fisiologia nervioso definitivo

5/12/2018 FISIOLOGIA NERVIOSO definitivo - slidepdf.com

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FISIOLOGIA NERVIOSO

ESTRUCTURA. ORGANIZACIÓN

ESTRUCTURA NEURONAL

- Las NEURONAS son ESTRUCTURAL y FUNCIONALMENTE UNIDADES CELULARES con escasaposibilidad de RENOVACIÓN una vez se han degenerado.

- El cerebro humano posee 10 11 neuronas.- Cada NEURONA es única según su: POSICIÓN, MORFOLOGÍA, SINAPSIS, TAMANYO,«. que

presentan. Es por eso que cada una ACTUA de forma DIFERENTE. (NEURONAS DIFERENTES implicaFUNCIONES DIFERENTES).

- Las NEURONAS reciben ESTIMULOS NERVIOSOS provenientes de otras neuronas, ya seanEXCITATORIOS o INHIBITORIOS, y CONDUCEN el IMPULSO NERVIOSO

- Poseen 2 grandes propiedades:

- IRRATIBILIDAD: Le confiere a la célula la CAPACIDAD de RESPUESTA a AGENTES FISICOS y

QUIMICOS con la iniciación de un IMPULSO ELECTRICO.

- CONDUCTIBILIDAD: Le proporciona la capacidad de TRANSMITIR los IMPULSOS de un lugar aotro.

- En las neuronas se distinguen 3 partes:

- PERICARIÓN o SOMA NEURONAL: Es la parte + voluminosa de la neurona, es donde se UBICA elNUCLEO. Contiene toda la INFORMACIÓN para DIRIGIR la ACTIVIDAD de la NEURONA.

- DENDRITAS: Son PROLONGACIONES CORTAS que se originan en el soma neuronal. Su FUNCIÓN esRECIBIR IMPULSOS de otras neuronas i enviarlos al SOMA.

- AXÓN: Es una PROLONGACIÓN ÚNICA y LARGA. Su FUNCIÓN es SACAR el IMPULSO desde elSOMA y CONDUCIRLO hasta otro lugar del SISTEMA.

- El AXÓN esta rodeado por una VAINA de MIELINA (EMPIEZA cerca del ORIGEN de AXÓN yFINALIZA cerca de sus RAMAS TERMINALES)- La cubierta de MIELINA es depositada por los OLIGODENDROCITOS y esta formada por CAPASSUPERPUESTAS a la MEMBRANA PLASMATICA del AXÓN. Tiene una composición LIPOPROTEICAy unas interrupciones llamadas NODULOS DE RANVIER, que es el lugar donde se sitúan losCANALES SODIO y sus POROS que REGULAN el VOLTAJE, y es donde se darán losMOVIMIENTOS IONICOS en la CONDUCCIÓN del VOLTAJE.- La ENVOLTURA de MIELINA aísla el AXÓN entre los NODOS y así hay una CONDUCCIÓN casiinstantánea del POTENCIAL de ACCIÓN de un nodo a otro. Esta CONDUCTA SALTATORIA permiteuna SEÑALIZACIÓN mucho + RAPIDA en el AXÓN MIELINIZADO que en el AMIELÍNICO.- El GROSSOR de la CAPA de MIELINA y la DISTANCIA entre los NODOS tiende a ser

DIRECTAMENTE PROPORCIONAL alø y a la LONGITUD del AXÓN. La CONDUCCIÓN del

IMPULSO es + RAPIDA cuando elø de la FIBRA es MAYOR.



- Los SOMAS de las NEURONAS están AGRUPADOS en una especie de masa. En el SNC se les denominaNÚCLEOS (No están ENCAPSULADOS); en el SNP se les conoce como GANGLIOS (EstánENCAPSULADOS). Forman la SUSTNACIA GRIS.

- Los AXONES de las NEURONAS se AGRUPAN en masa. En el SNC se les denomina FASCICULOS oTRACTOS; en el SNP, se les llama NERVIOS. Forman la SUSTANCIA BLANCA.

MEMBRANA PLASMATICA

- La MEMBRANA PLASMATICA de la neurona tiene una gran importancia ya que es esencial paraDIRECCIONAR y TRANSMITIR los IMPULSOS ELECTRICOS.

- Esta MEMBRANA está formada por una DOBLE CAPA de FOSFOLIPIDOS, con CADENAS deHIDROFOBICAS orientadas al INTERIOR. Dentro de esta estructura se encuentran MOLECULAS dePROTEÍNAS, algunas de las cuales proporcionan CANALES HIDROFILICOS, por donde los IONESINORGANICOS entraran o saldrán de la célula.

- Los IONES comunes (Sodio, Potasio, Calcio y Cloro) poseen un CANAL MOLECULAR ESPECIFICO.- Los CANALES tienen una ENTRADA que regula la CARGA ELÉCTRICA o VOLTAJE, es decir se ABRE y

se CIERRA en respuesta a CAMBIOS de POTENCIAL ELÉCTRICO a través de la MEMBRANA.

ESTRUCTURA GLIAL

- Las células gliales pueden definirse como células del tejido nerviosos que no son neuronas, no obstante,estas poseen uno o dos componentes bioquímicos que las distingue de otras células.

- Hay 1012 células GLIALES en el organismo

- Las funciones de las células neurogliales son:

- SOPORTE MECÁNICO de las neuronas (astrocitos y oligodendrocitos).

- PRODUCCIÓN de la VAINA de MIELINA (oligodendrocitos).

- CAPTACIÓN rápida y, por tanto, INACTIVACIÓN deNEUROTRANSMISORES químicos liberados por lasneuronas (astrocitos).

- FORMACIÓN del TEJIDO CICATRICIAL después delesiones cerebrales (astrocitos y Microglia).

- ELIMINACIÓN de RESIDUOS de tejido localdespués de la MUERTE CELULAR (astrositos yMicroglia)

- Constitución de un sistema de fibras entre la sangrey las neuronas (BARRERA HEMATOENCEFALICA)(astrocitos).

- CONTROL de la COMPOSICIÓN del LÍQUIDOEXTRACELULAR. Niveles de los iones de potasio ycalcio (astrocitos).



- Teniendo en cuenta el tamaño, forma y situación se distinguen 2 grupos de células, gliales:

- Las células MACROGLIALES o MACROGLIA, ( Origen ectodérmico)

o ASTROCITOS o ASTROGLIA.

o OLIGODENDROCITOS u OLIGODENDROGLIA.

o Células GLIALES RADIALES o GLIA RADIAL.

o GLIA PERIFERICA:

Células de SCHAWNN Células TELIOGLIALS Células GLIALES SATELITE Células EPÈNDIMIARIAS GLIA ENTERICA

- Las células MICROGLIALES o MICROGLIA ( Origen mesodérmico)

MACROGLIA

ASTROCITOS:

- Son los + ABUNDANTES del SNC.

- Son las células gliales de mayor tamaño ( pericarión de 18 a 20 Qm de ø) - MORFOLOGIA: Son células en forma de ESTRELLA, con numerosas PROLONGACIONES CITOPLASMATICAS

RAMIFICADAS (Largas y Estrechas). -

Estas PROLONGACIONES:- RODEAN y SEPARAN a las NEURONAS.- Algunas tienen expansiones terminales (PIES TERMINALES) que establecen contacto con:

- CAPILARES SANGUINEOS (PIES PERIVASCULARES)- EPÉNDIMO- MEMBRANAS PIALES (Superficie del SNC).

- FUNCIONES:

- SOPORTE MECÁNICO de las neuronas

- GUIA de las neuronas durante la MIGRACIÓN EMBRIONARIA.- CAPTACIÓN rápida y, por tanto, INACTIVACIÓN de NEUROTRANSMISORES químicosliberados por las neuronas.- FORMACIÓN del TEJIDO CICATRICIAL después de lesiones cerebrales.- ELIMINACIÓN de RESIDUOS de tejido local después de la MUERTE CELULAR.- INDUCCIÓN de la FORMACIÓN de la BARRERA HEMATOENCEFALICA (BHE).- REGULCIÓN de la COMPOSICIÓN IONICA del LÍQUIDO EXTRACELULAR del SNC. Nivelesde los iones de potasio y calcio.- Conducen la CORRIENTE.



- MANTIENE las [ ] de los INTERMEDIARIOS del CICLO DE KREBS en las neuronas.

- Los Astrocitos pueden dividirse en:

- ASTROCITOS PROTOPLASMATICOS o TIPO1: Son los que tienen PROLONGACIONESRAMIFICADAS i se encuentran principalmente en la SUSTANCIA GRIS dispersa entre los

cuerpos neuronales.

- ASTROCITOS FIBROSOS o TIPO 2: Son células en forma de araña, con PROLONGACIONESmas LARGAS i DELGADAS, contienen numerosas fibrillas citoplasmáticas i están principalmenteen la SUSTANCIA BLANCA, situados entre los haces de axones mielinizados.

OLIGODENDROCITOS:

- Tienen PEQUEÑOS CUERPOS CELULARES (3 a 5Qm de ø)- Tienen pocas PROLONGACIONES CELULARES.- Se encuentran tanto en SUSTANCIA BLANCA como en SUSTANCIA GRIS dentro del SNC. Así puesencontramos 2 subgrupos diferentes:

- La OLIGODENDROGLIA INTERFASCICULAR (Sustancia Blanca): Responsable de laFORMACIÓN VAINA MIELINA aislante alrededor de los AXONES.

- La OLIGODENDROGLIA SATÉLITE (Sustancia Gris): Se halla en íntima relación con losCUERPOS CELULARES.

- FUNCIONES:

- SOPORTE MECÁNICO de las neuronas.

- PRODUCCIÓN de la VAINA de MIELINA (Los AXONES de las neuronas están rodeados de unaCAPA LÍPIDICA, la MIELINA, que favorece la PROPAGACIÓN de los POTENCIALES de ACCIÓN.)

MICROGLIA

- La MICROGLÍA es la neuroglía + pequeña (2 a 3Qm de ø)- Su MORFOLOGIA es variable eso dificulta su estudio.- Son células encargadas del SISTEMA INMUNE del SNC.- Pueden permanecer mucho tiempo en estado QUIESCENTE (INACTIVO).- MODIFICAN su COMPORTAMIENTO en respuesta a SEÑALES provenientes del ENTORNO CELULAR(CITOKINAS, Aa EXCITATORIOS, RADICALES LIBRES,«).- FUNCIONES:

- Representan una DEFENSA esencial del SNC.- Es un Sistema de REPARACIÓN y REGENERACIÓN de TEJIDOS.- Puede ser responsable de DESTRUCCIÓN de TEJIDO NECROSADO y MUERTE

NEURONAL.

- Los MACROFAGOS CEREBRALES son un elemento importante en la PATOGENIA deNEUROPATOLOGÍAS AGUDAS, CRÓNICAS y NEURODEGENERATIVAS.



- También representan un posible SITIO de ACCION de futuros FARMACOS NEUROPROTECTORES

RANSMISSIÓN DE SEÑALES. RECEPTORES. NEUROTRANSMISSORES. CANALES

ONICOS

IMPULSO NERVIOSO

- La MEMBRANA PLASMATICA es una membrana SEMIPERMEABLE que permite la DIFUSIÓN deciertos iones a través de ella pero limita otras.

