Fármacos empleados en trastornos del metabolismo

- Fármacos para el tratamiento de los trastornos del metabolismo de las lipoproteínas (hipolipemiantes)

- Fármacos para el tratamiento de la gota (antigotosos e hipouricemiantes)

- Fármacos para el tratamiento de la osteoporosis

Prof. Francisco J. de AbajoUnidad Docente de FarmacologíaDepartamento de CC. Biomédicas

Universidad de Alcalá

Enfermedades muy prevalentes

• Matabolismo de las lipoproteínas– Hiperlipoproteinemia

• Aterosclerosis– Infarto agudo de miocardio, ictus, enfermedad arterial periférica– Primera causa de mortalidad en el mundo desarrollado

• Ácido úrico– Hiperuricemia

• Gota (1-5% de la población)

• Calcio– Disminución de la densidad mineral ósea

• Osteoporosis (mujeres postmenopáusicas)(ancianos)

Pasan lípidos al subendotelio, se oxidan y se captan por macrófagos, que han migrado desde la sangre. Cuando se cargan de lípidos se convierten en células espumosas.

Pasan más lípidos y más macrófagos (inflamación) al subendotelio y se acaba formando una placa de ateroma (con el tiempo: fibrosis, depósito de calcio, que endurecen la placa).

- Reducen la luz del vaso (isquemia)

- Si se rompe la placa, se forma un trombo y ocurre un infarto o un ictus

Aterosclerosis (ateromatosis)

La aterosclerosis es un proceso que acontece inevitablemente con los años, pero se acelera si hay factores de riesgo (hiperlipoproteinemia, tabaco, diabetes, hipertensión, insuficiencia renal…)

-Sirven para transportar lípidos por la sangre (ej. desde tubo digestivo a los tejidos)

-Distintos tipos en función de la cantidad y tipo de lípidos que transportan

-Todos tienen un proteína (apo-proteína) que sirve para reconocer a los transportadores de membrana de los tejidos donde se tienen que incorporar y que es distinta en función del tipo de lipoproteína

Tipos de lipoproteínasQuilomicrón Lp de muy baja densidad Lp de baja densidad Lp de alta densidad

Lipoproteínas (funciones)• Quilomicrones : Se forma en el epitelio intestinal y recoge los lípidos

de la dieta (triglicéridos y colesterol) y los transportan a las células. La lipoproteinlipasa, que se encuentra en el endotelio, libera los ácidos grasos de los quilomicrones. Los remanentes de quilomicrones son captados por el hígado. – Apo B-48

• VLDL: Se forma y se libera por el hígado y transporta triglicéridos y colesterol a los tejidos. Se transforma en LDL en sangre. – Apo B-100

• LDL : Transporta colesterol y lo lleva al hígado (LDLR: receptores de LDL). Es la principal responsable de la formación de la placa de ateroma (“colesterol malo”)– Apo B-100– Debe estar baja (< 100 mg/dL; si factores de riesgo: < 70 mg/dL)

• HDL: Se forma en el hígado y en el intestino y recoge colesterol de los tejidos y de la pared vascular. También inhibe la oxidación de los lípidos en la pared vascular (protege de la aterogénesis) (“colesterol bueno”). – Apo A-1– Debe estar alta (≥ 40 mg/dL)

Dislipemia(hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia)

• Alteración en las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas que favorecen la aterogénesis– Aumento de LDL-c

• Normal: hasta 130 mg/dL

– Disminución de HDL-c• Normal: igual o mayor de 40 mg/dL

– Aumento de TG ( aunque su papel en la aterogénesis es menos claro que el del colesterol)

• Normal: hasta 150 mg/dL

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Concentración de LDL en plasma

• Un aumento de LDL-C puede ocurrir por: – Mucha producción de LDL

• Dieta rica en grasas saturadas

– Menor captación hepática de LDL• Algunos pacientes tienen un defecto genético que

hace que el receptor de LDL esté poco expresado (hipercolesterolomia familiar)

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Metabolismo del colesterol

Captación de colesterol

Síntesis de colesterol

(HMG-CoA reductasa)

