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FARMACOCINETICAINTEGRAL
UNIDAD II
Introducción
Una hipótesis fundamental de la farmacocinética es que existe una relación entre la respuesta farmacológica a un medicamento y la concentración medible del mismo
Las manifestaciones farmacológicas que surgen pueden consistir en el efecto clínico buscado, un efecto tóxico o un fenómeno que no guarda relación ni con la eficacia ni con la toxicidad
Introducción
La farmacocinética clínica tiene por objeto esclarecer la relación más cuantitativa entre dosis y efecto
La importancia de la farmacocinética en la atención clínica depende de la mayor eficacia que puede alcanzarse al cumplir los principios, cuando se escogen y modifican los regímenes posológicos
El cálculo de la dosis apropiada para cada individuo depende de diversas variables fisiológicas y fisiopatológicas, determinadas por diferencias en los parámetros farmacocinéticos
Introducción
De estos parámetros, los tres más importantes son: depuración, que es la expresión de la capacidad del organismo para eliminar el fármaco; volumen de distribución, que mide el espacio disponible en el cuerpo para contener el fármaco; y biodisponibilidad, referente a la fracción del medicamento que se absorbe como tal en la circulación general
Depuración
Es el concepto más importante a considerar cuando se plantea un régimen para administrar un fármaco durante largo tiempo
Si se supone que existe biodisponibilidad completa, el equilibrio dinámico se logrará cuando la tasa de eliminación sea igual a la de administración del fármaco:Dosificación= CL * Css
Donde CL, es depuración y Css es la concentración en equilibrio dinámico
Depuración
Si se conoce la concentración en equilibrio dinámico buscada en plasma, la tasa de depuración del medicamento será el elemento que rija la frecuencia con que debe administrarse
Los sistemas de eliminación no están saturados, por consiguiente, la rapidez absoluta de eliminación está en función directa de la concentración del fármaco en el plasma
Depuración
La eliminación casi de todos los medicamentos siguen una cinética de primer orden, es decir, se elimina una fracción constante del producto por unidad de tiempo
Si se saturan los mecanismos de eliminación de un medicamento, la cinética es de orden cero, o sea que se elimina una cantidad inconstante por unidad de tiempo
En este caso la depuración es variable
Depuración
La depuración de un fármaco es la tasa de eliminación por todas las víasCL= tasa de eliminación/[ ] fármaco
La eliminación no señala la cantidad del fármaco que se extrae o depura, sino más bien, el volumen de líquido biológico que tendría que estar totalmente libre del fármaco para poder explicar la eliminación
Depuración
Esta formada por la depuración de la sangre (CLb), la del plasma (CLp), o la que se basa en la concentración de medicamento libre (Clu), según la concentración media (Cb, Cp o Cu)
CLR + CLH + Clotras= Clsistémica
En una sola dosis la depuración sistémica total puede calcularse en base a:CL= Dosis/ABC
Depuración
La relación entre la depuración plasmática y la sanguínea en estado de equilibrio dinámico está dada por:CLp = Cb = 1 + H [ Crbc – 1]
CLb Cp Cp
Depuración plasmática totalDPT = Vm/(Km + Cp)
Km, [] plasmática en la cual se llega a la mitad de la tasa máxima de eliminación (masa/vol) Vm, es igual a dicha tasa (masa/tiempo)
Depuración
Para obtener la depuración del fármaco por parte de un órgano:Clórgano= Q (CA – CV/ CA)
Donde Q, es el flujo sanguíneo CA, [] del fármaco en sangre arterial
CV , [] del fármaco en sangre venosa
Volumen de distribución
El segundo parámetro fundamental que resulta útil para entender los procesos de eliminación de un fármaco es el volumen
El volumen de distribución (V) relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con la concentración que presenta (C) en la sangre o plasma
V se refiere al volumen de líquido que se requeriría para contener todo el fármaco en el cuerpo a las mismas concentraciones en que está presente en la sangre o en el plasma
Volumen de distribución
El V se calcula:V = Cantidad de fármaco en el cuerpo / C
El V puede variar ampliamente dependiendo del pKa, el grado de unión a las proteínas plasmáticas, coeficiente de partición en grasa, grado de unión a otros tejidos y otros factores
El V cambia en función de la edad, el sexo del individuo, las enfermedades y la composición corporal
Volumen de distribución
El V considera hasta ahora al organismo como un solo compartimiento homogéneo
Este es un modelo monocompartimental, todo el fármaco que llega al organismo pasa directamente al compartimiento central, y la distribución de la sustancia es instantánea en todo el volumen (V)
La eliminación o depuración sigue una cinética de primer orden, la cantidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo depende de la concentración del fármaco
Volumen de distribución
La disminución de la concentración plasmática con el paso del tiempo se representa:C = (dosis/V) * exp (-kt)Donde –kt, es la constante de tasa de eliminación del fármaco desde el compartimiento