- En ESTADO de REPOSO los iones de K+ difunden a través de la M. PLASMATICA desde elCITOPLASMA hacia el LIQUIDO TISSULAR.

- La PERMEABILIDAD de la membrana a los iones de K+ es mucho mayor que al Na+. Esto da como

resultado una diferencia de potencial estable de alrededor de -70 mv que pueden medirse a través de lamembrana ya que el INTERIOR es NEGATIVO en relación al EXTERIOR. Este potencial se conoce comoPOTENCIAL de REPOSO.

- Cuando una CELULA NERVIOSA (NEURONA) es EXCITADA (estimulada) por un medio ELÉCTRICO,MECÁNICO o QUÍMICO, ocurre un RÁPIDO cambio de PERMEABILIDAD de la membrana a los iones deNa+, estos iones difunden desde el LIQUIDO TISULAR a través de la MEMBRANA PLÁSMATICA hacia elCITOPLASMA. Esto induce a que la membrana se DESPOLARIZE progresivamente.

- La súbita ENTRADA de iones Na+ seguida por la POLARIDAD ALTERADA produce un POTENCIAL deACCIÓN que es de aproximadamente +40 mv. Este POTENCIAL es muy breve (5 nseg) ya que muy prontola mayor permeabilidad de la membrana a los iones de Na+ cesa y aumenta la permeabilidad de los iones

K+, de modo que estos comienzan a fluir desde el CITOPLASMA y así el área localizada de la célularetorna al ESTADO de REPOSO.

- Una vez generado el POTENCIAL de ACCIÓN se propaga por la MEMBRANA PLÁSMATICA,alejándose del sitio de iniciación y es conducido a lo largo de las NEURITAS (DENDRITAS o AXÓN) comoel IMPULSO NERVIOSO.

- En el SOMA i las DENDRITAS el IMPULSO NERVIOSO es modulable mediante EXCITACIÓN(despolarización) i INHIBICIÓN (repolarización). Así pues, en estas dos estructuras la TRANSMISSIÓN delPOTENCIAL de ACCIÓN NO es de TODO o NADA.

- En el AXÓN una vez se da el IMPULSO NERVIOSO, la TRANSMISSIÓN del POTENCIAL de ACCIÓN

es de TODO o NADA.

- Una vez que el IMPULSO NERVIOSO se ha difundido por una región de la MEMBRANA PLASMÁTICA,no puede provocarse otro POTENCIAL en forma inmediata. La duración de este estado no excitable sedenomina PERIODO REFRACTARIO.

- La TRANSMISIÓN, que no es más que un desplazamiento de CARGAS ELÉCTRICAS por la membrananeuronal, constituye el IMPULSO NERVIOSO. Este impulso es la base de todas las funciones nerviosas,



incluidas las superiores.

- Un IMPULSO NERVIOSO es una ONDA de ELECTRONEGATIVIDAD que recorre toda la NEURONA yque se origina como consecuencia de un CAMBIO TRANSITORIO de la PERMEABILIDAD en lamembrana celular, secundario a un ESTIMULO.

- Así pues, la EXCITABILIDAD de las NEURONAS depende de la existencia de distintas [ ] de iones aambos lados de la MEMBRANA CELULAR y de la capacidad de TRANSPORTE ACTIVO a través de estasmembranas.

- La EXCITACIÓN NEURONAL se acompaña de un flujo de partículas cargadas a través de la membrana,lo cual genera una CORRIENTE ELÉCTRICA.

- Las diferencias entre la composición de los LIQUIDOS INTRACELULARES i EXTRACELULRES SE debea los MECANISMOS de TRANSPORTE de la MEMBRANA CELULAR (DIFUSIÓN PASIVA,TRANSPORTE ACTIVO, DIFUSIÓN FACILITADA,«).

- Diferencies entre el medio intra i extracelular:

LEC1) LIQUIDO EXTRACELULAR:

- Elevada [ ] de sodio (Na+)- Baja [ ] de potasio (K+)- Elevada [ ] de cloruro (Cl-)- Baja [ ] de fosfatos i proteínas.- Alta [ ] de Ca2+

2) LIQUIDO INTRACELULAR:

- Baja [ ] de sodio (Na+) LIC- Elevada [ ] de potasio (K+)- Baja [ ] de cloruro (Cl+)- Elevada [ ] de fosfatos i proteínas.- Baja [ ] de Ca2+

IONS EXTRACELULAR mMol/l INTARCELULAR mMol/lNa+ 145 12K + 5 155

Ca2+

1,5 < 10-3

Cl - 120 5

- La MEMBRANA de las células está polarizada, debido a que hay un REPARTO DESIGUAL de CARGASELÉCTRICAS entre el INTERIOR y el EXTERIOR de la célula. Esto crea una DIFERENCIA dePOTENCIAL, siendo el EXTERIOR POSITIVO respecto al INTERIOR.



- En el EXTERIOR, en el líquido intersticial, el ANIÓN más abundante es el Cl-. En CITOPLASMA, losaniones más abundantes son las PROTEINAS, que en el pH celular se ionizan negativamente. El CATIÓNmás abundante en el LIQUÍDO INTERSTICIAL es el de SODIO, y en el CITOPLASMA el de POTASIÓ.

- El DESEQUILIBRIO IONICO que produce la POLARIZACIÓN de la membrana es debido a la distintaPERMEABILIDAD que presenta frente a cada uno de los IONES.

- Las PROTEINAS, debido a su tamaño, no pueden atravesar libremente la membrana. Toda estadinámica establece una DIFERENCIA de POTENCIAL en CONDICIONES de REPOSO, de unos -70 mV.Es lo que se denomina POTENCIAL de MEMBRANA.

- El IÓN de K+ atraviesa la membrana libremente. La PERMEABILIDAD para el Na+ es menor, y ademáses expulsado por medio de un transporte activo llamado BOMBA de Na+.

- Cuando se aplica un ESTIMULO adecuado a la membrana de la NEURONA, se altera suPERMEABILIDAD, permitiendo la entrada de iones de a FAVOR de su GRADIENTE de [ ]. Este tránsitoes tan intenso que la BOMBA de Na+ resulta ineficaz. El flujo de Na+ invierte la diferencia de voltaje

pasando el EXTERIOR a ser NEGATIVO y el INTERIOR POSITIVO (+30 mV).

- Conforme se iguala el GRADIENTE de [ ], el flujo de Na+ decrece, mientras que el k+ sale de la célulapara NEUTRALIZAR la electronegatividad del EXTERIOR. El tránsito de K+ se produce un milisegundodespués que el de Na+. La salida de K+ es mayor que la necesaria para restablecer el potencial dereposo, por lo que la membrana queda HIPERPOLARIZADA, con mayor electronegatividad en el interior.

- La REPRESENTACIÓN GRÁFICA de la VARIACIÓN de POTENCIAL respecto al TIEMPO es elPOTENCIAL de ACCIÓN.

- La CANTIDAD de ESTIMULO necesario para provocar la ACTIVIDAD de una NEURONA, se denominaUMBRAL de EXCITABILIDAD. Alcanzado este UMBRAL, la respuesta es efectiva, independientementede la interrupción o aumento del estímulo. Es decir, sigue la LEY del TODO o NADA.

- Durante la DESPOLARIZACIÓN, la neurona NO es EXCITABLE, es decir, está en PERIODOREFRACTARIO.

- Durante la HIPERPOLARIZACIÓN subsiguiente, la neurona es PARCIALMENTE EXCITABLE,parcialmente refractaria, es decir, que necesitamos un estímulo más intenso para provocar un nuevopotencial de acción, ya que ha aumentado el umbral de excitabilidad.

PROPAGACIÓN del IMPULSO NERVIOSO:

- La DESPOLARIZACIÓN de la membrana en un punto produce que el exterior en ese punto quedecargado negativamente al introducirse las CARGAS POSITIVAS de Na+ en la célula. Las ZONASADYACENTES sufren una ATRACCIÓN de sus CATIONES por la carga negativa del área estimulada,actuando como sumidero de cationes de Na+. De este modo, se va transmitiendo la ONDA deELECTRONEGATIVIDAD a lo largo de toda la FIBRA NERVIOSA.

Las FIBRAS NERVIOSAS o AXONES, puede ser de dos tipos:

MIELÍNICAS:



- Están recubiertas con la membrana de unas células llamadas CÉLULAS de SCHAWNN.- Esta MEMBRANA se enrolla varias veces alrededor de la FIBRA NERVIOSA, que es muy rica en

un FOSFOLIPIDO llamado MIELINA.- De este modo, varias CÉLULAS de SCHAWNN llegan a cubrir toda la fibra constituyendo una

especie de cubierta llamada VAINA DE MIELINA.- Como la VAINA está formada por varias células, en los puntos de contacto entre células contiguas

esa cubierta queda interrumpida, recibiendo esos lugares el nombre de NODULOS de RANVIER.- En las fibras que poseen CUBIERTA de MIELINA, dispuesta en torno a las CÉLULAS de

SCHAWNN, separadas por los denominados NODULOS DE RANVIER, la onda deelectronegatividad se propaga saltando de nódulo en nódulo.

- Esta PROPAGACIÓN SALTATORIA es más RÁPIDA, al no tener que DESPOLARIZAR todos lospuntos de la FIBRA NERVIOSA. Además permite un importante AHORRO ENERGETICO, ya quela BOMBA de Na+ tiene que movilizar menor cantidad de iones.

- En el SNC los AXONES están rodeados por la MIELINA de los OLIGODENDROCITOS (fibrasnerviosas mielínicas del SNC), mientras que en el SNP pueden estar rodeados, ya sea, por PROLONGACIONES CITOPLASMATICAS de las CÉLULAS de SCHAWNN (fibras amielínicas) opor la MIELINA de las CÉLULAS de SCHAWNN (fibras nerviosas mielínicas del SNP)

AMIELÍNICAS (o desnudas):

- Son las fibras que NO están RECUBIERTAS por vaina de MIELINA.- En las FIBRAS NERVIOSAS AMIELINICAS el impulso se conduce, como una onda continua deinversión de voltaje hasta los BOTONES TERMINALES de los axones.- La VELOCIDAD es PROPORCIONAL al diámetro del AXÓN y varía entre 1 a 100 m/s.

CANALES

SINAPSIS

Introducción

- La SINAPSIS es un hecho comunicativo entre dosneuronas, una PRESINAPTICA y otraPOSTSINÁPTICA.

- Es un punto de enlace, más que entre 2NEURONAS, entre 2 COMPONENTESSINAPTICOS NEURONALES, el PRESINAPTICO

y el POSTSINÁPTICO.

- Una neurona tiene miles de COMPONENTESSINAPTICOS, los cuales pueden ser INHIBIDORES o EXCITADORES.

- Entre las 2 neuronas existe un espació llamadoESPACIÓ INTERSINAPTICO, donde se descarganlas VESICULAS SINAPTICAS.



- Estas VESICULAS tienen diferentes funciones como:

- Ayudar a que ocurran REACCIONES FISICAS y QUIMICAS.- RECAPTURAN los NEUROTRANSMISSORES ya usados.- PROPAGAR el POTENCIAL ELECTRICO desde la MEMBRANA PRESINAPTICA hasta la

MEMBRANA POSTSINAPTICA.