HÍGADO

VLDL

LDL

Lipoproteinlipasa

Remanentes de quilomicrones

Aterogénesis

Ácidos biliares

Dieta

Quilomicrones

Coles

terol

LDLR

NPC1L1

Ácidos grasos

Captación

Dianas terapéuticas

Síntesis hepática

(HMG-CoA reductasa)

Colesterol

VLDL

LDL

Remanentes de quilomicrones

Aterogénesis

Ácidos biliares

Dieta

Quilomicrones

Coles

terol

NPC1L1

LDLR

Lipoproteinlipasa (Aumenta actividad)Ácidos grasos

Fármacos• Inhibidores de la síntesis hepática del colesterol

– Inhibidores de la HGM-reductasa (estatinas )– Son los hipolipemiantes más importantes hoy día (y uno de los

fármacos más usados por la población en el mundo desarrollado)

• Inhibidores de la absorción del colesterol – Resinas secuestrantes de sales biliares

• Colestiramina, colestipol

– Inhibidor del transportador de colesterol NPC1L1• Ezetimiba

• Inhibidores de la producción de VLDL– Niacina (ácido nicotínico) (retirado en España)– Lomitapida

• Inhibidores Aumento de la lipolisis– Fibratos (aumentan la actividad de la lipoproteinlipasa a través del

receptor nuclear PPAR-α)

• Inhibidores de la PCSK9 (mayor expresión de LDL-Recep)– Alirocumab y Evolocumab

Estatinas - farmacodinamia

Menos potentes • Lovastatina• Simvastatina• Pravastatina• Fluvastatina

Más potentes

• Pitavastatina• Atorvastatina• Rosuvastatina

Al inhibir la síntesis hepática de colesterol, aumenta el número de receptores de LDL para aumentar la captación de colesterol de la sangre, con lo que

disminuye la concentración de LDL-C entre un 20 y un 50% (dependiendo de la dosis y la estatina). Se ha demostrado en múltiples ensayos clínicos que

reducen los acontecimientos aterotrombóticos (infarto, ictus) y la mortalidad hasta en un 30%.

Estatinas - farmacocinética• Buena absorción oral • Todas se administran 1 vez al día• Semivida corta (1 a 3 horas)

– Lovastatina– Simvastatina– Pravastatina– Fluvastatina– El colesterol se sintetiza sobre todo entre las 00:00 y las 2:00, por

lo que deben administrase antes de acostarse• Semivida larga (12-20 h)

– Pitavastatina– Atorvastatina– Rosuvastatina– Debido a su semivida más larga pueden darse en cualquier

momento del día. • Eliminación

– Hepática (posibles interacciones) y renal (pravastatina)

Estatinas – aplicaciones clínicas

• Prevención primaria de la aterogénesis en pacientes con hipercolesterolemia (LDL aumentada)– Objetivo: LDL < 100 mg/dL

• Prevención secundaria en pacientes que ya han tenido un episodio de infarto, ictus– Objetivo: LDL < 70 mg/dL

• Se debe comenzar el tratamiento con dosis pequeñas e ir aumentando hasta conseguir el objetivo. Si no se consigue se ha de cambiar a una estatina más potente (comprobarque hay un buen cumplimiento).

Estatinas – efectos pleiotrópicos

• Además de la reducción de LDL-C, las estatinastienen otras acciones debidas a la reducción de la síntesis de productos intermedios (mevalonato)– Mejorar la función endotelial– Reduce la inflamación vascuar– Estabiliza la placa aterosclerótica– Inhibición de la migración de las células germinales

durante el desarrollo embrionario – Protección frente a ciertos tipos de cáncer (en

discusión)

Estatinas – efectos adversos• Musculares

– Mialgias (Frecuente: 5%)– Miopatía leve (menos frecuente: < 1 %)

• Elevación de la enzima CPK– Miopatía grave (rabdomiólisis)

• Rara: 1 por 1.000 a 1 por 10.000 personas – Aumenta con las dosis altas, con la edad y con el uso

concomitante de fibratos.

