Presentacin de PowerPoint

FISIOPATOLOGIA DE LA CIRROSIS HEPATICA Y SUS COMPLICACIONES

Dra. Yanyne Surez Cueva Mdico Asistente Gastroenterologa HNCASE ESSALUD

Proceso difuso caracterizado por la prdida del parnquima heptico, formacin de septos fibrosos y ndulos de regeneracin distorsin de la arquitectura y anatoma de la vascularidad y microcirculacin normalOMS 1977:

Proceso Difuso: excluir lesiones focales o localesNecrosis: excluir la fibrosis heptica congnitaRegeneracin nodular y fibrosis difusa: Hiperplasia Nodular RegenerativaDistorsin del patrn arquitectural y vascular: Dx histopatolgicoEstadio final de todas las enf. crnicas hepticas

Consecuencia de la Fibrognesis heptica

Proceso dinmico

Prevalencia variable, de acuerdo a la localizacin geogrfica y a factores etiolgicos

Hacia la 4ta y 5ta dcada de la vida. Asintomtica.

Ms frecuente sexo masculino

Raza negra, hbitat urbano, nivel socioeconmico bajo

Predisposicin gentica

PATOGENIAMecanismos Fisiopatolgicos:

Necrosis o lisis de los hepatocitos con prdida del parnquima heptico e inflamacinFibrognesis: depsito de matrix extracelularCambios en el crecimiento celular: hiperplasia, regeneracinAlteraciones vasculares y circulatorias Fibrognesis Rpta para la cicatrizacin, que tiene el propsito de limitar el dao tisular producido por lesiones hepticas independientemente de la etiologa

Si la agresin es persistente el proceso de la cicatrizacin alt. de la arquitectura heptica cirrosis: bandas de fibrosis, ndulos parenquimatosos de regeneracin, distorsin vascular La composicin de la cicatriz fibrosa heptica es similar independientemente de la causaOcurre en los sitios de mayor lesinRequiere un dao de meses o muchos aosProceso dinmico bidireccional recuperacin y remodelacin del tejido cicatricial (etapas iniciales)Se desconoce a partir de donde la cirrosis es irreversible Histolgicamente el hgado est integrado por:

Cel. Parenquimatosas: Hepatocitos: 80%

Cel. No Parenquimatosas: 6.5%. El 40% se encuentran en los sinusoides hepticos (cel. endoteliales, cel. de Kupffer y cel. estrelladas hepticas)

Cel. Estrelladas Hepticas (CEH)Cel. Perisinusoidales, Ubicadas en el espacio subendotelial de DisseDepsito de retinoides (Vit A y sus metabolitos)Ante estmulos agresivos se activan transforman similar a los miofibroblastos matrix extracelular (MEC) y citoquinas

Proliferacin, actividad contrctil y fibrognesisFuente de colgenoEstn en contacto con los hepatocitos y cel endoteliales de los sinusoides hepticos Cel. presentadoras de antgenos (APC)Cel. progenitoras

Hepatocitos

CEHs cercanas a los hepatocitos, permanente contactoActivan a las CEHs por liberacin de sustancias, induccin de colgeno tipo I, su destruccin parcial y apoptosis

Cel. de Kupffer

Macrfagos: Eliminar y detoxificarPotente inductor de la inflamacinActiva e induce actividad mittica CHEs sntesis de protenas, elastina, colgeno, rpta FCDP

Miofibroblastos (MEC)

Cel del tejido conectivo, sintetiza fibra (colgeno y glucoaminoglucanos) y mantiene la matrix extracelular de los tejidos Migran y proliferan para la cicatrizacin

Las CEHs generan la expresin diferencial de las protenas los MEC a travs del FTG B1, TGF-a , FCTC

Plaquetas

Fuente de citoquinas proinflamatorias, y profibrogenticas: FCT B y FCDP Promueven el crecimiento, transformacin y sntesis de la MEC

Cel. Progenitoras de la MOPueden diferenciarse en hepatocitos, colangiositos, cel. endoteliales, CK, o miofibroblastosInduce la sntesis de la matriz