Estructuras y mecanismos sinápticos

- El AXÓN de cualquier neurona se ramifica en muchos TERMINALES PEQUEÑOS que llegan a estar encontacto estrecho con las DENDRITAS de otras neuronas.

- El AXÓN y la DENDRITA nunca se tocan, siempre hay un pequeño espació entre ellos, llamadoESPACIÓ INTERSINAPTICO.

- Cuando una SEÑAL ELECTRICA llega a un TERMINAL NERVIOSO, hace que el AXÓN libereNEUROTRANSMISSORES (AGENTES QUIMICOS que viajan una distancia corta hasta las DENDRITAS +

PROXIMAS).

- Es imprescindible la CONDUCCIÓN previa del IMPULSO NERVIOSO en la NEURONA PRESINÁPTICA,en particular en los llamados BOTONES TERMINALES, que son las últimas estructuras de laRAMIFICACIÓN y DIVERSIFICACIÓN AXÓNICA de la NEURONA PRESINÁPTICA.

- Las neuronas son capaces de enviar ESTIMULOS varias veces por segundo.

- Cada neurona se COMUNICA con muchas otrasal mismo tiempo.

- La NEURONA que libera elNEUROTRANSMISSOR se le llama NEURONAPRESINAPTICA. La NEURONA RECEPTORA dela SEÑAL se le llama NEURONAPOSTSINAPTICA.

- Dependiendo del tipo de neurotransmisor liberado, las neuronas POSTSINAPTICAS sonESTIMULADAS (excitadas) o DESESTIMULADAS(inhibidas).

- Una NEURONA puede enviar o no unESTIMULO, pero su COMPORTAMIENTO se basaen el EQUILIBRIO de influencias que la EXCITANo la INHIBEN en un momento dado.

- Algunos NEUROTRANSMISORES tienen una actividad biológica directa AUMENTANDO laCONDUCTANCIA a ciertos IONES por ADHERENCIA a CANALES IONICOS ACTIVADOS en la M.POSTSINAPTICA. Estos son: (ACETILCOLINA, GLICINA, GLUTAMATO, ASPARTATO y GABA).



- Hay NEUROTRANSMISSORES, como la NORADRENALINA, DOPAMINA y SEROTONINA, que notienen actividad directa pero actúan indirectamente vía SISTEMAS de SEGUNDO MENSAJERO paracausar la respuesta POSTSINAPTICA. Estos sistemas implican: AMPc, CMPC, I3P, DAG, Pgs,LEUCOTRIENOS, Ca++,«

P rocesos quimicos asociados a la neurotransmision

1. SINTESIS del NEUROTRANSMISSOR, donde a veces participan las NEUROGLIAS o célulasGLIALES.

2. ALMACENAMIENTO de moléculas de neurotransmisor en VESICULAS SINAPTICAS.

3. LIBERACIÓN de neurotransmisores por EXCOCITOSIS, lo cual es Ca+2-DEPENDIENTE. A laNEURONA PRESINAPTICA llega un IMPULSO NERVIOSO y ABRE los CANALES de Ca+2. El Ca+2 entra y el neurotransmisor es vertido en el ESPACIO INTERSINAPTICO.

4. El NEUROTRANSMISSOR se une al NEURORECEPTOR. ACTIVACIÓN del RECEPTOR de la

membrana plasmática de la NEURONA POSTSINÁPTICA o de la PRESINAPTICA(AUTORECEPTORES)

5. INICIACIÓN de las ACCIONES del SEGUNDO MENSAJERO. El RECEPTOR de la NEURONAPOSTSINAPTICA envía unas RESPUESTAS INTRACELULARES que pueden desencadenar diferentes respuestas.

6. INACTIVACIÓN del transmisor, ya sea por: DEGRADACIÓN QUÍMICA o por REABSORCIÓN en lasmembranas. El NEUROTRANSMISSOR tiene que desaparecer por: la PRESENCIA de un ENZIMAespecífico que INACTIVE el neurotransmisor o a través de la RECAPTACIÓN (proceso mediante elque la célula PRESINAPTICA vuelve a coger el neurotransmisor y lo guarda en su interior (implicaun ahorro).

RECEPTORES

- Los RECEPTORES son los componentes de una célula que tienen la capacidad de identificar unaSUSTANCIA, HORMONA o NEUROTRANSMISOR.- El RECEPTOR recibe el impacto del NEUROTANSMISSOR y lleva a cabo la TRANSDUCCIÓN (Recibeuna señal y transmite otra)- Los receptores son PROTEÍNAS bajo CONTROL GENÉTICO.- Los receptores tienen 2 componentes importantes:

1. COMPONENTE de FIJACIÓN, que protruye al EXTERIOR de la membrana en el ESPACIÓ

SINÁPTICO, y fija el NEUROTRANSMISSOR liberado del TERMINAL PRESINAPTICO.2. COMPONENTE IONOFORO o METABOTROFO que PENETRA desde la membrana al

INTERIOR de la NEURONA.

- Un enfoque para distinguir CLASES de RECEPTORES es identificar moléculas implicadas en la TRANSMISIÓNRÁPIDA comparadas con las de TRANSMISIÓN LENTA.



- Los componentes que generalmente se cree que interactúan con los LIGANDOS de los CANALES IONICOS deapertura y los RECEPTORES para la NEUROTRANSMISIÓN RÁPIDA incluyen: GLUTAMATO, ACETILCOLINA, GABAy GLICINA.

- Los NEUROTRANSMISORES asociados a cambios en 2º MENSAJEROS INTRACELULARES como el AMPc eINOSITOL TRIFOSFATO, incluyen: SEROTONINA, DOPAMINA, NORADRENALINA y NEUROPEPTIDOS.

- Los NEUROTRANSMISORES que actúan a través de CANALES IONICOS y SISTEMAS de 2º MENSAJEROS,considerados de TRANSMISIÓN RÁPIDA y LENTA respectivamente.

- Esta categorización simple, es un punto de arranque útil pero hay muchas EXCEPCIONES. Por ejemplo,aunque la ACh y el GLUTAMATO a menudo se asocian a LIGANDOS de CANALES IONICOS de apertura(RÁPIDO), pueden también actuar a través de RECEPTORES METABOTROPICOS (LENTO) para modular los niveles de 2º MENSAJEROS INTRACELULARES. Inversamente, algunos de los efectos de lasCATECOLAMINAS parece que ocurren a través de la MODULACIÓN de la CONDUCTANCIA de losCANALES de Ca2+ y/o K+.

TIPOS DE RECEPTORES DE MEMBRANA

1. RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS (IONOTROPICOS) 2. RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G (METABOTROPICOS)3. RECEPTORES ESTEROIDEOS (METABOTROPICOS)4. RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA (METABOTROPICOS)



- RECEPTORES IONOTRÓPICOS o de RESPUESTA RAPIDA:

- Son asociaciones de PROTEINAS que forman un CANAL IÓNICO a través de la membrana. Encuestión de unos pocos MILISEGUNDOS, el paso de IONES dará lugar a una CORRIENTEELÉCTRICA, que cesa cuando el NEUROTRANSMISOR se disocia del RECEPTOR.

- Forman CANALES IÓNICOS que permiten el paso de determinados iones (ej. Na+, K+, Cl-,...)

- Determinan la APERTURA o CIERRE de canales:

- La unión de GLUTAMATO a estos RECEPTORES permite el paso de IONES de Na+, K+ óCa2+, produciendo una DESPOLARIZACIÓN de la neurona. (FORMACIÓN de potenciales derespuesta EXCITATORIOS)

- La unión de GABA da lugar al paso de iones Cl-, originando una HIPERPOLARIZACIÓN(FORMACIÓN de potenciales de respuesta INHIBITORIOS)

- El MECANISMO de ACCIÓN de estos receptores puede ser de 2 formas:

- VIA de SEÑALIZACIÓN EXTRACELULAR, a través de la acción de unNEUROTRANSMISSOR que induce, al UNIRSE al receptor la APERTURA del CANAL.Algunos canales necesitan la unión de 2 NEUROTRANSMISSORES como es el caso delreceptor de ACH o el receptor NMDA que necesitan GLUTAMATO y GLICINA a la vez.

- VIA de SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR, se FOSFORILA el RECEPTOR en la CARACITOPLASMATICA del CANAL, induciendo la APERTURA del CANAL.

RECEPTORES METABOTRÓFICOS o de RESPUESTA LENTA:- Son RECEPTORES TRANSMEMBRANA están implicados en la regulación de varios procesosfisiológicos y patológicos que incluyen la PLASTICIDAD SINÁPTICA y la SINTESIS de PROTEÍNASindispensables para el funcionamiento y supervivencia celular.

- Existen 3 tipos diferentes de RECEPTORES METABOTROPICOS:

1. RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G



2. RECEPTORES ESTEROIDEOS3. RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINA G

- Las PROTEINAS G unen directamente algunos receptores neurotransmisores con canales iónicosy regulan niveles intracelulares de segundos mensajeros.

- Están constituidos por una única CADENA POLIPEPTICA, con un extremo TERMINAL AMINOEXTRACELULAR, i un TERMINAL CARBOXILO INTRACELULAR, y 7 PASOSTRANSMEMBRANARIOS HIDROFOBICOS. En el EXTREMO CARBOXILO se encuentra la partedel receptor que reconoce y se asocia a la PROTEINA G.

- Las PROTEINAS G tienen la capacidad para unir los NUCLEOTIDOS de GUANINA, guanosinatrifosfato (GTP) y difosfato guanosina (GDP), además de poseer una actividad GTPasa intrínseca.

1. En ESTADO de REPOSO, las PROTEÍNAS G actúan como HETEROTRIMEROS , y no

están asociados con receptores extracelulares o con proteínas efectoras intracelulares. LaSUBUNIDAD lleva unida una molécula de GDP

2. . La llegada de un NEUROTRANSMISOR y la posterior activación de un RECEPTORMETABOTROPICO, provoca que éste se asocie a la SUBUNIDAD de la PROTEÍNA G. Estoaltera la CONFORMACIÓN de la SUBUNIDAD y conduce al DESPLAZAMIENTO ySUSTITUCIÓN del GDP por el GTP unido a la SUBUNIDAD .

3. Seguidamente, se produce la SEPARACIÓN de lasSUBUNIDADES desde la PROTEÍNA G y, finalmente, ala LIBERACIÓN de la unión RECEPTOR-PROTEÍNA G.

4. Este proceso genera una SUBUNIDAD unida a GTP, yuna SUBUNIDAD libre, en las que AMBAS PARTESpueden REGULAR la ACTIVIDAD funcional de ENZIMASEFECTORAS (INHIBIENDO o ACTIVANDO) (CANALESIONICOS, ADENILCICLASA, FOSFOLIPIDOS (PLC yPDE),«) dentro de la célula.

5. El ESTADO de REPOSO se recupera cuando el NEUROTRANSMISSOR es LIBERADO desdeel RECEPTOR y cuando la ACTIVIDAD ENZIMATICA de la GTPasa HIDROLIZA al GTP enGDP. Por último, se produce la REASOCIACIÓN de la SUBUNIDAD con las para restaurar el HETEROTRIMERO original, que es la PROTEINA G.