• Hepáticas (aumento de transaminasas)– Raras

• Embarazo– Están contraindicadas durante la gestación

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Fibratos• Fármacos disponibles en España

– Gemfibrozilo, fenofibrato, bezafibrato

• Mecanismo de acción– Inhibe el receptor nuclear PPARα

– Reduce la producción de VLDL y aumenta la actividad de la lipoproteinlipasa

• Reduce los TGs, el LDL-C (menos que estatinas), aumenta el HDL-C

• Farmacocinética– Absorción buena (mejor con las comidas)

– Eliminación hepática

• Aplicaciones terapéuticas– Hipertrigliceridemia y niveles bajos de HDL-C

• Reacciones adversas– Miopatía 19

Ezetimiba

• Mecanismo de acción– Bloquea el transporte del colesterol por los enterocitos

(mucosa intestinal) con lo que reduce su absorción.

– Reduce en 15-20% la concentración de LDL-C

– Potencia el efecto de las estatinas consiguiendo reducciones de LDL de hasta el 60%

• Aplicaciones terapéuticas– En combinación con estatinas, cuando estas no

consiguen una reducción suficiente de LDL-C– Sóla cuando no se toleren las estatinas

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Otros fármacos• Inhibidores de la proteina PCKS9

– Alirocumab– Evolocumab– Son anticuerpos monoclonales, extraodinariamente eficaces para

reducir el LDL-C – Indicaciones: Hipercolesterolemia familiar y cuando las estatinas

sean insuficientes o no se toleren• Lomitapida

- Inhibe la producción de VLDL por el hígado y reduce la formación de quilomicrones en el intestino

• Acidos grasos omega 3– Reduce sobre todo los TGs y aumenta el HDL-C

• Esteroles (Danacol) y estanoles (Benecol)– Son productos naturales que compiten con el colesterol en sus

lugares de absorción intestinal– Reducen el LDL-C un 10%, pero no serían útiles si el paciente es

de riesgo

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Educación para la salud

• Atender a los otros factores de riesgo modificables– Tabaco– Sedentarismo– Dieta rica en grasas saturadas– Consumo moderado de alcohol

• El cumplimiento del paciente con el tratamiento– El incumplimiento es muy alto

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Antigotosos e hipouricemiantes

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Gota• La gota es una enfermedad caracterizada por:

– 1) un aumento del ácido úrico en plasma (hiperuricemia) – 2) depósitos de urato monosódico en y alrededor de las

articulaciones – 3) ataques recurrentes de artritis aguda – También puede ocurrir: 4) litiasis renal; 5) nefropatía

• Componente hereditario• Más frecuente en varones (de edad media) • Ha estado tradicionalmente ligada a la opulencia

(comida y bebida)• Se estima una prevalencia 1-3 %

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Artritis gotosa• La manifestación más

típica es la “podagra”– “Que se agarra al pie”– Primera metatarsofalángica

• Puede ocurrir en otras articulaciones, pero casi siempre ocurre en zonas distales (zonas frías)

• Puede durar unos días o semanas, después cede espontáneamente

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Patogenia de la artritis

• Hiperuricemia de larga duración– Hombres: >7 mg/dl– Mujeres: > 6 mg/dl

• Depósito de cristales de urato en la membrana sinovial

• Precipitante: traumatismo, frío, alcohol, cambios bruscos en la uricemia

• Fagocitosis de los cristales de urato por los leucocitos, ruptura de los lisosomas y destrucción de los leucocitos

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Otras manifestaciones

• Tofos gotosos:– Depósitos de cristales de

urato monosódico en cartílago, membranas sinoviales y tejidos blandos

• Litiasis renal• Nefropatía úrica

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Catabolismo de las purinas

Ácido guanílico

Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa

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Hiperuricemia

• Es el resultado de un desequilibrio entre los procesos de síntesis del ácido úrico y su eliminación por la orina– 10% de pacientes con hiperuricemia se debe

a un aumento de la síntesis de ácido úrico– 90% de pacientes con hiperuricemia se debe

a una disminución de la eliminación

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Tratamiento de la gota

• Tratamiento del ataque agudo– Antiinflamatorios

• Colchicina• Antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) • Corticosteroides (sistémico, inflitraciones locales)• Fármacos anti-interleukina 1

– Canakinumab (autorizado)

– Rilonacept (en desarrollo)

