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“Actualización de nuevos fármacos en el tratamiento de la Diabetes tipo 2”
Prof. Dra. Marina Inés CurriáJefa del Servicio de Endocrinología, Metabolismo,
Nutrición y Diabetes-HBProf. Adjunta Medicina UCA
Directora del Curso Superior de Posgrado en Diabetes y Metabolismo UCA-HB
Jornadas de Actualización en Endocrinología de Zona Norte
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DECLARO NO TENER CONFLICTOS DE INTERESES ÉTICOS NI ECONÓMICOS CON LA SIGUIENTE PRESENTACIÓN
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Indice Inhibidores de la enzima DPP4
(gliptinas) Agonistas del receptor GLP1 Inhibidores selectivos de SGLT2 (gliflozinas)
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Efecto Incretina
Glucosa administrada:Glucosa oral (50 g/400 ml) IV (Infusión isoglucémica)
Tiempo (min)
0
40
60
80
IR in
sulin
a (m
U/l
)
20
-10 60 120 180-5
Efecto incretina normal
Sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)
Tiempo (min)
0
40
60
80
IR in
sulin
a (m
U/l
)
20
-10 60 120 180-5
Efecto incretina reducido
Nauck. Diabetologia. 1986;29:46.Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.
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El efecto Incretina se encuentra reducido en DM2
Glucosa administrada:Glucosa oral (50 g/400 ml) IV (Infusión isoglucémica)
Tiempo (min)
0
40
60
80
IR in
sulin
a (m
U/l
)
20
-10 60 120 180-5
Efecto incretina normal
Sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)
Tiempo (min)
0
40
60
80
IR in
sulin
a (m
U/l
)
20
-10 60 120 180-5
Efecto incretina reducido
Nauck. Diabetologia. 1986;29:46.Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.
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Pancreas
Estómago
Sistema cardiovascular
Cerebro
Hígado
Adapted from Baggio, Drucker. Gastroenterol 2007;132:2131–57
T.A.
Saciedad
Vaciamiento gástrico
Producción de glucosa
Secreción de Insulina glucosa dependiente
Síntesis de Insulina
Secreción de glucagon glucosa dependiente
GLP-1: hormona Incretina con múltiples efectos directos sobre la fisiología humana
β
β
α
βα
GLP-1 secretado por las cél L Degradado DPP-4
GLP-1
Intestino
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Objetivos del control glucémico en A1C
A1C < 7%: mostró reducir complicaciones microvasculares. Sin embargo implementada inmediatamente después del diagnóstico de diabetes se asocia con reducción a largo plazo de enfermedad macrovascular.
A1C < 6.5 %: en pacientes seleccionados sin riesgo significativo de hipoglucemia u otros efectos adversos del tratamiento. Pacientes con Diabetes de corta evolución, larga espectativa de vida y enfermedad cardiovascular no significativa.
A1C < 8%: para pacientes con historia de hipoglucemia severa, baja espectativa de vida, complicaciones macro o microvasculares avanzadas y condiciones severas de comorbilidades. En aquellos con larga evolución
de la diabetes en quienes el objetivo de 7% es difícil de alcanzar aún con adecuada auto monitorización de la glucemia y dosis efectivas de agentes antidiabéticos incluyendo la Insulina.
Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014
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A1C ~ 7.0 %
A1C 6.0 %
A1C 8.0 %
Riesgo de Hipogluc. basado en el Trat.