Ví as de actuación de la proteí na G

- Hay vías diferentes por las cuales actúa la PROTEINA G:

1. Las PROTEINAS G asocian algunos RECEPTORES de NEUROTRANSMISORES directamentea los CANALES IÓNICOS.



En la mayoría de los casos, la SUBUNIDAD liberada desde la interacción RECEPTOR-PROTEÍNA G directamente ABRE o CIERRA un CANAL IÓNICO específico.

Uno de los ejemplos mejor establecidos de este tipo de mecanismos en el cerebro es laasociación de receptores, a2-ADRENERGICOS, D2 DOPAMINERGICOS, MUSCARINICOSCOLINERGICOS, SEROTONINERGICOS 5-HT1A y GABAB.

2. Las PROTEINAS G controlan los niveles de AMPc INTRACELULAR mediante la capacidad delos NEUROTRANSMISORES para ACTIVAR o INHIBIR la ADENIL CICLASA.

Ej: El NEUROTRANSMISOR actúa sobre el RECEPTOR, que activa una PROTEÍNA G, queactiva la ADENIL CICLASA y que transforma el ATP en AMPc. Este AMPc puede actuar sobre elcanal de membrana, abriéndolo.

3. El NEUROTRANSMISOR y el RECEPTOR provocan que la PROTEÍNA G active laFOSFOLIPASA C (PLC).

La capacidad de estos RECEPTORES para estimular la vía de segundo mensajeroFOSFATIDILINOSITOL está mediada por la activación de la FOSFOLIPASA C, que cataliza laHIDRÓLISIS del FOSFATIDILINOSITOL en los 2º MENSAJEROS INOSITOL TRIFOSFAT (IP3)y DIACILGLICEROL.

Ej: El IP3 actúa sobre el R. ENDOPLASMATICO liberando el Ca+2 INTRACELULAR. ElDIACILGLICEROL, en presencia de Ca+2, activa la PROTEIN KINASA, la qual FOSFORILA uncanal i este se ABRE.

RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

Cuando se activan, o bien funcionan directamente como ENZIMAS o están ASOCIADOS conENZIMAS. La mayoría son PROTEÍNAS TRANSMEMBRANALES sencillas, con un sitio deunión fuera de la célula y un sitio catalítico dentro.

- FUNCIONES:

Actúan como FACTORES de CRECIMIETO: respuesta lenta expresión génica.

CRECIMIENTO, PROLIFERACIÓN, DIFERENCIACIÓN, MODULAN el METABOLISMO y laSUPERVIVENCIA CELULAR.

ADHESIÓN y MIGRACIÓN CELULAR: CÁNCER.

RECEPTORES de MEMBRANA:

ACTIVIDAD ENZIMÁTICA.

ASOCIADOS a complejos con ACTIVIDAD ENZIMÁTICA (quinasas).



Hay 2 clases de RECEPTORES:

1. RE C EPTORES C ON AC TIVID AD E NZ IM ATI CA I N TRI N SE CA:

- RECEPTORES GUANIL CICLASA (Producen GMPc en el citoplasma.)

- RECEPTORES ASOCIADOS A TIROSIN QUINASA. (No presentan zonas catalíticas, no seasocian PG ni canales iónicos)

- RECEPTORES TIROSIN FOSFATASA. (Retiran grupos fosfato de residuos de tirosina deproteínas señal)

- RECEPTORES SERINA/TREONINA QUINASA. (Fosforilan residuos específicos de Ser oThr.)

2. RE C EPTORES TIROSI N QU I NAS A. (IMP)

Transfieren FOSFATOS (ATP) a una TIROSINA (Tir).

- FUNCIONES:

A. ENZIMATICA, activa a:

- GTPasas- FOSFOLIPASA C (PLC)- QUINASAS del INOSITOL TRIFOSFAT (IP3)- TIR-FOSFATASAS con dominio SH

B. PROTEINAS ADAPTADORAS

- RECEPTORES para la INSULINA- PROTEINAS asociadas a FACTORES de CRECIMIENTOFC

C. PROTEÍNAS ESTRUCTURALES

- ANEXINAS, CONEXINAS y CLATRINAS (vesículas)- VINCULINA, PAXILINA, TALINA, TENSINA (contactos focales)- COMPLEJO CADERINA-CATENINA (CAMs)

D. OTRAS

- FACTORES de TRANSCRIPCIÓN



RECEPTORES ESTEROIDEOS

Son MACROMOLECULAS INTRACELULARES que funcionan para TRANSPORTAR ESTEROIDESdentro del NÚCLEO donde actúan para modular la ACTIVIDAD TRANSCRIPTORA.

REGULACION DE LAS TRANSCRIPCIONES MEDIANTE NEUROTRANSMISORES QUEFUNCIONAN A TRAVES DE SEGUNDOS MENSAJEROS.

Los NEUROTRANSMISSORES que funcionan a través de 2º MENSAJEROS tienen muchainfluencia en la TRANSCRIPCIÓN; estas acciones ocurren a través de MODIFICACIONES delos FACTORES de la TRANSCRIPCIÓN o de otras proteínas que alteran secundariamentedichos factores. El AMP regula la TASA de TRANSCRIPCIÓN de cierta cantidad de GENES,todas estas acciones estan mediadas por un factor de trascripción de proteínas fijadoras deelementos de respuesta de AMPc RESPONSE ELEMENTS±BINDING PROTEIN (CREB). Esta



proteína se FOSFORILA en respuesta al AMPC, la fosforilación activa la propiedad reguladoratranscripcional de la CREB; Esta se une a secuencias especificas de ADN y constituye un factor frecuente de transcripción. Existen además otras proteínas como AP, NFIC-G y otras.

NEUROTRANSMISSORES

- En función de sus características pueden ser sintetizados en el SOMA o en la PORCIÓNPRESINAPTICA.

- En el ESPACIO INTERSINAPTICO actuaran sobre los RECEPTORES de la PORCIÓNPOSTSINAPTICA, provocando o no un POTENCIAL de ACCIÓN.

- Su LIBERACIÓN depende de la [Ca2+] en la zona PRESINAPTICA, ya que cuanto + Ca2+ haya +NEUROTRANSMISORES se liberaran.

- El número de NEUROTRANSMISORES en este momento es, al menos de 50 y está creciendo

rápidamente. El gran número de sustancias reconocidas por su ACTIVIDAD NEUROTRANSMISORA y laDIVERSIDAD FUNCIONAL de las mismas hace que hablemos de 2 tipos de neurotransmisión:

1. El SISTEMA RÁPIDO que hace referencia a la ACCIÓN INMEDIATA y BREVE de losneurotransmisores clásicos.

2. El SISTEMA LENTO que hace referencia a la ACCIÓN aparentemente de LARGA DURACIÓN y laACCIÓN MODULADORA de los neurotransmisores clásicos.



TIPOS DE NEUROTRANSMISORES

N E U ROTR AN SMISSORES PE QU EÑOS

ACETILCOLINA

AMINOACIDOS: GABA, GLUTAMATO, GLICINA, ASPARTATO.

CATECOLAMINAS: SEROTONINA, ADRENALINA, NORADRENALINA, HISTAMINA, DOPAMINA

N E U ROTR AN SMISSORES GR AN DES

NEUROPEPTIDOS: COLECISTOKININA (CCK), PEPTIDO VASOACITVO INTESTINAL (VIP),SUSTANCIA P, ENCEFALINAS, ENDORFINAS, SOMATOSTATINA,«

ACETILCOLINA

- Está presente tanto en PLANTAS como en MAMIFEROS SUPERIORES.

- La ACETILCOLINA (ACh) es el NEUROTRANSMISOR específico de:

- SISTEM A N ERVIOS C E N TR AL ( SNC)

- Se encuentra ampliamente distribuida en el ENCEFALO y es un neurotransmisor clave para laREGULACIÓN de los NIVELES de VIGILANCIA y en el FUNCIONAMIENTO de GRANDESAREAS de ASOCIACIÓN.

- PRESENTA RECEPTORES MUSCARINICOS y NICOTINICOS.

- OR GAN OS DI ANA ( VISC ER AS )( M U SCULO LISO ) del SISTEM A N ERVIOSO P AR ASIMP ATI C O ( SN P ).

- Presenta RECEPTORES MUSCARINICOS (METABOTROPICOS), que actúan a través dePROTEINA G.

- P LACAS N E U ROM U SCULARES

- SINAPSIS COLINERGICA provoca:

- EXCITACIÓN de la MUSCULATURA ESQUELETICA.- INHIBICIÓN en la MUSCULATURA CARDIACA.



- Este fenómeno NO es consecuencia del NEUROTRANSMISSOR ACh, sino de la naturaleza delos CANALES IONICOS controlados por los RECEPTORES COLINÉRGICOS POSTSINAPTICOS.

- En la Msc. ESQUELETICA el CONTROL se ejerce sobre el CANAL IONICO del Na+ y en la Msc.CARDIACA y en VISCERAS en general sobre el CANAL IÓNICO del K+

- Presenta RECEPTORES NICOTINICOS.

RECEPTORES COLINERGICOS

Hay gran DIVERSIDAD de RECEPTORES MUSCARINICOS y NICOTINICOS, ya que cada tipo deRECEPTOR tiene proteínas diferentes. Esto explica las diferentes REACCIONES para un mismoESTIMULO.

La RESPUESTA no viene DETERMINADA por el NEUROTRANSMISSOR sino que es controlada por el RECEPTOR

Hay 2 tipos de receptores colinérgicos:

- NICOTINICOS : Son de tipo IONOTROPICO. Hay 7 SUBTIPOS (N1,N2,«,N6,N7) diferentes. CadaSUBTIPO presenta 9 SUBUNIDADES y 3 SUBUNIDADES .

- Este tipo de RECEPTOR está presente en las PLACAS NEURALES y SNC, y son deRESPUESTA RAPIDA.

- Controlan la APERTURA / CIERRE de los CANALES Na+

-

El RECEPTOR NICOTINICO de la ACh es, seguramente, el receptor mejor conocido en toda laNEUROTRANSMISSION. Su importancia histórica procede de la MIASTENIA GRAVIS, gravePATOLOGÍA MUSCULAR AUTOINMUNE que, abrió el camino para los usos no terapéuticos deANTICOLINESTERASICOS.

- En la MIASTENIA GRAVIS, los ANTICUERPOS bloquean, alteran, o destruyen losRECEPTORES de ACh en la PLACA NEUROMUSCULAR, lo cual evita que ocurra laCONTRACCIÓN MUSCULAR. Estos ANTICUERPOS son producidos por el propio SISTEMAINMUNITARIO del cuerpo. Así pues, la MIASTENIA GRAVIS es una ENFERMEDADAUTOINMUNE, porque el sistema inmunológico, se ataca a sí mismo por error.

- El TRATAMIENTO más utilizado para la MIASTENIA GRAVIS, son los FARMACOS

INHIBIDORES de la ACETILCOLINESTERASA, así se aumenta el TIEMPO de ACTIVACIÓN deACh en el ESPACIÓ INTERSINAPTICO.