• Tratamiento de la hiperuricemia– Inhibidores de la síntesis– Uricosúricos

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Colchicina: farmacodinamia

• Alcaloide natural (Colchicum autumnale) – Conocido desde la antigüedad como veneno

• La actividad antiinflamatoria de la colchicina es muy específica del ataque agudo de gota– Apenas muestra actividad antiinflamatoria en otras

situaciones– La respuesta positiva a la colchicina es diagnóstica

de gota

• Mecanismo de acción– Se une a los microtúbulos de los leucocitos y alteran

algunas de sus funciones como la adhesividad, movilidad, desgranulación y quimiotaxis

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Colchicina: farmacocinética

• Buena aborción oral• Se metaboliza ampliamente en hígado

(CYP3A4) • Se elimina por vía biliar y por vía renal

- Insuficiencia renal grave: contraindicada

• Vida media intermedia-larga (9-20 horas)

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Colchicina: reacciones adversas

• Gastrointestinales: dolor cólico, diarrea

• Sobredosificación:– Cuadro tóxico que puede ser letal

– Factores de riesgo• Insuficiencia renal

• Inhibidores del metabolismo (ej. antibióticosmacrólidos)

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Colchicina: usos terapéuticos

• Tratamiento del ataque agudo de gota (AEMPS 2010)– Iniciar con 1 mg– No más de 2 mg en las primeras 24 horas

– Se puede administrar hasta 4 días seguidos, sin superar la dosis total acumulada de 6 mg en 4 días.

– Se puede usar asociado a dicicloverina (anticolinérgico) para reducir las diarreas (Colchimax®)

• Prevención del ataque agudo de gota– Cuando se inician tratamientos hipouricemiantes– 0,5-1 mg al día, dos o tres veces por semana

• Otros usos– Fiebre mediterránea familiar (uso autorizado)

– Serositis aguda, esclerodermia, sarcoidosis... (no en ficha técnica)

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Otros anti-inflamatorios

• AINE– El AINE más utilizado para el ataque agudo de

gota es la indometacina• Riesgos: úlcera péptica, hemorragia digestiva alta,

retención hidrosalina (hipertensión, insuficiencia cardiaca), riesgo aterotrombótico (poco probable si la duración corta)

• Corticosteroides – Tratamiento inferiores a 7 días

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Tratamiento de la gota

• Tratamiento del ataque agudo– Antiinflamatorios

• Tratamiento de la hiperuricemia– Inhibidores de la síntesis– Uricosúricos

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Tratamiento de la hiperuricemia

• La hiperuricemia asintomática no se trata con fármacos• Dieta restrictiva de purinas

– Reduce en muy poco la hiperuricemia

– Aconsejable en hiperuricemias discretas

– Cerveza (incluso sin alcohol) es hiperuricemiante

• Evitar el alcohol (es un precipitante)• Inhibidores de la síntesis

– Alopurinol, Febuxostat

• Uricosúricos– Benzbromarona

– Lesirunad

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Alopurinol: farmacodinamia

Oxipurinol

• Análogo estructural de la hipoxantina– Sustrato de la xantino-oxidasa:

inhibe de forma competitiva

• Alopurinol se transforma en oxipurinol que inhibe la xantino-oxidasa de forma no-competitiva– El efecto se debe a ambos

• Se reduce la formación de ácido úrico y la uricemia– La uricemia ha de mantenerse

por debajo de 6 mg/dL

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Alopurinol: farmacocinética

• Buena absorción oral y biodisponibilidad del 80%

• Vida media– Alopurinol: 1-2 horas (hepática, renal)– Oxipurinol: 21 horas (eliminación renal)

• Sufre reabsorción tubular

– Se puede administrar 1-2 veces al día (dependiendo de la dosis)

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Alopurinol: Reacciones adversas

• Es un medicamento normalmente bien tolerado• Puede precipitar un ataque agudo de gota

(como todos los hipouricemiantes)• Hipersensibilidad

– Cuadros leves: prurito, erupción cutánea– Cuadros graves (pueden ser mortales)

• Síndrome de Steven-Johnson/Necrólisisepidérmica tóxica

• Síndrome DRESS (hipersensibilidad, eosinofilia, alteraciones hepáticas)

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Necrolisis epidérmica tóxica