Metas de A1C relacionadas al riesgo de hipoglucemias iatrogénicas
Insulina
SulfonilureasGlinidas
MetforminaTZD- αGSDPP4~GLP1SGLT2
Riesgo de Hipogluc. Basado en el estado de Diabetes
DM2 DM2 Avanzada
DM2
(Adaptación Dra Curriá) Diabetes Volume, 63 July 2014
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Elección de la Terapia antihiperglucémica basada en los requerimientos específicos de cada paciente
EFICACIA A1CHIPOGLUCEMIAPESOEFECTOS COLATERALES MAYORESCOSTO
EFICACIA A1CHIPOGLUCEMIAPESOEFECTOS COLATERALES MAYORESCOSTO
AltaRiesgo ModeradoGananciaHipoglucemiaBajo
AltaRiesgo bajoNeutral/pérdidaGastrointestinalesBajo
AltaRiesgo bajoGananciaEdema/IC/FOAlto
IntermediaRiesgo bajoNeutralRarosAlto
AltaRiesgo bajoPérdidaGIAlto
La más altaRiesgo altoGananciaHipoglucemiaVariable
Position Statement ADA/EASD 2012 (Adaptación Dra Curriá)
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Elección de la Terapia antihiperglucémica basada en los requerimientos específicos de cada paciente
1° Línea
Elección de 2° Droga
Si no se alcanzan los objetivos en 3 meses proceder a la combinación con una 3° droga
Position Statement ADA/EASD 2012 (Adaptación Dra Curriá)
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1.-Inhibidores de la enzima Dipeptidil Peptidasa IV (Gliptinas): - Sitagliptina - Vildagliptina - Saxagliptina - Linagliptina
2.-Agonistas del receptor de las Incretinas (GLP-1) resistentes a la degradación de la Dipeptidil Peptidasa IV :
- Exenatida - Liraglutida
Drogas Incretino-miméticas
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Guías ALAD 2013
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- Sitagliptina - Vildagliptina - Saxagliptina - Linagliptina
Inhibidores de la enzima Dipeptidil Peptidasa IV
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GLP-1Inactivo para glucosa
(>80% del grupo)
GLP-1Activo
Comida
DPP-4
Liberaciónintestinal de
GLP-1GLP-1 t½ = 1–2 min
La inhibición de DDP-4 incrementa el GLP-1 activo
GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4 Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
Sitio de inactivación por DPP-IV
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Tratamiento individualizado – Ventajas de los inhibidores de DPP 4
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Diferencias Farmacocinéticas de las Gliptinas
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Eficacia de los inhibidores de DPP-4en monoterapia
A1c Referencia
Sitagliptina 0.7-0.9% Aschner et al. Diabetes Care 2006
Vildagliptina 0.7-0.9% Pi-Sunyer et al. Diab Res Clin Pract 2007
Saxgliptina 0.4-0.6% Rosenstock et al. Curr Med Res Opin 2007
Linagliptina 0.6-0.7% Del Prato et al. Diab Obes Metab 2011
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Juan, 50 años• DM2 de 3 años de evolución• Sin antecedentes de comorbilidades.• Examen físico: IMC 27 - CC 102 cm - TA 130/80• Automonitoreo: G Ayunas entre 100 y 130 mg/dl -
G Post-P entre 150 y 180 mg/dl• Lab: A1C 7,4 % Col 180 HDL 55 Tg 149 Función renal y hepática normal• Tratamiento: MTF 2 g día. Refiere cumplir plan alimentario saludable y
actividad física regular.
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Metformina e inhibidores DPP-4: Combinaciones de agentes antidiabéticos orales con mecanismos de acción complementarios
Sitio de acción Acción Metformina Inhibidores DPP-4
Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Suprime la secreción de glucagón Disminuye la producción hepática de glucosa Disminuye la resistencia a la insulina
Seguridad y tolerabilidad
Bajo riesgo de hipoglucemia Sin ganancia adicional de peso
Célula β pancreática
Célula α pancreática
Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696–1705Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360–372.
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Sitagliptina adicionada a metformina: estudio controlado con placebo durante 24 semanas
D en GPA con respecto a placebo* = -25,4 mg/dl (p < 0,001)
Semanas
0 6 12 18 24
Glu
cosa
pla
smát
ica
(mg
/dl
± EE
)140
150
160
170
180
190
Placebo + metformina n = 226Sitagliptina 100 mg + metformina (n = 454)
D en HbA1C con respecto a placebo* = -0,65% (p < 0,001)
7,0
7,2
7,4
7,6
7,8
8,0
8,2
0 6 12 18 24
Semanas
Placebo + metformina (n = 224)
Sitagliptina + metformina 100 mg (n = 453)
Hb
A1c
(%
± E
E)
HbA1c GPA
* MCM diferencias entre grupos.Todos los pacientes de la población fueron tratados.
Charbonnel B y cols. Diabetes Care 2006;29:2638–2643.
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Vildagliptina vs Pioglitazona Eficacia sobre A1C e impacto sobre peso corporal
ITT. Vildagliptina (n=295); pioglitazona (n=281)*p<0.001 cambio desde el basal
Vildagliptina 50 mgdos/dia + metformina, n = 293
Pioglitazona 30 mg una/día + metformina, n = 277
Timempo (semanas)
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
Me
an
Hb
A1c
(%
)
−4 0 4 12 16 24 32 40 52
Duración: 53 semanas
N=277N=293
Ca
mb
io m
ed
io e
n p
eso
co
rpo
ral n
o
aju
sta
do
(kg
)
Peso corporal medio basal ~91 kg
Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab 2009.