- MU SCARINICOS : Son de tipo METABOTROPICO. HAY 5 SUBTIPOS (M1, M2,«, M5)

- Este tipo de RECEPTOR está PRESENTE en GANGLIOS PERIFERICOS, VISCERAS(MUSCULO LISO) y SNC, y son de RESPUESTA LENTA, a pesar de que sus efectos sonmucho más DURADEROS que los de los NICOTINICOS.



- Controlan la APERTURA / CIERRE de los CANALES K+

- TRANSDUCEN su señal a través de las membranas por interacción con la PROTEINA G.

- Las RESPUESTAS a la ESTIMULACIÓN del RECEPTOR MUSCARINICO son:

1. INHIBICION de la ADENILIL CICLASA

- El RECEPTOR MUSCARINI inhibe a la ADENILIL CICLASA mediante la ACTIVACIÓN deuna PROTEINA INHIBITORIA (Gs) adherida a GTP. Esta molécula COMPITE con laPROTEINA G activada para la REGULACIÓN de la ADENILIL CICLASA

2. ESTIMULACIÓN de la FOSFOLIPASA C

- Los AGONISTAS MUSCARINICOS estimulan la HIDRÓLISIS de FOSFOINOSITOL por activación de una FOSFOLIPASA C específica.

- L¶ACTIVACIÓN de la FOSFOLIPASA C se da a través de la PROTEINA G.- La HIDRÓLISIS del FOSFOINOSITOL produce 2º MENSAJEROS: INOSITOL TRIFOSFATO

(IP3) (Moviliza el Ca2+ desde el R. ENDOPLASMATICO al CITOSOL, elevando su [ ]) yDIACILGLICEROL (Aumenta la actividad del Ca2+ y de la PROTEIN KINASA C)

3. REGULACIÓN de CANALES IONICOS.

- Los AGONISTAS MUSCARINICOS también aumentan la CONDUCTANCIA específica a K+ ypor eso HIPERPOLARIZAN membranas CELULARES CARDIACAS y MUSCULATURA LISA.

La ACh, como tal, tiene muy POCO VALOR TERAPEUTICO por la facilidad orgánica de su

HIDROLISIS; de ahí que, por ejemplo, a nivel oral no tenga sentido su uso. Esto ha hecho que laquímica farmacéutica haya dirigido sus pasos hacia la utilización de AGONISTAS y ANTAGONISTASMUSCARINICOS y NICOTINICOS como expresión de una ACTIVIDAD AGONISTA y ANTAGONISTACOLINERGICA.

AGON IST A: Sustancia externa que hace la misma función que el neurotransmisor

AN T AGON IST A: Sustancia externa que bloquean la actividad del neurotransmisor.

AG ONISTAS MU SCARÍNICOS : METACOLINA, CARBACOL, BETANECOL, MUSCARINA,«

AG ONISTAS NICOTINICOS: NICOTINA, N-ACETILTIOCOLINA, MUSCARINA, SALES DE

ARECOLONA,«

ANTAG ONISTAS MU SCARÍNICOS: ATROPINA, ESCOPOLAMINA, PIRENZEPINA,«

ANTAG ONISTAS NICOTINICOS: TUBOCURANINA, SUCCINILCOLINA, DECAMETONIO,«

METABOLISMO DE L¶ACETILCOLINA



- La SINTESIS de ACh se realiza en el BOTON TERMINAL mediante la utilización de 2 sustancias, elACETIL-CoA y la COLINA. Esta síntesis es fa mediante el sistema enzimáticoACETILCOLINATRANSFERASA AChT.

- Así pues, en la síntesis el proceso fundamental se refiere a la acción de la AChT, que ante lapresencia de ACETIL-CoA y COLINA, deja libre el CoA y da como resultado el producto final de la

REACCIÓN, el NEUROTRANSMISOR ACETILCOLINA.

- En cuanto a su DEGRADACIÓN, el sistema enzimático imprescindible para la catabolización, es laintervención de la ACETILCOLINESTERASA (AChE) POSTSINAPTICA, que se une específicamente ala ACETILCOLINA y la rompe en 2 moléculas, liberando los propios precursores de su síntesis: elACETIL-CoA y la COLINA.

- La AChE es una PROTEINA de MEMBRANA que se encuentra tanto en la MEMBRANAPOSTSINAPTICA como en la MEMBRANA PRESINAPTICA. Su FUNCION es DEGRADAR ACh, asíse podrán RENOVAR los elementos de síntesis (ACETIL-CoA y COLINA).

- Estos PRODUCTOS de la DEGRADACIÓN, serán CAPTADOS por:

- TRANSPORTE SELECTIVO a través de la MEMBRANA PRESINAPTICA.

- CELULAS GLIALES.

- Gracias a esta REABSORCION de ACETIL-CoA i de COLINA se puede a volver a SINTETIZAR AChen el TERMINAL PRESINAPTICO.

- La importancia del Ca2+ en la TRANSMISIÓN COLINERGICA es enorme, hasta el punto que se sabeque son necesarios 4 iones de Ca2+ para LIBERAR una VESICULA COLINERGICA. En cadaVESICULA hay unas 10000 MOLECULAS de ACh. Las VESICULAS liberadas pasan al ESPACIÓ

INTERSINAPTICO.- A + VESICULAS liberadas + NEUROTRANSMISORES en el ESPACIO INTERSINAPTICO, y por lotanto la POTENCIA del efecto sobre la PARTE POSTSINAPTICA AUGMENTA.

- Es imprescindible mantener una [Ca2+] EXTRACELULAR mínima de 10-4 M para que laCONDUCCIÓN de un IMPULSO NERVIOSO termine con la LIBERACIÓN de ACETILCOLINA.

- Por tanto, la ELIMINACIÓN del Ca2+ EXTRACELULAR o el bloqueo de su acción, por ejemplo con lacompetencia del MAGNESIO (Mg2+), DISMINUYE e incluso INHIBE la LIBERACIÓN deACETILCOLINA, como ocurre con algunos VENENOS y TOXINAS, como la toxina botulínica (BOTOX).

- La [ ] de ACh en el ESPACIO INTERSINAPTICO depende de la LIBERACIÓN de ACh y de laACTIVIDAD de la ACETILCOLINESTERASA.

- Se puede actuar MODULANDO la ACTIVIDAD de la AChE:

- Si INHIBIMOS AChE MAYOR TIEMPO de ACTIVIDAD ACh + ACCIÓN POSTSINAPTICA

- Si ESTIMULAMOS AChE MENOR TIEMPO de ACTIVIDAD ACh - ACCIÓNPOSTSINAPTICA



(DISMINUCIÓN dela CAPACIDAD deTRANSMISSIONNERVIOSA)

- A nivel de MUSCULATURA ESQUELETICA, si hay una INHIBICIÓN de AChE, s¶estimula + TEMPS la

SINAPSIS, y el RESULTADO es un AUGMENTO de la CONTRACCIÓN MUSCULAR.

- En el SNC básicamente, a nivel de CORTEX e HIPOCAMPO hay haces de VIAS COLINERGICASque utilizan básicamente la ACh. Las inhibiciones de la ACETILCOLINESTERASA se utilizan sobretodo para la DEPRESSIÓN, a nivel de estas AREAS.

CATECOLAMINAS

- Se encuentran en el SNC, SNA (concretamente en SNS) i también en los GANGLIOS.

- Son SUSTANCIAS SINTETIZADAS en el TERMINAL PRESINAPTICO.

- Las CATECOLAMINAS son derivados de la TIROSINA:

- Todas las células que SINTETIZAN CATECOLAMINAS, contienen TIROSINA HIDROXILASA (TH),esta es un enzima de cantidad limitada en sus rutas metabólicas.

- La TH es una OXIDASA de acción combinada que usa el O2 MOLECULAR y la TIROSINA comosustratos y la BIOPTERIDINA como cofactor.

ADRENALINA / NORADRENALINA

- La NORADRENALINA, juntamente con la DOPAMINA, es la CATECOLAMINA + importante en el SNC.

- La ADRENALINA también puede funcionar como NEUROTRANSMISOR, aunque siempre actúa enforma de HORMONA, ya que tiene unas consecuencias iguales a las de la NORADRENALINA.- La NORADRENALINA se sintetiza en el TERMINAL POSTSINAPTICO de una neurona. En cambio laADRENALINA se sintetiza básicamente en la MEDULA de las GLANDULAS SUPRARENALES.

METABOLISMO DE LA NORADRENALINA / ADRENALINA.

1. A partir de la OXIDACIÓN de una TIROSINA, gracias al enzima TIROSINA HIDROXILASA,obtenemos una molécula que recibe el nombre de L-DOPA. Este primer paso se da en laSINTESIS de todas las CATECOLAMINAS.

2. La DOPA DESCARBOXILASA es un enzima que CATALIZA la eliminación del GRUPOCARBOXILO (COOH) de la DOPA para formar DOPAMINA.

3. Para pasar de DOPAMINA a NORADRENALINA interviene otro enzima llamado DOPAMINA--HIDROXILASA. Esta enzima (DH) es una OXIDASA que usa O2 MOLECULAR para formar unGRUPO HIDROXILO (OH) que se añadirá a la cadena lateral de la DOPAMINA.

4. En las CÉLULAS CROMAFINICAS que sintetizan ADRENALINA, el paso final de la ruta estácatalizado por el enzima FENILETANOLAMINA N-METILTRANSFERASA (PNMT). Esta enzimapermite pasar de NORADRENALINA hasta ADRENALINA.



RECEPTORES DE LAS CATECOLAMINAS

Hay 2 tipos de RECEPTORES NORADRENERGICOS:

- RECEPTORES -ADRENERGICOS

- 1: Son receptores POSTSINAPTICOS, tendrán un EFECTO EXCITATORIO. Hay 3SUBTIPOS diferentes de RECEPTORES 1.

- 2: Pueden ser:

- RECEPTORES PRESINAPTICOS, tendrán un EFECTO AUTOREGULADOR. Es unAUTORECEPTOR, responden a los NEUROTRANSMISSORES liberados por la propiaNEURONA. Generalmente REGULAN la LIBERACIÓN de estos NEUROTRANSSORES,es un mecanismo de FEED-BACK.

- RECEPTORES POSTSINAPTICOS, tendrán un EFECTO EXCITATORIO.

- Hay 3 SUBTIPOS diferentes de RECEPTORES 2.

- RECEPTORES -ADRENERGICOS

1: Son RECEPTORES POSTSINAPTICOS. Predominan en CORAZÓN i en CORTEX

CEREBRAL.

2: Son RECEPTORES POSTSINAPTICOS. Predominan en PULMÓN, en VASOS i enCEREBELO.

- Algunos tejidos, como por ejemplo el CEREBRO, presentan a la vez RECEPTORES 1y 2.



3: Son RECEPTORES POSTSINAPTICOS. Predomina en TEJIDO ADIPOSO MARRÓN derecién nacidos i de algunos roedores.

- Tanto los RECEPTORES -ADRENERGICOS como los RECEPTORES -ADRENERGICOSactúan mediante el SISTEMA de la PROTEÍNA G.

- La PROTEÍNA G actúa sobre FOSFORILASAS con ALTA diversidad de ACCIONES:

1. ACCIÓN INMEDIATA: Actúa directamente REGULANDO, a través de FOSFORILACIONde proteínas de los CANALES IONICOS.

2. ACCIÓN A LARGO PLAZO: Actúa sobre FACTORES TRANSCRIPCIONALESNUCLEARES (CREB), esto repercute en la SINTESIS de nuevas PROTEÍNAS.