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Alopurinol: Reacciones de hipersensibilidad

• Ocurre en las primeras semanas de tratamiento

• Si un paciente presenta una erupción tiene que ser retirado el tratamiento de inmediato

• Mayor riesgo en pacientes con insuficiencia renal

• La hipersensibilidad puede ser debida al oxipurinol

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Alopurinol: aplicaciones terapéuticas

• Gota crónica:– Primera línea de tratamiento – La dosis se ajusta en función de la uricemia (se administra

una o dos veces /día)– Se comienza con dosis pequeñas de 100 mg/día,

subiendo 100 mg/día cada 1-2 semanas, hasta uricemiapor debajo de 6 mg/dl (máxima dosis: 900 mg/día)

– No iniciar hasta 2-3 semanas después de finalizado el ataque agudo

– Asociar colchicina /AINE de forma preventiva hasta 1 mes después de conseguido el objetivo de uricemia

• Prevención de hiperuricemia asociada a síndromes mieloproliferativos y tratamiento antineoplásico

• Déficits enzimáticos que cursen con hiperuricemia

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Febuxostat• Farmacodinamia

– Inhibidor no purínico de la xantino-oxidasa

• Farmacocinética– Buena absorción oral– Glucuronidación hepática (y oxidación)– Vida media 5-8 horas (1 sola administración al día)– No requiere ajuste de dosis en pacientes con

insuficiencia renal

• Eficacia clínica– Es más eficaz que alopurinol (300 mg) reduciendo la

uricemia (a dosis de 80 mg o de 120 mg)

• Reacciones adversas– Alteraciones hepáticas– Puede agravar cardiopatía isquémica o insuficiencia

cardiaca (no se aconseja su uso en estos pacientes)– Cuadros de hipersensibilidad, incluido SSJ/NET– Puede precipitar un cuadro agudo de gota

• Mismas precauciones que alopurinol

• Aplicaciones terapéuticas– Hiperuricemia en gota crónica (2ª línea en pacientes en los que

que alopurinol no esté indicado o no lo toleren)

– Mayor coste que alopurinol (mes tto: 40 € vs. 3 €)

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Febuxostat

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Uricosúricos• Inhiben la reabsorción del ácido úrico en el

túbulo contorneado proximal– Necesitan acceder a la luz del túbulo para poder

actuar • Menos eficaces si hay insuficiencia renal

• Principal indicación– Hiperuricemia en hipoexcretores con buena función

renal y sin antecedentes de litiasis renal– Mantener pH urinario >6 para evitar formación de

cálculos

• Pueden precipitar ataque agudo de gota al inicio del tratamiento– Mismas precauciones que alopurinol

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Uricosúricos

• Benzbromarona• Uso restringido a especialistas en reumatología y

nefrología, en pacientes que no respondan a alopurinol

• Hepatotóxico (potencialmente mortal)

– Retirado del mercado en muchos países

• Lesirunad• Autorizado en EU (no comercializado todavía en

España)• Indicación: Asociado a inhibidores de la XO,

cuando el tratamiento con ellos no consigue corregir la hiperuricemia

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Fármacos para el tratamiento de la osteoporosis

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Osteoporosis: Pérdida masa ósea debida a un aumento de la resorción ósea (producida por los osteoclastos)

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FACTORES DE RIESGO DE LA OSTEOPOROSIS

Modificables No modificables

Falta de ejercicio Edad

Ingesta pobre de calcio (vitam D)

Sexo

Consumo de alcohol

Raza (blanca y asiática > negra)

Tabaco Menopausia precoz

Uso de ciertos medicamentos

Historia familiar de fracturas

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• Osteoclastos: Células que producen la resorción ósea

• Osteoblastos: Células que producen la formación de hueso nuevo

• Su actividad está coordinada

Remodelación ósea

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Osteoclastos

• Control fisiológico:– PTH estimula la actividad

de los osteoclastos– Calcitonina inhibe la

actividad de los osteoclastos

• Fármacos antirresortivos– Inhiben su actividad por

diferentes mecanismos

Medicamentos que aumentan la fragilidad ósea

• Glucocorticoides• Hormonas tiroideas• Heparina• Antiácidos con aluminio• Ciclosporina

(inmunosupresor)• Inhibidores de la aromatasa

(cáncer estrógeno-dependiente)

• Glitazonas (un tipo de antidiabéticos orales)

• Diuréticos de asa• Antipsicóticos• Anticonvulsivantes• Antidepresivos (ISRS)• Inhibidores de la bomba

de protones (?)