Cel. Sanguneas Perifricas Monocitos pueden diferenciarse en hepatocitos o fibrocitos por IL o M-CSF

Transicin Epitelial Mesenquimal (TEM)

Transdiferenciacin de las clulas epiteliales a fibroblastosHepatocitos luego de la TEM expresan sntesis de colgeno tipo I o los colangiocitos expresan ESP1 y vimentina (marcadores tempranos de fibroblastos) Inductores : TGB.-b, FCE, FCIL,FCF-2,FCTC, las que promueven la programacin fenotpica y genotpica de las cel epiteliales a mesenquimales

FASES DE LA FIBROGENESISINICIACION

Cambios primarios fenotpicos de las CEHs Mayor rpta a factores de crecimiento y sntesis de MEC

PERPETUACION

Cambios de comportamiento celular:Proliferacin secrecin de factores de crecimiento y citoquinasa con poder mitognico (FCDP, FCVE, trombina, eFCTA-A)Induccin de receptores Activacin de CEHS

Quimiotaxis

CEHs van a los sitios de lesin por actividad de quimioatrayentes: FCDP, MCP- 1 CXCR3

Prdida de Retinoides

La activacin de las CEHs se acompaa de la prdida de los retinoides perinucleares Modificacin del citoesqueleto de las CEHs activadasFibrognesis

Incremento de cel. y produccin de la matriz extracelularProduccin de colgeno Tipo I: TGF-B1Interviene tambin: Factor de crecimiento de tejido conectivo( FCTC/CCN2), canabinoides(CB1), protenasDepsitos de la matriz ocurre en el rea subendotelial del espacio de Disse oclusin y desaparicin de las fenestras de cel. Endotelial( capilarizacin)

ContratibilidadAumento de la resistencia portal antes del engrosamiento de los septos es reversible (etapas iniciales)CEHs muestran fenotipo de cel. musculares lisas lo que genera fuerzas dependiente o independientes de calcioControla la contractibilidad de CEHs: endotelina 1, angiotensina II, vasopresina, trombina. Impiden el flujo sanguneo portal por constriccin individal de los sinusoides y contraccin del hgado cirrtico (etapas finales)Liberacin de CitoquinasCHE Moduladoras centrales de la inflamacin heptica y de la inmunidad a travs de la citoquinas inflamatorias

Degradacin de la Matriz ExtracelularProgresin de la fibrosis se debe a la falla de la degradacin de la MECReabsorcin de la matriz reversin de la Enf. Heptica e HTP (metaloproteinasas)

Se ha asociado tambin a:

Angiognesis y neovascularizacin: Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)

Al incremento de la permeabilidad intestinal: esterilizacin intestinal con el uso de antibiticos atena la fibrosis heptica

Remodelacin Sinusoisal

RESOLUCION

CEH reducen o revierten su activacin por:

Reversin al fenotipo quiescenteAclaramiento a travs de apoptosis de CEH activadas(CD), ligando del factor de necrosis tumoral(TRAIL), cel NK

HISTORIA NATURAL

DIAGNOSTICOHistoria Clnica: OH, Hepatitis, Dislipidemia, Ictericia Examen Fsico: Sg de Hepatopata CrnicaMtodos No Invasivos: Laboratorio, Fibroscan, Fibrotest, TC, RMMtodos invasivos: Bx heptica, EDA

TRATAMIENTOEliminar o tratar la enf. de fondoBloquear la inflamacin si est presente y conduce a fibrosisActuar sobre las CHEs, inhibiendo su activacin, proliferacin, contractabilidad, rpta. fibrogentica o promover su apoptosis Promover la degradacin de la matriz extracelularTto de las complicaciones

70 % de los CD mueren a los 5 aos 30000 muertes por ao

10000 por Ca de HgadoHIPERTENSION PORTAL

Aumento del gradiente porto cava(GPC) por encima de valores normales

Complicacin ms frecuente de cirrosis heptica20% debuta con HD por HTPPrincipal causa de muerte y de transplante heptico en cirrticos30 a 60% del oxgeno que llega al hgado es de la arteria hepticaInterrelacin nica entre la vena porta y art. hepticaPresin Venosa Portal normal es de 5 a 10mmHGHTP cuando la gradiente de presin heptica venosa (HVPG) es > de 6mmHgSus consecuencias son:

Hemorragia por Vrices EsofgicasAscitisAlteraciones de la funcin renalPBEGastropata y Colonopata Portal HipertensivaSI HepatopulmonarSI HepatorrenalFISIOPATOLOGIA PP: Flujo sanguneo x Resistencia

Aumento de la presin hidrosttica en el SVP, por aumento del flujo sanguneo, resistencia o ambos

Provoca la formacin de vasos colaterales , para descomprimir el SVPDeriva el flujo sanguneo portal a la circulacin general sin pasar por el hgado

CLASIFICACION

DIAGNOSTICOColaterales Porto Sistmicas

Esplenomegalia

Vrices Esofgicas

EDA

Cpsula Endoscpica

Resonancia Magntica

Ultrasonografa Endoscpica

Esplenoportografa

Medicin de la Presin Venosa Portal y Heptica

TRATAMIENTOMdicoBeta boqueadores no selectivos, vasopresina, somatostatina, isorbide nitrato

EndoscpicoEscleroterapia, endoligadura, cianocrilato

QuirrgicoTransplante Heptico

Balones:

Radiolgico: TIPS

ASCITIS

Acumulacin patolgica de lquido en la cavidad peritoneal

Ms comn en cirrosis heptica: 30% a 60%CC 35% a 50% durante los 5 aos despus de su dx. Supervivencia es del 85% al ao, 50% a los 5 aosFactores predictivos negativos son: Na PA IR, excrecin de Na

FISIOPATOLOGIA

CLASIFICACIONGRADOS

I: Mnima. Slo se detecta por ecografaII: Moderada: Distensin y malestar abdominal, no interfiere con las actividades de la vida diariaIII: Distensin abdominal importante, malestar abdominal intenso, disnea, interfiere con las actividades diarias del pcte.Aumento del permetro abdominal: hernias umbilicales (20%)

Edemas

Matidez

DIAGNOSTICOHma completoBioqumico: Glucosa, creatinina, electrolitosHepatogramaPerfil de CoagulacinInmunolgicos, SerologaAFPEcografa abdominalTAC, TEM ,RMParacentesis Dx

TRATAMIENTODiurticosDieta Hiposdica: 2gr/d de sodioParacentesis EvacuatoriasTIPS (Shunt transyugular intraheptica portosistmico)Shunt peritoneovenoso Transplante Heptico

CONDICIONES ASOCIADASHIPONATREMIA

35% de los cirrticos130mEq/lDilucional como consecuencia de la secrecin de la hormona antidiurtica secundaria a vasodilatacinAsintomtica. Anorexia, nuseas, vmitos, letargia. Tto: Restriccin de agua (1 a 1.5l/d)

HIDROTORAX HEPATICO

5 A 10% de los cirrticos con ascitis detectable Movimiento de fluidos del peritoneo a travs del diafragma al espacio pleural por defectos diafragmticosTto: Restriccin de sodio y agua, toracocentesis, TIPS

PERITONITIS ESPONTANEA BACTERIANA

Infeccin de la ascitis en ausencia de infeccin de sitios contiguos y de focos inflamatorios intestinales

Prevalencia del 10% al 20% de los cirrticosMortalidad altaSntomas: Dolor abdominal difuso, fiebre, encefalopata, IRA, Blummber +, RHA , leucocitosis Dx: Paracentesis PMN > 250 /mm3TRATAMIENTO

ENCEFALOPATIA HEPATICA

Disfuncin cerebral causada por insuf. heptica (aguda o crnica) y/ o derivacin portosistmica

Potencialmente reversible

Exclusin de otras enf. cerebralesPREVALENCIA

HC : 28% EHCC : 10- 14% , CD 16%21% .TIPS : 50% OHE 30%40% de los pctes con cirrosisMHE en 20%80% of patients with cirrhosisHE in HP no cirrtica es desconocida.CLASIFICACION A: Insuficiencia Heptica Aguda B: Bypass portosistmico, no Enf. Heptica C: Cirrosis Heptica, Bypass Portosistmico