DOPAMINA

- La DOPAMINA es la CATECOLAMINA + importante, ya que presenta una localizaciónENCEFÁLICA + elevada que la NORADRENALINA.

- Las NEURONAS que contienen DOPAMINA pueden dividirse en 3 grupos principales:

- Las NIGROESTRIADAS.- Las MESOCORTICALES.- Las TUBERHIPOFISIARIAS.

- Aproximadamente el 80% de toda la DOPAMINA que se encuentra en el CEREBRO se halla en elCUERPO ESTRIADO.

METABOLISMO DE LA DOPAMINA

1. A partir de la OXIDACIÓN de una TIROSINA, gracias al enzima TIROSINA HIDROXILASA,obtenemos una molécula que recibe el nombre de L-DOPA. Este primer paso se da en laSINTESIS de todas las CATECOLAMINAS.

2. La DOPA DESCARBOXILASA es un enzima que CATALIZA la eliminación del GRUPOCARBOXILO (COOH) de la DOPA para formar DOPAMINA.

RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS

- Todos los RECEPTORES DOPAMINERGICOS pertenecen a la SUPERFAMILIA de receptoresASOCIADOS a la PROTEÍNA G, con un EXTREMO AMINO TERMINAL EXTRACELULAR, 7PASOS TRANSMEMBRANARIOS y un EXTREMO CARBOXI TERMINAL INTRACELULAR.



- La localización de los RECEPTORES DOPAMINERGICOS puede ser PRESINAPTICA(AUTORECEPTORES) o POSTSINAPTICA.

- Existen 5 RECEPTORES DOPAMINERGICOS diferentes (D1, D2,«, D5), estos 5 se clasifican en 2SUBFAMILIAS:

1. SUBFAMILIA D1: Incluye a los RECEPTORES D1 y D5

2. ACTIVAN a la ADENILIL CICLASA (AC), por medio de la PROTEINA G. Se obtieneAMPc a través de la HIDRÓLISIS de ATP

- Se LOCALIZAN en:

- REGIÓN POSTSINAPTICA: Son responsables de la ACCIÓN BIOLOGICA de laDOPAMINA.

- PREDOMINAN en la SNC, aunque también se encuentran en el SN PERIFERICO.

3. SUBFAMILIA D2: Incluye a los RECEPTORES D2, D3, D4.

- INHIBEN a la ADENILIL CICLASA (AC), mediante la PROTEINA G.- ACTIVAN los CANALES de K+ operados por RECEPTORES IONOTROPICOS.- ESTIMULAN a la FOSFOLIPASA C (PLC), se obtendrá INOSITOL TRIFOSFATO (IP3) y

DIACILGLICEROL (DAG).

- Se LOCALIZAN en:

- REGIÓN PRESINAPTICA: Son AUTORECEPTORES, constituyen uno de losprincipales mecanismos responsables de la TRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA. LaESTIMULACION de estos AUTORECEPTORES se traduce en una INHIBICIÓN de laLIBERACIÓN de DOPAMINA.

- REGIÓN POSTSINAPTICA: Son responsables de la ACCIÓN BIOLOGICA de laDOPAMINA.

- PREDOMINAN en la SNC, aunque también se encuentran en el SN PERIFERICO.

SEROTONINA

- La INDOLALQUILAMINA 5-HIDROXITRIPTAMINA (5-HT) o SEROTONINA fue identificada por elinterés de sus EFECTOS HIPERTENSORES CARDIOVASCULARES.

- La SEROTONINA es una SUSTANCIA HIDROFILICA, este hecho hará que NO pueda traspasar laBARRERA HEMATONCEFALICA.

- La SEROTONINA es PRECURSOR de la MELATONINA.



METABOLISMO DE LA SEROTONINA

- No todas las células que contienen SEROTONINA, la SINTETIZAN. Las PLAQUETAS por ejemploNO sintetizan SEROTONINA, sino que la ACUMULAN a través de TRANSPORTE ACTIVO.

- El primer paso para la SINTESIS de SEROTONINA es el TRANSPORTE FACILITADO del Aa L-

TRIPTOFANO desde la SANGRE hasta el CEREBRO.

1. Las NEURONAS SEROTONINERGICAS contienen la enzima TRIPTÓFANO-HIDROXILASA, que convierte el TRIPTOFANO en 5-HIDROXITRIPTOFANO (5-HTP). Estaenzima es una OXIDASA ya que requiere O2 molecular y el cofactor BIOPTERIDINA.

2. Otra enzima es la DESCARBOXILASA que convierte el 5-HTP en 5-HT (SEROTONINA),esta enzima está presente tanto en neuronas SEROTONINERGICAS como en neuronasCATECOLAMINERGICAS.

CATABOLISMO DE LA SEROTONINA

- EL primer factor que interviene en la DEGRADACIÓN es la enzima MONOAMINOOXIDASA (MAO),

esta produce una DESAMINACION OXIDATIVA de la SEROTONINA convirtiéndola en 5-HIDROXI-INDOLEACETALDEHÍDO.

- El 5-HIDROXI-INDOLEACETALDEHÍDO es oxidado por una ALDEHÍDO DESHIDROGENASAdependiente de NAD+ para formar ÁCIDO 5-HIDROXI-INDOLACÉTICO (5-HIAA)

- Hay al menos 2 ISOENZIMAS de MAO, denominadas como tipo A y tipo B.

- El MAO se encuentra en el ESPACIÓ INTERSINAPTICO.



RECEPTORES SEROTONINERGICOS

- Existen unos 7 tipos de RECEPTORES para la SEROTONINA.

- Se UBICAN varias regiones dentro del SNC.

- RECEPTRORS 5-HT1: Son RECEPTORES METABOTROPICOS, que actúan a través de laPROTEINA G. Hay 4 subtipos:

- R. 5-HT1A: INHIBIE la ADENILIL CICLASA. Es un AUTORECEPTOR.

- R. 5-HT1B: INHIBIE la ADENILIL CICLASA.

- R. 5-HT1C: HIDROLISIS del FOSFATIDIL INOSITOL

- R. 5-HT1D: INHIBIE la ADENILIL CICLASA.

- RECEPTROR 5-HT2: Es un RECEPTOR METABOTROPICO, que actúa a través dePROTEINA G.

- INHIBIE la ADENILIL CICLASA.

- RECEPTROR 5-HT3: ES un RECEPTOR IONOTROPICO.

- Actúa REGULANDO al CANAL Na+, por lo tanto es un RECEPTOR EXCITADOR, yaque provocara DESPOLARIZACIÓN.

- RECEPTROR 5-HT4: Es un RECEPTOR METABOTROPICO, que actúa a través de

PROTEINA G.

- ESTIMULA a la ADENILIL CICLASA.

- La mayoría de estos receptores son POSTSINAPTICOS.

- La DROGA ALUCINOGENA LSD es una sustancia AGONISTA de la SEROTONINA, esta actúasobre los RECEPTORES METABOTROPICOS.

- La mayoría de FARMACOS ANTIDEPRESSIVOS son AGONISTAS de la SEROTONINA.

- Uno de los RECEPTORES de la SEROTONINA esta RELACIONADO con el VOMITO, así si

INHIBIMOS este RECEPTOR se evita el VOMITO.

- Hay 3 RECEPTORES (5-HT1A, 5-HT1C, 5-HT2) que están relacionados con la MIGRAÑA.

FUNCIONES DE LA SEROTONINA

- FUNCION HIPOTALAMO-HIPOFISIARIA.



CONDUCTA ALIMENTARIA.

- La SEROTONINA actúa como MODULADORA de los PATRONES NATURALES deCOMIDA y de la SELECCIÓN de ALIMENTOS, a través de su acción sobre elHIPOTALAMO.

- La ESTIMULACION SEROTONINERGICA reduce la INGESTA de comida a través deMECANISMOS de SACIEDAD.

- La INHIBICIÓN SEROTONINERGICA aumenta la INGESTA de comida.

TERMOREGULACIÓN

- La ESTIMULACIÓN de los RECEPTORES 5-HT2 provoca un AUGMENTO de laTEMPERATURA CORPORAL.

- La ESTIMULACIÓN de los RECEPTORES 5-HT1A PRESINAPTICOS, induce la apariciónde HIPOTERMIA.

RESPUESTA NEUROENDOCRINA.

- La SEROTONINA tiene efectos facilitadotes sobre la SECRECIÓN de PROLACTINA,BETAENDORTINA, HORMONA DEL CRECIMIENTO, ACTH y CORTISOL.

CICLO SUEÑO-VIGILIA

- Durante la VIGILIA la descarga de las CELULAS SEROTONINÉRGICAS y

NORADRENERGICAS se produce de manera REGULAR y TÓNICA.- Durante el SUEÑO la descarga de ambos disminuye dramáticamente, la VELOCIDAD de

DESCARGA es más LENTA

AMINOACIDS

- Los NEUROTRANSMISORES Aa solo actúan a nivel del SNC.

AMINOACIDS EXCITADORS

- Se denominan AMINOACIDOS EXCITADORES a aquellos que actúan como NEUROTRANSMISORESy que tienen un efecto específico de ACTIVACIÓN en los efectores, particularmente en las NEURONASPOSTSINAPTICAS del sistema nervioso.

- Hay 3 tipos de NEUROTRANSMISSORES Aa EXCITADORS diferentes: GLUTAMATO, HISTAMINA,ASPARTATO

GLUTAMAT



- El GLUTAMATO es un NEUROTRANSMISSOR EXCITATORIO de amplia e intensa distribución enel SNC (El 90% de las NEURONAS del CORTEX CEREBRAL son GLUTAMINERGICAS).

- El GLUTAMAT se encuentra involucrado en procesos tan diversos como la EPILEPSIA, lasLESIONES CEREBRALES ISQUEMICAS, el APRENDIZAJE, las PERCEPCIONES y en la MEMORIAa LARGO PLAZO.

- El 80% de la ENERGIA que consume el CEREBRO esta destinada a la REPOLARIZACIÓN de lamembrana después de la acción del GLUTAMATO.

- La mayoría de NEURONAS SENSORIALES y las MOTONEURONAS son GLUTAMINERGIQUES, esdecir presentan GLUTAMTO en sus SINAPSIS.

- El GLUTAMAT aumenta la PERMEABILIDAD para el Na+ y el Ca2+ provocando POTENCIALESEXCITATORIOS, por DESPOLARIZACIÓN de la membrana de la NEURONA. Es por tanto un GRANEXCITADOR CEREBRAL.

- El GLUTAMAT es PRECURSOR del GABA (AMINOACID INHIBIDOR).

- La [ ] de glutamato en el terminal presináptico es de 10 milimolar (mM).

- La [ ] en el espació intercelular es de 1 mM (10 órdenes de magnitud inferior.)

METABOLISMO DEL GLUTAMATO

- El GLUTAMATO es un Aa NO ESENCIAL que no puede cruzar la BARRERA HEMATOENCEFALICA;por lo tanto, no es accesible al CEREBRO mediante la CIRCULACIÓN. Así pues, se SINTETIZA a partir de la GLUCOSA y una gran variedad de otros precursores

- COMO SE OBTIENE EL GLUTAMATO?