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Medicamentos que aumentan el riesgo de caída

• Hipotensores• Hipno-sedantes

– Benzodiazepinas

• Antidepresivos tricíclicos– Sedación– Hipotensión

• Antipsicóticos– Sedación– Hipotensión

Enfermedad de Paget

• Hiperactividad del proceso de remodelación ósea (osteoclástica y osteoblástica), pero el hueso que se forma es frágil y se deforma (osteítis deformante)

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Tratamiento ostepoporosis• Modificar estilo de vida

– Tabaquismo, sedentarismo, dieta, prevención caídas

• Fármacos que aumentan la mineralización ósea– Sales de calcio (discutido)– Vitamina D (especialmente si hay déficit)

• Fármacos antirresortivos– Bisfosfonatos– Otros

• Fármacos formadores de hueso– Teriparatida (análogo de la PTH)

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Sales de calcio

• Vía oral: Carbonato, fosfato, pidolato– Dosis: 500-600 mg por toma de calcio elemental

(equivalente a 1.250 -1.500 mg de carbonato cálcico)• Se suelen administrar 1 o 2 / día con las comidas

• Frecuentemente se asocia con vitamina D

• Contraindicaciones

– Antecedentes de litiasis renal cálcica, calciuria

• Control periódico de la calcemia y función renal (ancianos)

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Vitamina D• Endógena (hormona): Vitamina D3 (colecalciferol)

– Se forma a partir del colesterol en la piel por acción de la luz ultravioleta

– Se hidroxila (incorpora un –OH) en hígado (calcifediolo calcidiol) y en riñón para formar 1,25-(OH)2D3 (calcitriol)

• Exógena: Vitamina D2 (ergocalciferol)– Plantas– Se forma a partir del ergosterol por acción de la luz

ultravioleta– Se hidroxila en las posiciones 25 (hígado) y 1 para

formar 1,25-(OH)2D2 (en riñón)

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1,25 (OH)2D3 (Calcitriol)Acciones

• Intestino: – Facilita la absorción de calcio y de fosfato

• Hueso:– Facilita la mineralización ósea

• Riñón– Facilita la reabsorción de calcio y fosfatos

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Vitamina D• Endógena (hormona): Vitamina D3 (colecalciferol)

– Se forma a partir del colesterol en la piel por acción de la luz ultravioleta

– Se hidroxila en las posiciones 25 (en el hígado) (calcifediol o calcidiol) y en la posición 1 (en el riñón) para formar 1,25-(OH)2D3 (calcitriol)

• Exógena: Vitamina D2 (ergocalciferol)– Plantas– Se forma a partir del ergosterol por acción de la luz

ultravioleta– Se hidroxila en las posiciones 25 (hígado) y 1 (riñón)

para formar 1,25-(OH)2D2

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Productos de vitamina D• Colecalciferol

– Necesita hígado y riñón funcionantes (y PTH)• Ergocalciferol = eficacia que colecalciferol

– Necesita hígado y riñón funcionantes (y PTH)• Calcifediol (25-(OH)D3)

– Necesita riñón funcionante (y PTH) • Alfacalcidiol (1-(OH)D3)

– Requiere ser transformado en hígado, pero no necesita la intervención del riñón ni de la PTH

– En caso de insuficiencia renal• Calcitriol (1,25-(OH)2D3)

– En caso de insuficiencia renal

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• Aplicaciones– Osteoporosis

• 400-800 UI (+ calcio 600-1200 mg /día)– Dependiendo de la dieta y si hay déficit vit D

• Reacciones adversas– Hipercalcemia (controlar la dosis)

• Especialmente en ancianos y si toman tiazidas(reducen la calciuria)

– Control periódico de la calcemia

Vitamina D

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Tratamiento ostepoporosis• Modificar estilo de vida

