene un único sitio de unión a andrógenos por molécula.

• Su afinidad por la testosterona disminuye al aumentar la temperatura.

• La concentración de SHBG en plasma está regulada por distintas hormonas.

Metabolización de la Testosterona

• Puede ocurrir en el doble sentido de transformación en un andrógeno más activo o por el contrario en una inactivación a esteroide menos activo que es conjugado y excretado por la bilis o la orina.

• El metabolismo degradativo de los andrógenos ocurre principalmente en el hígado.

• La testosterona se cataboliza principalmente por la degradación de una estructura de -3-OXO, con adición de cuatro átomos de hidrógeno.

Acciones fisiológicas de los andrógenos.

• Antes del nacimiento, la testosterona tiene una importancia fundamental en el desarrollo de los conductos de Wolff y los genitales externos en sentido masculino, así como en la diferenciación sexual cerebral.

• Estos efectos son irreversibles y solo ocurren durante un periodo concreto de la vida fetal.

• A partir de la pubertad se reinicia la producción de testosterona, la cual estimula el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios masculinos:

• Bigote, barba, aumenta actividad de glándulas sudoríparas y glándulas sebáceas, la voz se hace mas grave por engrosamiento de cuerdas vocales y la hipertrofia de la laringe.

5α-DHT

• Es un metabolito activo de la testosterona.

• Formado por la acción de la enzima 5α-reductasa.

• Esta enzima se encuentra en próstata. Vesículas seminales, glándulas sebáceas, riñón, piel, cerebro y otros tejidos.

• Este andrógeno aumenta la vascularización de los tejidos sexuales y determina el desarrollo de las vesículas seminales y la próstata.

• La 5α-Dihidrotestosterona favorece el desarrollo de los túbulos seminíferos y posibilita la acción de la FSH sobre el epitelio germinal.

• Junto con los andrógenos suprarrenales estimula también la libido y potencia sexual.

• La testosterona y la 5α-DHT favorecen el crecimiento somático e incrementan la masa corporal y estatura.

• Los tejidos no sexuales de mayor respuesta a los andrógenos son los músculos y huesos, aunque los riñones y la laringe son también relativamente sensibles.

• Los andrógenos ejercen un efecto negativo específico sobre el cabello, a la vez que determina el crecimiento de vello corporal. (sobre este último parece existir un umbral específico para cada localización).

• La Testosterona y la 5α-DHT estimulan la síntesis de eritropoyetina en e riñón y de esta forma regulan la síntesis de hemoglobina.

• En algunos tejidos como el cerebro, la testosterona se transforma en estrógenos, por lo que sus acciones pueden estar mediadas pro el receptor estrogénico.

• Esta conversión metabólica es importante en muchas especies porque interviene en la diferenciación del cerebro masculino.

Mecanismos de acción de la Testosterona

• La acción de la testosterona en un tejido se determinado se relaciona con la concentración plasmática de la hormona, de las proteínas intracelulares y las proteínas ligadoras.

• A medida que la testosterona penetra la célula por difusión simple, se une al receptor androgénico en órganos como el cerebro, la hipófisis y el riñón.

• En otros tejidos la testosterona se somete a la acción de la 5α- reductasa dando lugar a la dihidrotestosterona, un andrógeno más potente.

• La DHT es imprescindible para la diferenciación de determinados tejidos del aparato reproductor masculino, sobre todo los genitales externos, mientras que para el desarrollo de otros órganos del sistema reproductor es suficiente la testosterona.

• La DHT no es del todo imprescindible para la espermatogénesis, sin embargo, la DHT sigue siendo la responsable de la mayoría de las acciones androgénicas de los varones adultos y supone un 10% de la testosterona circulante.

• La actuación de la testosterona y el DHT comienza por su unión a una proteína intranuclear, denominada receptor androgénico, localizada en el cromosoma X.

• La presencia de mayores o menores cantidades de esta proteína determina el grado de respuesta de los tejidos a los andrógenos .

• Una vez formado el complejo androgeno-receptor, se producen cambios en forma que permiten su interacción con la cromatina a través de los denominados “dedos de Zinc”.

• Existen segmentos en el DNA que son elementos de respuesta a andrógenos, donde se une el complejo hormona-receptor, lo que produce un aumento de la actividad RNA polimerasa y de la síntesis de RNA con estímulo de la transferencia del RNA del citoplasma.

• Esto origina un incremento de la síntesis proteica, crecimiento celular y la diferenciación de la función de los tejidos.