- El enzima AMINO -TRANSFERASA, es el encargado de TRANSFORMAR el -CETOGLUTARATOhasta GLUTAMATO. Esta reacción es una TRANSAMINACIÓN, es decir se le incorpora un NH2 alCETOACIDO para obtener el GLUTAMATO.

- El -CETOGLUTARATO es un SUSTRATO intermediario del CICLO de KREBS y por lo tanto delMETABOLISMO ENERGETICO de las NEURONAS.

- Además de la TRANSAMINACIÓN de CETOACIDOS, hay una segunda fuente para la obtención delGLUTAMATO, estamos hablando de la GLUTAMINA, cuyo ALMACENAMIENTO se da en las CELULAS

GLIALES.

- Así pues, se han localizado los ENZIMAS SINTETICOS y METABOLICOS para el GLUTAMATO en 2compartimentos: Las CELULAS GLIALES y en las NEURONAS.

- La SINTESIS y METABOLISMO del GLUTAMATO depende de la INTERACCIÓN entreTERMINALES NERVIOSOS y las CELULAS GLIALES:



1. En TERMINAL NERVIOSO las VESICULAS SINAPTICAS acumulan activamenteGLUTAMATO a través de procesos DEPENDIENTES del ATP y del Mg2+.

2. Cuando se LIBERAN las vesículas, i por lo tanto el GLUTAMATO comoNEUROTRANSMISSOR al ESPACIÓ INTERSINAPTICO, este es ABSORBIDO por la CELULAGLIAL.

3. La CELULA GLIAL mediante gasto de ATP i la GLUTAMINA SINTETASA incorpora el

NITROGENO al GLUTAMATO para formar GLUTAMINA.4. La GLUTAMINA es LIBERADA por la CELULA GLIAL al ESPACIÓ INTERSINAPTICO, allí será

CAPTURADA por la NEURONA mediante DIFUSIÓN SIMPLE a través de la membrana.5. UNA vez en el interior de la NEURONA a través de l¶ACCIÓN de la enzima GLUTAMINASA, se

TRANSFORMA la GLUTAMINA en GLUTAMATO, el cual ya estará listo para ser LIBERADOotra vez en el ESPACIÓ INTERSINAPTICO.

- La GLUTAMINA es el principal DEPÓSITO de GLUTAMATO, ya que es mucho + ECONOMICOreutilizar la GLUTAMINA para formar GLUTAMATO, que no pas utilizar la VIA de la GLUCOSAmediante CICLO de KREBS que supone un GASTO ENERGETICO muy ELEVADO.

- La presencia de ELEVADAS [ ] GLUTAMATO en el ESPACIÓ INTERSINAPTICO, INHIBE la ACCIÓN

de la GLUTAMINASA la cual es necesaria para FORMAR y LIBERAR GLUTAMATO.

- La LIBERACIÓN de estos NEUROTRANSMISORES es Ca2+- DEPENDIENTE, y suINACTIVACIÓN, se produce principalmente por RECAPTACIÓN de Na+ - DEPENDIENTE.

RECEPTORES GLUTAMINERGICOS

- Existen básicamente 2 tipos de RECEPTORES GLUTAMINERGICOS según donde se encuentrenUBICADOS, hablamos pues de:

- RECEPTORES PRESINAPTICOS o AUTORECEPTORES.

- RECEPTORES POSTSINAPTICOS.



RECEPTORS PRESINAPTICOS o AUTORECEPTORES.

- Este tipo de RECEPTORES constituyen uno de los principales mecanismos responsables dela TRANSMISIÓN GLUTAMINERGICA. La ESTIMULACION de estos AUTORECEPTORES

se traduce en una INHIBICIÓN de la LIBERACIÓN de GLUTAMATO.

RECEPTORS POSTSINAPTICOS.

- RECEPTORES IONOTROPICOS

- Cuando estos RECEPTORES son ACTIVADOS, mediante el propio GLUTAMATO oAGONISTAS de este, se produce una DESPOLARIZACIÓN por una ENTRADA de Na+ y Ca2+.

- El ION Mg2+ INHIBE a los RECEPTORES IONOTROPICOS.

- Existen 3 tipos de RECEPTORESIONOTROPICOS diferentes:

- AMPA

- NMDA

- KAINAT (KA)

- RECEPTORES METOBOTROPICOS

- Están ASOCIADOS a la PROTEINA G la cual

actúa sobre ENZIMAS CITOPLASMATICOS.

- Pueden REGULAR a los RECEPTORSIONOTROPICOS.

- REGULAN + de 100 GENES diferentes.

- La ACTIVACIÓN de los RECEPTORES METABOTÓPICOS produce:

- FOSFORILACIÓN del FOSFOTIDILINOSITOL, dando 2 subproductos:

- INOSITOL TRIFOSFATO (IP3): El cual produce la liberación de Ca2+ i por tanto una

aumento de la [ ] INTRACELULAR de Ca2+.

- DIACILGLICEROL (DAG): Produce la liberación de PROTEIN KINASA C (PKc).

- INCREMENTA o DISMINUYE los NIVELES de AMPc / GMPc mediante l¶acción de laADENILIL CICLASA y la GUANILIL CICLASA.

- Hay 2 tipos diferentes:



- ACIDO AMINOCICLOPENTIL DICARBOXÍLICO (ACPD)

- ACIDO L-2-AMINO-4-FOSFONOPIÓNICO (L-AP4)

- Los RECEPTORES METABOTROPICOS han demostrado ejercer una amplia variedad deEFECTOS MODULADORES en la TRANSMISSIÓN SINAPTICA tanto EXCITATORIA como

INHIBITORIA, como era de esperar si el receptor está asociado a múltiples ENZIMASEFECTORES.

PLASTICIDAD SINAPTICA

- Las SEÑALES que transmite el GLUTAMATO están relacionadas con la MEMORI A oPOTE NC I AC IÓN A LAR GO P LAZ O.

- La POTENCIACIÓN a LARGO PLAZO (LTP) es una forma resistente de MEJORASINAPTICA, que consiste en la APARICIÓN y DESAPARICIÓN de DENDRITAS. Es la forma dePLASTICIDAD SINÁPTICA mejor estudiada. Se trata de un INCREMENTO DEPENDIENTE de laACTIVIDAD en la eficacia sináptica que podría ASOCIARSE a algunas formas deAPRENDIZAJE y MEMORIA en el cerebro.

- En la FORMACIÓN de la LTP están implicados mecanismos PRE y POSTSINAPTICOS.

- Las NEURONAS GLUTAMINERGICAS que DESCARGAN de manera INTENSA (PULSOSCONTINUOS) durante POCO TIEMPO y de forma REPETIDA, provocan el paso de GRANDESCANTIDADES de GLUTAMATO al ESPACIÓ INTERSINAPTICO.

- Esta elevada [ ] de GLUTAMATO provoca una ESTIMULACIÓN de los RECEPTORESIONOTROPICOS y METABOTROPICOS, que a la vez desencadenaran una cascada deprocesos los cuales acabaran con la ESTIMULACIÓN, a partir de un FACTOR NUCLEAR

desbloqueador de GENES (CREB), de la SINTESIS de PROTEÍNAS que provoca elAUGMENTO de las CONEXIONES SINAPTICAS.

- Este aumento de la SINTESIS PROTEICA provoca una REORGANITZACIÓ de la SINAPSIS anivel de las DENDRITAS

- Por otra parte la MEMORI A a C ORTO P LAZ O depende de PULSOS no CONTINUOS, ademásde no estar ASOCIADA a la SINTESIS PROTEICA.

- La PLASTICIDAD NEURONAL se ve afectada por diferentes tipos de DROGAS como por ejemplo: la NICOTINA, la COCAINA,«

El GLUTAMATO como NEUROTOXINA

- El GLUTAMATO además de sus potentes EFECTOS EXCITATORIOS en los RECEPTORESde GLUTAMATO, son potentes NEUROTOXINAS.

- Cuando hay una DESCARGA MASSIVA de NEURONAS GLUTAMINERGICAS se da unaCONTAMINACIÓN NEUROTOXICA, esto es debido a la ENTRADA de IONES Na+. EstaENTRADA masiva de Na+ provoca la ENTRADA de Cl- i H2O, para intentar igualar la [ ] deCARGAS.



- La ENTRADA de H2O provoca un EDEMA NEURONAL, el cual puede llevar a la MUERTE dela NEURONA.

AMINOACIDS INHIBIDORS

- Se denominan AMINOACIDOS INHIBIDORES a aquellos que actúan como NEUROTRANSMISORES yque tienen un efecto específico de INHIBICIÓN en los efectores, particularmente en las NEURONASPOSTSINAPTICAS del sistema nervioso.

- Hay 3 tipos de NEUROTRANSMISSORES Aa EXCITADORS diferentes: GABA, GLICINA, TAURINA

GABA (ÁCIDO ² AMINOBUTÍRICO)

- Es el INHIBIDOR UNIVERSAL del SNC.

- El GABA está presente en altas [ ] en muchas REGIONES CEREBRALES, también se encuentra enCEREBELO, i en menos proporción en MEDULA.

- El GABA aumenta la PERMEABILIDAD para el Cl- provocando POTENCIALES INHIBITORIOS, por HIPERPOLARIZACIÓN de la membrana de la NEURONA. Es por tanto un GRAN INHIBIDORCEREBRAL.

- FORMULA:

- Tiene múltiples funciones dentro del SNC.

- ALTERACIONES del SISTEMA GABAMINERGICO participa en trastornos NEUROLOGICOS yPSIQUIATRICOS en humanos, así pues desencadena: la COREA de HUNTINGTON, EPILEPSIA,ALCOHOLISMO, EZQUIZOFRENIA, TRANSTORNOS del SUEÑO, ENFERMEDAD de PARKINSON,HIPERACTIVIDAD, SENSACIONES de ANGUSTIA,«)

METABOLISMO DEL GABA

- La SINTESIS del GABA se obtiene a partir de 2 precursores el -CETOGLUTARATO y la GLUTAMINA,los cuales darán GLUTAMATO y a partir de allí el GABA.



1. PARA OBTENER GLUTAMATO:

- El enzima AMINO -TRANSFERASA, es el encargado de TRANSFORMAR el -CETOGLUTARATOhasta GLUTAMATO. Esta reacción es una TRANSAMINACIÓN, es decir se le incorpora un NH2 alCETOACIDO para obtener el GLUTAMATO.

- El -CETOGLUTARATO es un SUSTRATO intermediario del CICLO de KREBS y por lo tanto delMETABOLISMO ENERGETICO de las NEURONAS.

- A partir de la REUTILIZACIÓN de la GLUTAMINA se puede obtener GLUTAMATO.

2. La enzima dependiente del FOSFATO de PIRIDOXAL (PP), llamada GLUTAMATODESCARBOXILASA (GAD), transforma el GLUTAMATO en ÁCIDO ± AMINOBUTÍRICO(GABA).

- La presencia de GAD es, por tanto, el mejor INDICADOR de una ACTIVIDAD GABAMINERGICA.

CATABOLISMO DEL GABA

- La GABA -CETOGLUTARATO TRANSAMINASA (GABA-T), es la única enzima que DEGRADA elGABA para formar GLUTAMATO y SEMIALDHEIDO SUCCÍNICO.