– Tabaquismo, sedentarismo, dieta

• Fármacos que aumentan la mineralización ósea– Sales de calcio (discutido)– Vitamina D (especialmente si hay déficit)

• Fármacos antirresortivos– Bisfosfonatos– Otros

• Fármacos formadores de hueso– Teriparatida (análogo de la PTH)

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Bisfosfonatos disponibles

Bisfosfonato Potencia

Etidronato 1

Tiludronato 10Clodronato 10

Pamidronato 100

Alendronato 100-1.000

Ibandronato 1.000-10.000

Risedronato 1.000-10.000Zoledronato > 10.000

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Mecanismo de acción

• Se fijan y se acumulan en hueso: zonas de resorción ósea

• Los osteoclastos captan los bisfosfonatos– Favorecen su apoptosis – Alteran el citoesquelato (nitrogenados)

• Reducen el balance negativo de destrucción de hueso y reducen el riesgo de fracturas

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Farmacocinética

• Se absorben con dificultad por vía oral– Biodisponibilidad muy baja (1-3%)– Mejora en ayunas (se recomienda que su

administración se realice 2 horas antes de la comida)– Preparados orales– Preparados i.v.

• 50% se elimina sin modificar por vía renal• 50% se deposita en el hueso

– Semivida ósea: años

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Indicaciones• Prevención de fracturas en osteoporosis

– Alendrónico• 10 mg 1 vez día ò 70 mg 1 vez por semana (oral)

– Risedrónico• 5 mg 1 vez día ò 35 mg 1 vez por semana, ò 75 mg x

dos días al mes (oral)

– Ibandrónico: 150 mg una vez al mes (oral)– Zoledrónico: 5 mg en perfusión i.v. 1 vez al año

• Enfermedad de Paget (i.v. y oral)• Hipercalcemia asociada a tumores (i.v.)• Metástasis óseas (i.v.)

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Reacciones adversas• Irritación esofágica

– Puede dar lugar a úlcera y perforación • ¿Aumentan el riesgo de cáncer de esófago?

– Consejos para prevenirla

• Osteonecrosis de mandíbula– Sobre todo por vía i.v. en pacientes con cáncer– También se han descrito en pacientes con

bisfosfonatos por vía oral – Ver nota de la AEMPS (septiembre 2009)

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Irritación / úlcera esofágica

• Tomar en el momento de levantarse por la

mañana con un vaso de agua (200 ml).

• Tragar el comprimido entero (no machacar,

masticar, ni disolver en la boca debido al peligro

potencial de ulceración orofaríngea).

• Después de tomar el comprimido, no acostarse

hasta que hayan transcurrido al menos 30

minutos.

• Dolor retroesternal: retirar el medicamento

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Reacciones adversas• Irritación esofágica

– Puede dar lugar a úlcera y perforación (¿cáncer?)

– Consejos para prevenirla

• Osteonecrosis de mandíbula– Sobre todo por vía i.v. en pacientes con cáncer– También se han descrito en pacientes con

bisfosfonatos por vía oral para osteoporosis

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Osteonecrosis del maxilar

• Factores de riesgo– Potencia de bisfosfonato (> potencia, > riesgo)– Vía intravenosa– Dosis acumulada– Intervenciones dentales

• Puede ser incapacitante (irreversible)• Se recomienda

– Hacer una revisión dental antes de comenzar el tratamiento

Otros fármacos antiresortivos

• Denosumab– Anticuerpo monoclonal– Se administra por vía subcutánea cada 6 meses

• Terapia hormonal sustitutiva– Como última línea de tratamiento

• Riesgo de cáncer de mama, ovario, infarto de miocardio e ictus

• Raloxifeno– Modulador selectivo de receptores estrogénicos

• Agonista en hueso, antagonista en mama

• No se ha demostrado que reduzca fracturas de cadera

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Teriparatida• Mecanismo de acción paradójico:

– Hiperparatiroidismo => ↑ resorción ósea– Forma intermitente => ↑ formación ósea

• Acción sobre los osteoblastos • Vida media: 1 hora

• Indicación:– Osteoporosis posmenopáusica– Prevención de fracturas en pacientes tratados con

corticoides

• Su mayor problema: – Administración por vía subcutánea, una vez al día