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
*
Vildagliptina 50 mgdos/dia + metformina
Pioglitazona 30 mg una/día + metformina
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Rosa, 68 años• DM2 de 7 años de evolución.• AP: Síndrome metabólico de larga data, colocación
de stent hace 4 años. • AF: madre DM2 • Examen físico: IMC 30 - CC 89 cm - TA 135/85• Automonitoreo: G Ayunas entre 140 y 180 mg/dl -
G Post-P entre 160 y 200 mg/dl• Lab: A1C 8,1 % Col 160 HDL 50 Tg 145 Función renal y hepática normal• Tratamiento: Atenolol, AAS, Estatinas, IECA,
Metformina 2g, Glimepirida 4mg
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Mayor reducción de A1c en pacientes con > 65 años
Garber A y col. DiabObesMetab 2008
Vildagliptina adicionado a glimepirida
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- Exenatida - Liraglutida
Agonistas del receptor de GLP-1 resistentes a la degradación de la Dipeptidil Peptidasa IV
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GLP-1Inactivo para glucosa
(>80% del grupo)
GLP-1Activo
Comida
DPP-4
Liberaciónintestinal de
GLP-1GLP-1 t½ = 1–2 min
Administración de GLP-1 sintético resistente a la DPP4
GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4 Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
GLP-1 SINTETICO
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Estructura de GLP-1 nativo, Liraglutida y Exenatida
1Liraglutide SPC; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092–100
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ParticularidadesAR-GLP1 e I-DPP4
1. Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94
Inyección subcutánea
Resistente a la degradación de DPP4
Nivel de GLP-1 Activo ~80 pmol/L1
Nivel farmacológico alto de la actividad del R-GLP-1 receptor
Ingestión oral
Inhibe la enzima DPP-4
Active GLP-1 level ~20 pmol/L2
Actividad fisiológica incrementada del R-
GLP-1
Agonistas R-GLP-1 Inhibidores DPP4
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Marcos, 46 años• DM2 de 3 años de evolución• AP: obesidad, Hipertensión arterial, dislipemia• AF: Padre DM2 a los 70 años• Examen físico: IMC 38 - CC 122 cm - TA 150/85• Automonitoreo: G ayunas entre 140 y 170 mg/dl -
G Post-P entre 160 y 200 mg/dl• Lab: A1C 8,4 % Col 180 HDL 55 Tg 149 Función renal y hepática normal• Tratamiento: Estatinas. ARA2. Metformina 2 g día
desde hace 3 años. Refiere irregular cumplimiento de plan alimentario
saludable y actividad física.
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• GLP-1 en rango fisiológicolimitado por la secreción endógena.
• Efecto como monoterapia en la disminución de A1C: 0,4% - 0,9%
• Sin cambio de peso.• Bien tolerada• Baja incidencia de hipoglucemia.
• Niveles de GLP 1 farmacológicosno limitado por la secreción endógena.
• Efecto como monoterapia en la disminución de A1C: 0,4% -1,5%
• Pérdida de peso.• Efectos colaterales Gastroint.• Baja incidencia de hipoglucemia
Agonistas R-GLP-1 Inhibidores de DPP4
ParticularidadesAR-GLP1 e I-DPP4
1. Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94
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Margarita, 64 años• DM2 de 13 años de evolución• AP: Síndrome metabólico, hipotiroidismo.• Examen físico: IMC 35 - CC 104 cm - TA 160/95• Automonitoreo: G ayunas entre 100 y 130 mg/dl -
G post-p entre 180 y 240 mg/dl• Lab: A1C 8,3 % Col 180 HDL 55 Tg 149 Función renal y hepática normal• Tratamiento: Levotiroxina. Estatinas, IECA, MTF 2 g
día. Gliclazida 30 mg. Insulina NPH 18 U bedtime. Refiere cumplir en forma inconstante el plan
alimentario saludable y actividad física.