Dicha constante guarda relación inversa con la vida media de eliminación del medicamento (k= 0.693/t1/2)
Volumen de distribución
La degradación exponencial múltiple que se observa en un fármaco que es eliminado del organismo por medio de la cinética de primer orden, es consecuencia de diferencias en la rapidez con que el fármaco se equilibra con los depósitos tisulares
Esta rapidez o tasa de equilibrio, dependerá del cociente entre la irrigación hística y la partición del medicamento en el interior del tejido
Volumen de distribución
Si el patrón de la sangre que fluye a diversos tejidos cambia, también se modifica las tasas de distribución del medicamento en los tejidos
Después de una administración IV, las concentraciones plasmáticas pueden ser mayores en sujetos con riego deficiente (choque), que si el riego sanguíneo fuera más adecuado
Volumen de distribución
Estas altas concentraciones sistémicas ocasionan a su vez concentraciones más altas (y efectos más intensos) en tejidos como el encéfalo y el corazón, cuyo gran riego no ha disminuido
Por lo tanto, el efecto de un medicamento en diversos sitios de acción es variable, y depende de la suficiencia del riego sanguíneo que reciben
Volumen de distribución
Volumen de distribución
Vida media
La vida media (t ½) es el tiempo que necesita la concentración plasmática o la cantidad de fármaco en el cuerpo para disminuir a la mitad
La t ½ se utiliza para tomar decisiones en cuanto a la dosificación del medicamento
t ½= 0.693 * Vss/CL
La t ½ puede ser alterada por la depuración, unión fármaco-próteina
Vida media
La t ½ quizás sea un índice poco fidedigno de eliminación del medicamento, pero señala adecuadamente el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio dinámico después de iniciar el régimen de dosificación
Además es una manera de calcular el intervalo adecuado entre una dosis y otra
Equilibrio dinámico
El estado de equilibrio se alcanza cuando el fármaco se administra a un ritmo constante, la eliminación del mismo igualará al índice de actividad o disponibilidad del fármaco
Durante cada intervalo entre una dosis y otra la concentración del producto aumenta y disminuye
En el estado de equilibrio dinámico, todo el ciclo se repite en forma idéntica en cada intervalo
Equilibrio dinámico
Grado y tasa de biodisponibilidad
Es importante diferenciar entre la velocidad y grado de absorción de un medicamento, y la cantidad que llega al final a la circulación general
La cantidad de fármaco que llega a la circulación se expresa como fracción de la dosis F (biodisponibilidad)
La velocidad de absorción de un fármaco no influye en la concentración promedio en equilibrio dinámico
Grado y tasa de biodisponibilidad
Si el medicamento se absorbe con gran rapidez y tiene un volumen central pequeño, la concentración del fármaco será grande en un principio, después disminuirá a medida que el medicamento se distribuya, hasta alcanzar su volumen final
La intensidad de los efectos pueden variar transitoriamente cuando se cambia el ritmo de administración
Grado y tasa de biodisponibilidad
Al aumentar la concetración molar de un medicamento, la fracción libre acaba por aumentar también (al saturarse los sitios de unión)
Cuando un medicamento es metabolizado por el hígado pobremente, la saturación de la unión a proteínas plasmáticas hará que la depuración aumente, por lo tanto la t ½ puede permanecer constante
Concentración deseada
Se escoge una concentración deseada de equilibrio dinámico del fármaco (en plasma) y se calcula una dosis que a juicio del médico logrará dicho objetivo
Más tarde se miden las concentraciones del fármaco y se ajusta la dosificación si es necesario, para aproximarse en los posible a la concentración deseada
Dosis de sostén
Los fármacos casi siempre se administran en una serie de dosis repetidas, para conservar una concentración equilibrada y estable del fármaco en el plasma dentro de un margen terapéutico particular
El objetivo fundamental es calcular la dosis adecuada de sostén
Para conservar la concentración deseada, se ajusta el ritmo de administración de modo que la velocidad de ingreso sea igual a la del egreso
Dosis de sostén
Dosificación= [] deseada * CL/F De esta forma se puede calcular la dosis
y el intervalo entre una y otra dosis La dosis de saturación inicial o dosis de
carga tiene como fin alcanzar pronto la concentración deseada
Dosis saturación= objetivo deseado Cp * Vss/F
Dosis de saturación
Esta dosis puede ser deseable si el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio dinámico mediante la administración de un fármaco a un ritmo constante, es largo
La vida media de lidocaína es larga Las arritmias ponen en peligro la vida,
por lo que no es posible esperar 4-6 hrs para alcanzar su concetración terapéutica
Individualización de la dosis
Para planear un régimen posológico racional, se deben conocer elementos como F, CL, Vss, t ½ y tener alguna idea de las velocidades de absorción y distribución