EHM: Cambios sutiles en la funcin cognitiva, funcin selectiva y velocidad psicomotora. EEG. AUSENCIA CLINICA

FISIOPATOLOGIAHIPERAMONEMIA

Papel patognico est consolidadoCorrelacin entre niveles de amonio y gravedad de EH10 a 20% del amonio circulante pasa a travs de la BHEEn cirrticos la concentracin de amonio cerebral/ amonio plasmtico es 4 veces mayor en el cerebro

El paso del amonio de la sangre travs de la BHE depende de:

pH aumentado en estados de alcalosis Flujo cerebral Permeabilidad de la BHE

El metabolismo del amonio depende de 3 reacciones metablicas:Ciclo de la ureaSntesis de la GlutaminaDeaminacin de la glutamina

La fuente principal del amonio es el ID

MANGANESO

Niveles elevados en CH y derivacin porto sistmicaDepsito en los ganglios basales: RMAfecta la neurotransmisin: alt. en el transporte neuronal del glutamato y menor remocin por los astrocitosDesarrollo de signos extrapiramidalesResponsable de las la manif. clnicas de la EH

RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA

2 o ms: fiebre o hipotermia, taquicardia, taquipnea, hipocapnia, o leucocitosisCitocinas (IL1b) liberadas llegan al cerebro e interactan con sus receptores en las cel endoteliales o se generan en el astrocito liberan ON, radicales libres y PGInhiben la captura astroctica del glutamato impiden la detoxificacin de amonio ALTERACIONES EN LA NEUROTRANSMISION

DIAGNOSTICOEs importante:

Status mental

Alteraciones en la funcin neuropsiquitricas y neuropsicolgicas

Imagenolgicos

RM Espectroscopia PET

TRATAMIENTOConfirmar el Dx de EHIdentificar la posibles factores precipitantesReducir la duracin de la hospitalizacinPrevenir futuras recurrenciasMejorar la calidad de vida y productividad del pcteConsiderar el transplante heptico

Reduccin del nitrgeno dentro del I

Promocin de la excrecin de nitrgeno

Correccin de los neurotransmisores en el cerebro

OHE con factores de riesgo,una recurrencia de 40% al ao

Pctes con OHE tienen una sobrevivencia de 42% al primer ao, 23% a los 3 aosSI HEPATORRENAL

Aparicin de un insuficiencia renal progresiva en pcte con cirrosis heptica sin otra causa evidente de fallo renal

Prevalencia 50% de pctes con cirrosis y ascitisFactor de riesgo ms importante: infecciones (30%)Factores de mal pronstico: MELD alto, BT, edad, creatinina

CLASIFICACION SHR Tipo I

Rpidamente progresiva, menor de 2 semCreatinina mayor a 2.5mg/dlSBP, OHSupervivencia: 1 a 6 mesesSHR Tipo II

Deterioro moderado, mayor de 2 semCreatinina 1.5 a 3mgr/dlRetencin de sodio altaSupervivencia mayor a 6 meses

FISIOPATOLOGIA

DIAGNOSTICO

TRATAMIENTO

SINDROME HEPATOPULMONAR

SI caracterizado por alteraciones microvasculares intrapulmonares, dilatacin y/o angiognesis que se desarrolla en pctes con enfermedad heptica y/o HTP

Alteracin del gradiente de oxigeno alveolar arterial, con desarrollo de hipoxemia, y vasodilatacin intrapulmonar40 a 60% de los pctes con CH tiene detectable vasodilatacin intrapulmonar

FISIOPATOLOGIA

DIAGNOSTICO

La historia natural an no est bien estudiadaTratamiento definido: Experimental (pentoxifilina). Transplante Heptico?????Disminuye la supervivencia y calidad de vida de los pctes.Mortalidad alta, asociada a otras complicaciones

GRACIAS