ferinject

ferinject®

Carboximaltosa de hierro

2

• Objetivos del desarrollo

• Estructura química

• Resultados preclínicos

• Farmacocinética

• Ficha técnica

• Datos de seguridad y eficacia

Indice

Diagrama conceptual de la relación entre deficiencia de hierro y anemia en una población hipotética

Población total

Anemia

Anemia por deficiencia de hierro (IDA)

Deficiencia hierro

4

Hierro, elemento esencial para la vida

• Componente de la proteína transportadora de oxigeno, hemoglobina (Hb)

• Respiración celular• Glicolisis• Oxidación de ácidos grasos• Síntesis de ADN

5

Causas del déficit de hierro*

Ingreso en la dieta inadecuado

• Mala nutrición • Alcoholismo crónico• Consumo disminuido de

proteínas animales y acido ascórbico

Demanda de hierro incrementada

• Embarazo• Cirugía• Menstruación• Infancia/adolescencia

• Sangrado gastrointestinal• Puerperio• Cáncer• Insuficiencia cardiaca

Congestiva

• Diálisis y enfermedad renal• Anemia renal• Donación de sangre• Enfermedad inflamatoria

intestinal

Inadecuada absorción gastrointestinal

• Síndrome de mala absorción

• Interferencia con ciertos alimentos / medicamentos

* Adaptado de Jacinto y col, 2010

6

Déficit de hierro

ReservasTransporteEritrocitos

NormalDepleción

férricaEritropoyesisferropénica

Anemiaferropénica

1 g/dL Hb = 150 - 200 mg Fe

Depósito Fe medular 2-3 + trazas 0 0

Ferritina (μg/L) 100±60 <20 10 <10

Transferrina(μmol/l) 50-65 65 >70 >75

Sat transferrina (%) 35±15 <30 <15 <10

Crichton y col .2008

7

Déficit de hierro

Etapa 1: Depleción de hierro


NormalDepleción


Anemiaferropénica

Depósito Fe medular 2-3 + trazas

Ferritina (μg/L) 100±60 <20

Transferrina(μmol/l) 50-65 65

Sat transferrina (%) 35±15 <30

El paciente no presenta síntomas y los niveles de Hb son normales

Consecuencia: aumento en la absorción del hierro

Los depósitos disminuyen

Ferritina disminuye


8

Déficit de hierro

Etapa 2: Eritropoyesis insuficiente por déficit de hierro


NormalDepleción


Anemiaferropénica

Depósito Fe medular 2-3 + trazas 0

Ferritina (μg/L) 100±60 <20 10

Transferrina(μmol/l) 50-65 65 >70

Sat transferrina (%) 35±15 <30 <15

• Eritropoyesis se enlentece• Comienza a disminuir Hb• Hematocrito casi normal

Ausencia de depósitos

Ferritina disminuida

Mayor capacidad fijación

Menor saturación


9

Déficit de hierro

Etapa 3: Anemia por déficit de hierro


NormalDepleción


Anemiaferropénica

Depósito Fe medular 2-3 + trazas 0 0

Ferritina (μg/L) 100±60 < 20 10 < 10

Transferrina(μmol/l) 50-65 65 >70 > 75

Sat transferrina (%) 35±15 < 30 <15 < 10

• Disminución de los niveles de Hb y hematocrito.• Comienzan síntomas• La anemia se prolonga, • Sin embargo, el impacto es a menudo subestimado

Ausencia depósitos

Ferritina disminuida

Mayor capacidad

Menor saturación


10

SAT < 20% saturación de transferrinaIndica que la eritropoyesis tiene déficit de hierroValor normal: 30-40%

%GRH > 5%. % de globulos rojos hipocrómicosEs la valoración idónea para medir la disponibilidad de hierro (EBPG*). Indica la cantidad de hierro en los glóbulos rojos. Mide el porcentaje de éstos que poseen una concentración de hemoglobina inferior a 28g/dl. Valor normal es < 2,5%.

Ferritina >100 μg/LNormal o aumentada ! Característica de procesos inflamatorios. Valor normal: 100±60

Déficit de hierro – Déficit funcional de Fe

“Aquella situación en la cual el hierro no es liberado con la rapidez suficiente como para satisfacer las demandas de la médula ósea para la eritropoyesis, a pesar de presentar un depósito corporal de hierro adecuado o incluso aumentado. (Eschbach 1987)”

*European Best Practices Guidelines

11

En el paciente oncológico es muy frecuente la aparición de anemia por déficit funcional de hierro:

•Se produce un descenso relativo de la producción de eritropoyetina endógena

•Disminución de la respuesta de la médula ósea a la anemia: El crecimiento de los precursores eritroides se ve afectada por los IFN , y , TNF y la IL 1.