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Agregar una terapia basada en Incretinas a Insulina y Metformina
HbA1c Hipoglucemia Peso
ΔH
bA1
c (%
)
Hip
og
luce
mia
me
no
r (e
ven
to/p
te/a
ño
)
Δ p
eso
(kg
)
-1.9
-1.5
-1.2
-2.0
-1.6
-1.2
-0.8
-0.4
0.0
p=0.0154p=0.0377
Insulina + metformina + exenatide Insulina + metformina + sitagliptina Insulina + metformina
Arnolds et al. Diabetes Care 2010;33:1509–15
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Glycemic Control AlgorithmAACE 2013
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Inhibidores selectivos SGLT2
APROBACION POR FDA
Marzo 2013 Enero 2014
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Inhibidores selectivos SGLT2
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Glucosa
Glucosa
Sodio
Membrana Apical
Glucosa
Glomérulo
ATP
Túbulo contorneado proximal (S2, S3)
Túbulo contorneado proximal (S1)
Sodio
Potasio
PotasioMembrana basal
Bomba ATPasa Na/K
Co-transportador2 Na-Glucosa
REABSORCION RENAL DE GLUCOSA
GLUT2
SGLT1:~10%* de la glucosaes reabsorbida del
segmento S3
SGLT2:hasta ~90%* de la glucosa
es reabsorbida de los Segmentos S1/S2
180 g glucosa filtrados cada día
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NGTNGT
GLUT2AMG
CaptaciónSGLT2
0
2
6
8
0
500
1000
1500
2000
Niv
ele
s N
orm
aliza
dos d
el
Tran
sp
ort
ad
or
de G
lucosa
Cu
en
tas p
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min
uto
La Expresión y Actividad del Transportador de Glucosa están aumentadas en Diabetes Tipo 2
4
*P <0.05GLUT = transportador de glucosa; NGT = tolerancia normal a la glucosa; SGLT = co-transportador sodio glucosa; T2DM = diabetes mellitus tipo 2
1. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427-3434.
T2DM
*
T2DM
*
T2DM
*
NGT
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46
SGLT2Menor reabsorción de
glucosa
Mayor excreción urinaria del
exceso de glucosa(~70 g/día, que corresponde a 280 kcal/día*)
Túbulo proximal
Filtración de glucosa
Dapagliflozina inhibe al SGLT21–3
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21
SGLT2
Glucosa
DAPAGLIFLOZINA
DAPAGLIFLOZINA inhibe selectivamente SGLT2 en el túbulo renal proximal
DAPAGLIFLOZINA
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La inhibición de SGLT 2 con dapagliflozina promueve una excreción de glucosa urinaria diariamente de ~70 g, que produce¹:
- Una reducción significativa de la HbA1c, GPA, GPP 2,3.
- Disminuye A1C entre 0,8 - 1,3%.
- Beneficios adicionales como perdida de peso y disminución de la presión arterial,2
Dapagliflozina actúa en un mecanismo independiente de insulina2
Funciona independientemente de la condición y función
de la célula β
Complementa los mecanismos
dependientes de insulina
Bajo riesgo de hipoglucemia
1. List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650–7; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.
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Pedro, 56 años• DM2 de 6 años de evolución.• AP: obesidad desde la infancia• AF: obesidad, no DM2• Examen físico: IMC 36 - CC 109 cm - TA 140/85• Automonitoreo: G ayunas entre 130 y 160 mg/dl -
G post-p entre 160 y 200 mg/dl• Lab: A1C 7,5 % Col 190 HDL 32 Tg 135 Función renal y hepática normal• Tratamiento: MTF 2 g día y Glimepirida 6 mg.
Suspendió antihipertensivos por disfunción sexual Refiere cumplir plan alimentario saludable pero
hace actividad física en forma irregular.
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Conclusiones
La DM 2 requiere habitualmente un tratamiento farmacológico combinado. Las Drogas Incretinomiméticas llevan más de 8 años de empleo en el mundo y se hayan incluidas en primera o segunda línea en las ultimas Guías y Consensos.Mejoran la función alfa y beta celular aumentando las concentraciones de GLP1 activo en forma glucosa dependiente.Los Inhibidores de DPP4 disminuyen la Hb A1c 0.5 y 1.0 %, y son bien tolerados, con un riesgo mínimo de hipoglucemia, y con efecto neutro sobre el peso.Los Agonistas de R-GLP1 promueven mayor beneficio sobre A1C y reducción del peso corporal.Ambos agentes reducen la hiperglucemia posprandial y pueden ser particularmente beneficiosos para los pacientes con diagnóstico reciente para limitar la progresión de la diabetes. Además podrían convertirse en una valiosa alternativa a las insulinas de acción rápida, ayudando a optimizar el control glucémico en pacientes que no pueden alcanzar los objetivos de HbA1c con insulina basal, con los beneficios añadidos de control de peso y un riesgo bajo de hipoglucemia.
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Dapagliflozina y Canagliflozina son dos inhibidores competitivos reversibles y altamente selectivos de SGLT2. Los ensayos clínicos hasta la fecha sobre estos dos agentes han mostrado significativa y sostenida reducción de HbA1c cuando se utilizan en monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos.Además en monoterapia han demostrado reducción del peso corporal y presión arterial de -2,0 a -3,4 kg y -1,7 a -6,4 mmHg/-0.3 a -2,6 mmHg (presión arterial sistólica / presión arterial diastólica), respectivamente.Estos agentes son bien tolerados, con muy bajo riesgo de hipoglucemia.
Conclusiones