Universidad Tecnológica Equinoccial FCSEE-Medicina Farmacología I

Metabolismo de los fármacos: Fase I

Erika TenorioQuinto “A”

Mecanismos Generales

Fármaco transformación

Acción enzimática en

el hígado

Riñón, g. suprarrenales,

pulmón, intestino

No generan nueva acción enzimática

Reacciones en dos fases

Plasma y en diversos tejidos

Fracción microsómica del hígado

Funcionalización

Inactivación Cambio de inactivo a activoConversión de un producto activo en otro activo- terapéutico Conversión de un producto activo en otro activo- toxico

Fase I

Hidrólisis OxidaciónReducción

Alteran o crean nuevos grupos funcionales

Fase II

Acoplo a sustrato

endógenoInactiva al fármaco

Promueve eliminación

Convierte metabolitos intermedios

Conjugación- hígado

Sistema de monooxigenasas u oxidasas de función mixta

REL- Hígado Lipofílicomonooxigenasas

citocromoP450 (CYP)

Utiliza O2

NADPH-citocromo P450-

reductasaFlujo continuo de

electrones

Esquema del mecanismo de acción del citocromo P450.

CITOCROMOS P450

Hemoproteína

50 CYP en humanos Localizados en REL y mitocondrias principalmentePueden ser específicas o no Metabolismo de sustancias endógenasResponsables del 90% de cambios de los fármacosPrimera línea de defensa contra xenobióticos

Familias y Subfamilias

• NADPH reductasa, redoxina Fe-azufreClase I

• P450 reductasa conteniendo FAD/FMN

Clase II

• Son autosuficientes Clase III

• NADPH Clase IV

Los CYP3A4/5 metabolizan

aproximadamente el 36% de todos los

fármacos metabolizados

CYP2D6 (19%)

CYP2C8/9 (16%)

CYP1A2 (11%)CYP2C19 (8%)

CYP2E1 (4%)

CYP2A6 (3%)

CYP3A4

Es la isozima CYP metabolismo de más

del 60% de los fármacos: 30% hepática y 70%

intestinal

Actúa sobre el metabolismo de

fármacos antiarrítmicos,

antagonistas del calcio, opioides,

antihistamínicos, antirretrovirales,

inmunosupresores, antimicrobianos, y de productos endógenos

esteroideos

CYP2D6

Polimorfismo 70 variantes alélicas: funcionales, no

funcionales, o de reducida funcionalidad.

Son sustratos prototipo el dextrometorfano, el

metoprolol,

y otros fármacos lipófilos, como algunos analgésicos,

antiinflamatorios, antiarrítmicos y antidepresivos

En función: los individuos se clasifican

en metabolizadores activos o pobres. La acción terapéutica o tóxica del fármaco.

CYP2C9

Metaboliza productos endógenos y fármacos importantes: el anticoagulante warfarina, losartán, los hipoglucemiantes, los antiinflamatorios ibuprofeno y diclofenaco.

Polimorfismo genético puede afectar la actividad hipoglucemiantes y de la warfarina.

Responsable de los efectos secundarios de los

hidrocarburos aromáticos, así como de otras sustancias

tóxicas y cancerígenas.

Participa en el metabolismo de: paracetamol, cafeína y

teofilina, y clozapina.

Los fármacos son también sustratos de otras formas CYP, por lo que sus vías

metabólicas son complejas, dándose una gran

producción de metabolitos a través de vías metabólicas

alternativas.

CYP1A2

CYP2C19

Metaboliza : los inhibidores de la bomba de

protones (omeprazol)

Polimorfismo genético. Se conocen 11 alelos de los

que al menos 8 codifican

enzimas con menor o nula

actividad.

Su actividad puede ser inducida o inhibida

Patrón de dosis génica.

Biotransformación de la acetona, etanol y anestésicos volátiles

como halotano

Son también sustratos el

paracetamol y varias nitrosoaminas.

Los valores de CYP2E1 se inducen

por el propio etanol y la

acetona, pero pueden aumentar

su actividad catalítica ciertos

estados patológicos, como

la diabetes y la desnutrición.

CYP2E1

Regulación de la expresión de citocromos P450

La transcripción de la proteína. Constitución Sexo Tejido donde se encuentran Fase de desarrollo

Reacciones oxidativasa) Hidroxilación de cadenas laterales alifáticas

b) Hidroxilación de un anillo aromático

R—CH2—CH3 → R—CHOH—CH3

c) Desalquilación oxidativa de grupos alquilos asociados a grupos N, O y S

R—NH—CH3 → R—NH2 + HCHOR—O—C2H5 → R—OH + CH3—CHOR—S—CH3 → R—SH + HCHO

d) Desaminación oxidativa: el O sustituye a un grupo —NH2

e) Formación de sulfóxidos: introducción de O en un radical tioéter

f) Desulfuración: sustitución de S por O

g) Oxidación e hidroxilación de aminas

h) Epoxidación: adición enzimática de oxígeno a través de un doble enlace

Oxidaciones Extramicrosomales

a) Alcohol y aldehído deshidrogenasas: Su coenzima es la NAD. R—CH2OH → R—COOH

b) Oxidación de purinas: xantinooxidasa

c) Monoaminooxidasas : son flavoproteínas mitocondriales, las que oxidan la noradrenalina, y otras aminas biógenas

R—CH2—NH2 → R—CHO + NH3

d) Deshalogenación.

Reduccionesa) La nitrorreducción en el hígado

CYP reductasa

NADPHcitocromo C reductasa

Reductasa no

identificada.

Xantinooxidasa

b) La azorreducción actúa sobre el prontosil

c) Algunos aldehídos son reducidos a alcoholes por alcohol deshidrogenasas:hidrato de cloral → tricloro-etanol.

La azorreducción se puede realizar en el microsoma hepático, conintervención del CYP o sin ella.

Hidrólisis

a) esterasas b) amidasas c) glucosidasas d) peptidasas

Flores J. et al. Farmacología Humana. 5ª edición. Elsevier. España, 2008