- La ENZIMA ha sido localizada en MITOCONDRIAS de NEURONAS y más [ ] en MITOCONDRIAS deASTROCITOS. La actividad de esta enzima, al igual que las enzimas relacionadas con el ciclo delGABA, es alta en el momento del nacimiento y disminuye progresivamente hasta la vida adulta.

- La LIBERACIÓN del GABA es Ca2+ DEPENDIENTE.

- La RECAPTURA del GABA es el medio de INACTIVACIÓN. El GABA que no interacciona con losRECEPTORES POSTSINAPTICOS es recaptado bien sea por la NEURONA PRESINAPTICA o por lasCÉLULAS GLIALES, estas últimas actúan de DEPOSITO de GABA mediante la FORMACIÓN deGLUTAMINA.

RECEPTORES GABAMINERGICOS

- Se distinguen 2 tipos de RECEPTORES GABAMINERGICS:

- El GABA-A: Son RECEPTORES IONOTROPICOS.

- El RECEPTOR GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal POSTSINAPTICO es elque se relaciona con los RECEPTORES de las BENZODIACEPINES (BZD).

- El RECEPTOR GABA-A abren CANALES de Cl- y son por lo tanto INHIBIDORES de laCONDUCCIÓN del IMPULSO NERVIOSO.



- Estos RECEPTORES son el punto de UNION de muchos ANESTESICOS CENTRALESAGONISTAS del GABA. Esto RECEPTORES son fáciles de controlar a CORTO PLAZO.

- El GABA-B: Son RECEPTORES METABOTROPICOS

- Se encuentra en la membrana plasmática tanto del TERMINAL PRESINÁPTICO como delTERMINAL POSTSINÁPTICO.

- No está ASOCIADO con CANALES de Cl- como el RECEPTOR GABA-A, sino que MODULANcanales de Ca2+ y de K+ por una interacción con la PROTEINA G y la ADENIL CICLASA.

- La UNIÓN de un AGONISTA al receptor GABA-B PRESINAPTICO DISMINUYE la ENTRADA deCa2+ originando de esta forma MENOR LIBERACIÓN de GLUTAMATO y de CATECOLAMINAS.

-La UNIÓN de un AGONISTA al receptor GABA-B POSTSINAPTICO AUMENTA la SALIDA de alMEDIO EXTRACELULAR produciendo un POTENCIAL INHIBITORIO LENTO.

METABOLISMO

- El cerebro pesa el 2% del peso total y su consumo es del 20% de la energía en estado de reposo.

- Se consume lo mismo cuando se duerme que cuando se estudia, corre una maratón, etc.

- Este 20% de energía se obtiene:

- Glucosa 10%

- Oxigeno 70% (en condiciones normales el cerebro utiliza casi todo el oxigeno que le llega)

- El cerebro utiliza su energía (20%) para:

- Mecanismos de transmisión neuronal.(75%)

- Potenciales de acción (35%)

- Metabolismo de receptores presinápticos (25%)

- Neurotransmisores (Glutamato y Gaba) (3%)

- Procesos de supervivencia de la neurona.(25%)

- A nivel del SNC la GLUCOSA sirve como fuente energética i además se utiliza para la síntesis deneurotransmisores básicos como Glutamato i GABA.



-El cerebro requiere transportadores especiales para posibilitar los nutrientes que necesita, como glucosa,para cruzar la barrera hematoncefalica desde la sangre al cerebro. La barrera hematoncefalica esaltamente selectiva.

- Así pues la [ ] de glucosa en el interior de la neurona i en el espacio extracelular es muy baja. Tambiénhay una mínima reserva de glucógeno.

- Las células gliales a través de la glutamina ayudan a resintetizar el glutamato.

- El metabolismo del cerebro varía durante la edad del individuo.

- En las primeras fases de vida se da un metabolismo con capacidad de sintetizar cuerpos cetonicos(Ciclo de las pentosas fosfato). El máximo consumo energético se da entre los 5 i 6 años de edad.

-En edad adulta (20 años) se da un metabolismo residual en el cual se consume glucosa.

- En un adulto el metabolismo depende básicamente de la glucosa i del oxigeno que llegan a través de losvasos. La interrupción del aporte de oxigeno i de glucosa comporta alteraciones instantáneas a nivel devasos, glía i hormonas.

- Las bombas de Na+/K+ permiten el funcionamiento de este metabolismo. Funcionan con aporte de Atpproveniente de la Glucosa i del Oxigeno.

- En una situación de normalidad el tejido venoso no tiene reservas de oxigeno y glucosa, es por eso queel cerebro es tan dependiente de estos 2 elementos.

- Una pérdida de la consciencia puede ser provocada por una interrupción de la llegada de oxigeno alcerebro.

- En un ICTUS o enfermedad vascular cerebral se producen afecciones fisiopatologías por las cuales unárea del cerebro más o menos grande deja de estar irrigada durante un espacio de tiempo variable.

- En la zona donde se ha producido la isquemia las consecuencias pueden ser muy variables.

- La sintomatología antes de padecer el ICTUS es:

- Hormigueo.

- Visión borrosa.

- Haciendo una exploración con estos síntomas se puede iniciar una fibrinólisis, así se disminuyen las

consecuencias del ICTUS.

- Tipos de ICTUS que se pueden observar:

- ICTUS TROMBOTICO (75-80 %)

- ICTUS HEMORAGICO (10-15%)

- ICTUS TRANSITORIO ( 5-10%)



- La repercusión del ICTUS depende de la región que se ve afectada.

- En ICTUS trombotico i hemorrágico deja de llegar el oxigeno i la glucosa ( deja de estar irrigada unazona).

- Una interrupción en el aporte de oxigeno i glucosa tiene consecuencias a nivel de las neuronas, de las

células gliales, del endotelio vascular, i de las neuronas que se encuentran a distancia (son las que secomunican con las neuronas de la región afectada).

- Af ectación del ICT U S a nivel neuronal :

- Alrededor del área afectada habrá una serie de cambios:

- Disminución del pH (No habrá glucosa, esto implicara la producción de cuerpos cetonicos, los cualesharán que el pH disminuya.).

- Cambio de [ ] de iones del interior hacia el exterior. (Sale K+ hacia el exterior).

- Producción de radicales libres con rotura de las membranas.

- Alteración del endotelio vascular dejando pasar macrófagos a esta zona.

- Apoptosis de neuronas en la zona afectada.

- A nivel de sinapsis se produce la liberación de un neurotransmisor excitador muy abundante, elGLUTAMATO.

Así pues en resumen podríamos decir:

- Periodos prolongados de daño anóxico en un tejido neuronal producidos, por ejemplo, durante unparo cardiaco o una apoplejía trombótica, conducen a un daño celular isquémico y neurotoxicidad.

- La deprivación de oxígeno precipita una reducción en los almacenes de energía dentro de loscompartimentos neuronales y de las células gliales con acidosis y liberación de radicales libres.

- La reducción de los almacenes de energía afecta al metabolismo celular, a las bombas iónicasdependientes de la energía y a la capacidad de las células de mantener un potencial de membrana enreposo.

- Consecuentemente, la despolarización de las células conduce a potenciales de acción y a laliberación de glutamato desde los terminales presinápticos.

- El glutamato liberado activa al AMPA postsináptico y a los receptores de NMDA. La entrada de Ca2+ através del complejo receptor de NMDA y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje, incrementa laconcentración intracelular de Ca2+.

- Una elevación de Ca2+ intracelular desataría una cascada de segundos mensajeros, muchos de loscuales permanecerían activados mucho tiempo después de que el estímulo hubiera cesado.



- La incapacidad de estas células de mantener un potencial de reposo precipita un bucle de feedbackpositivo que lleva al daño o a la muerte celular.

Af ectación del ICT U S a nivel vascular :

- A nivel vascular es donde tiene lugar la fisiopatología de la inflamación.

- Si hay una inflamación los macrófagos acudirán hacia allí, estos a su vez activaran unas interleucinas.

- Las interleucinas actuaran sobre las células que tienen a su alrededor (células gliales, neuronas,«)

T ratamiento del ICT U S

- Lo primero que hay que hacer es resolver la causa por la cual no llega Oxigeno i Glucosa. Esto lorealizamos mediante un tratamiento trombolitico, el cual consiste en dar activadores del plasminogeno.

- Este tratamiento será efectivo siempre que se revascularize el vaso, i las neuronas de su alrededor sepuedan salvar (el oxigeno llega a de los vasos hasta las neuronas por difusión simple).

- Técnicamente para un tratamiento efectivo el ICTUS tiene que ser reciente, ya que el tiempo es un factor determinante para la recuperación.

T ratamiento experimental del ICT U S

- Inhibir los receptores de glutamato, intentando evitar el daño provocado por el glutamato.

REGENERACIÓ Y PLASTICITAT

- Tanto en el SNP como en el SNC actúa tanto la REGENERACIÓN como la PLASTICIDAD.

- En el SNP la REGENERACIÓN es + importante que la PLASTICIDAD.

- En el SNC la PLASTICIDAD es + importante que la REGENERACIÓN (es muy dificil que se de).

REGENERACIÓN EN SNP

- Se produce una lesión i se ve afectada la zona distal de la fibra nerviosa.

- Que provoca esta lesión?:

1. Se produce una afectación de los mecanismos de transporte ANTEROGRADO i RETROGRADO delAXÓN.

2. Inmediatamente después de la lesión, las células mielinicas, producen FACTORES TROFICOS (IL-1,FNT ), estos también actúan como FACTORES QUIMIOTACTICOS.



3. La lesión va acompañada de una reacción inmediata de INFLAMACIÓN.

4. Los factores quimiotacticos y la inflamación atraerán y activaran a MACROFAGOSPOLIMORFONUCLEARES en el lugar de la lesión. Estos macrófagos son células con capacidad deFAGOCITAR y DEGRADAR la parte lesionada.

5. Los FACTORES TROFICOS estimulan por vía anterograda a la células gliales para que produzcanFACTORES DE CRECIMIENTO (FCN).

6. Estos factores de crecimiento estimulan de forma inmediata al núcleo para que sintetice proteínas (ej:TUBULINA). La estimulación al núcleo es casi inmediata pero la respuesta de síntesis es más lenta.

- Dependiendo del tipo de lesión la regeneración será mayor o menor.

REGENERACIÓN EN SNC

- Aquí la regeneración es muy limitada, hay algo a nivel de estructura i es diferente que la del SNP.

- La regeneración es diferente y más difícil debido a:

- Al importante papel que juegan las células gliales.- La [ ] de células FAGOCITARIAS después de la lesión es muy baja.

- La zona que tiene que crecer está totalmente desestructurada por el crecimiento masivo y anárquicode la glía, acaba formando una cicatriz en el tejido conectivo.

- Además aquí también se producen factores de crecimiento (FCN), pero básicamente abundanSUSTANCIAS PROTEICAS que INHIBEN el crecimiento neuronal (Nogo A).

- La proteína Nogo A:

- Es sintetizada por las células Gliales.- Interacciona con los receptores neuronales y a través de un SISTEMA de KINASAS provoca

la inactivación del crecimiento del citoesqueleto de las neuronas.

fisiologia nervioso definitivo

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