Hay que tomar en cuenta las variaciones de dichos parámetros, para realizar los ajustes adecuados que a veces se necesitan
Factores que determinan el efecto del fármaco
Existen varios factores que pueden modificar la acción de los fármacos
Estos factores son debido a caractarísticas fisiológicas de los individuos como edad, sexo, peso, talla, etc
Condiciones fisiopatológicas como estado nutricional, alguna disfunción hepática, renal o cardiológica
Los factores pueden ser debidos al sujeto o al fármaco
Factores fisiológicosEdad
Dadas las diferencias entre volúmenes relativos de fluídos biológicos, menor unión a proteínas plasmáticas, inmadurez de la función renal y hepática en ciertas etapas de la vida, hacen necesario ajustar la dosis
En los neonatos existe una disminución de la secreción ácida y retardo del vaciamiento gástrico, por lo que la absorción es irregular
El metabolismo en niños y ancianos es más lento
Factores fisiológicosSexo
Las mujeres son más susceptibles a los efectos de una dosis dada, quizás por tener una menor masa corporal
Las mujeres son metabolizadoras rápidas
Distribución y depuración se puede ver alterada por el ritmo menstrual
La mujer posee mayor tejido adiposo El estrógeno disminuye el metabolismo
de diversos fármacos
Factores fisiológicosGenéticos
Las respuestas idiosincráticas tienen una base genética: efectos irregularmente prolongados, mayor sensibilidad al fármaco, efectos nuevos o inesperados, distribución anormal
Causas: deficiencias enzimáticas, producción de proteínas anormales, moléculas transportadoras alteradas, receptores modificados
El polimorfismo de los genes puede resultar en variaciones de la absorción, distribución y eventos adversos
Factores fisiológicosRaza
Se han descrito varios polimorfismos funcionales en alelos de genes responsables de la síntesis de enzimas del complejo P450 y se conoce que su distribución en diversos grupos étnicos puede explicar diferentes tasas de degradación biológica de fármacos entre ellos
Factores fisiológicosEmbarazo
Los cambios fisiológicos adaptativos modifican la farmacocinética y farmacodinamia de los fármacos
Disminución de la acidez gástrica, retraso del vaciamiento, aumento del tránsito intestinal, expansión del volumen plasmático
Aumento del GC, cambios en flujo regional, cambios en la actividad enzimática hepática, aumento de la tasa de filtración glomerular
Factores patológicosInsuficiencia renal
Los fármacos que se eliminan en la IR, tienden a acumularse y aumenta el riesgo de reacciones adversas y de toxicidad
En la IR los cambios más relevantes son en la excreción, aunque también se presentan en la absorción, distribución y metabolismo
Disminución en la depuración y aumento en la vida media de eliminación
Factores patológicosInsuficiencia hepática
Los fármacos se pueden acumular en el organismo, por lo que aumenta su toxicidad
Cambios en la farmacocinética de los medicamentos, que afectan los procesos de absorción, unión a proteínas y eliminación
Disminución de la cantidad o actividad enzimática del hepatocito, por lo que se reduce la eliminación de fármacos
Factores patológicosInsuficiencia cardiaca
Debido a que hay una disminución del flujo sanguíneo se puede afectar la absorción de los fármacos
La redistribución y la existencia de edemas pueden alterar el Vd
La congestión hepática disminuye el flujo hepático y la capacidad metabólica y aumenta la biodisponibilidad oral
Factores patológicosOtros
Los cambios en la absorción generalmente afectan la velocidad más que la cantidad
El vaciamiento gástrico disminuido afecta la disolución de los fármacos preparados con capa entérica
La hipoalbuminemia influye directamente en la unión a proteínas
Factores debidos al fármacoDosis
Existen ciertos medicamentos llamados de acción difásica, es decir que pueden producir efectos diferentes (incluso opuestos) con distintas dosis.
La atropina a pequeñas dosis estimula el centro del vago y provoca bradicardia, mientras que a dosis mayores impide la acción vagal sobre el corazón produciendo taquicardia
Factores debidos al fármacoVía de administración
La intensidad depende de la vía de administración, ya que la absorción guarda relación directa
La inyección IV produce efectos más rápidos y más intensos, porque alcanza inmediatamente una concentración elevada en sangre
El sulfato de Mg por vía oral retiene agua, en cambio si se inyecta alcanza el SNC y produce depresión hasta anestesia general
Factores debidos al fármacoTiempo de administración
Es importante el tiempo de administración para evitar efectos acumulativos y evitar fenómenos tóxicos
El momento del día en que se administre puede ser importante, un hipnótico tiene menos efectos durante el día que en la noche
Factores debidos al fármacoOtros
Propiedades fisicoquímicas del fármaco (hidro/liposolubilidad, pKa, ionización, etc)
Manejo inadecuado de los tratamientos (enfermedades concomitantes)
Falta de apego al tratamiento (incumplimiento de parte del paciente)