•Alteracion homeostasis hierro.

Déficit de hierro – Déficit funcional de Fe

12

Parámetros para la evaluación de status de hierro

Parámetro Evaluación Valores deseados

Niveles de ferritina Depósitos de hierro >250 ug/Litro

Saturación de transferrina (SAT)

Hierro funcional 30-40%

Proporción de glóbulos rojos hipocrómicos

Deficiencia funcional de hierro

<2.5%

Contenido de hemoglobina en reticulocitos

Deficiencia funcional de hierro

35 pg/cell

Receptores solubles de transferrina sérica

Déficit de hierro

Mujeres: 1.9 – 4.4 mg/litro

Hombres: 2.2 – 5 mg/litro

Chricton et al. 2008

13

• Disminución del nº glob rojos y de la Hb en el organismoo Hb < 13 g/dl en el varón adultoo Hb < 12 g/dl en la mujer adulta

• Un descenso brusco o gradual de ≥ 2 g/dl incluso aunque se mantenga dentro de los límites normales para su edad y sexo

ANEMIA

14

Conceptos claves de terapia con hierro en casos de anemia

Objetivos de la terapia de la Anemia por déficit de hierro

•Proveer suficiente hierro para corregir la anemia

•Proveer suficiente hierro para repletar los depósitos de hierro

15

Conceptos claves de terapia con hierro

Indicaciones de hierro parenteral

• Pobre absorción de hierro oral

• Intolerancia a hierro oral

• Pobre cumplimiento del tratamiento

• Cuando un efecto rápido del tratamiento es requerido

• Cuando la transfusión sanguínea no es una opción

• Cuando el nivel de la pérdida crónica supera la cantidad posible de administración oral

• Cuando se recibe Agentes estimulantes de eritropoyesis

16

Tipos de hierro parenteral

Clasificación de terapia con hierro parenteral (farmacocinética)

•Tipo I: Robustos y fuertes: dextran (con serias posibilidades de anafilaxia, Dexferrum®) y dextrin (Carboximaltosa de hierro, Ferinject®)

•Tipo II: Semirobusto y moderadamente fuertes. Hierro sacarato: ha demostrado efectividad y seguridad, Venofer®

•Tipo III: Lábiles y débiles: gluconato de hierro (reacciones adversas, solo posible dosis pequeñas),

•Tipo IV: Mixturas, con varios tipos de complejos de hierro. JECTOFER®

17

Clasificación de las preparaciones de Hierro parenteral

Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV

Ejemplo• Dextrano: Hierro Dextrano• Dextrin y Hierro

carboximaltosa: Ferinject®

Hierro sacarosa: Venofer®

Hierro gluconatoHierro citrato+ hierro sorbitol: Jectofer®

Peso molecular

>100,000 daltons 30,000-100,000 <50,000 <50,000

Características cinéticas

Robusta-solida/fuerteSemirobusta / medianamente fuerte

Lábil / débilLábil / mezcla contenido de hierros diferentes

Seguridad

NO toxicoDextran: Puede desarrollar reacción anafiláctica inducida por Ac anti-DextranDextrin: No reacción cruzada de Ac. Anti-Dextran

Muy seguroDeposito de Hierro, al igual que en el Tipo I, es en RES, no en parénquima.

No pueden ser considerados como medicamentos seguros y no deben ser administrados por vía EV.. El depósito de hierro ocurre en parénquima no en el RES.


18

Una molécula con baja inmunogenicidad, estable y sin toxicidad aguda por

hierro lábil se convertiría en el gold standar del tratamiento con hierro intravenoso Una molécula con baja inmunogenicidad, estable y sin toxicidad aguda por

hierro lábil se convertiría en el gold standar del tratamiento con hierro intravenoso

Mayor seguridad

Mayor seguridad

Toxicidad aguda del hierro lábil

Inm

un

og

enic

idad

Hierro dextrano

Hierro gluconato

Hierro sacarosa

Necesidades

clínicas

• No Inmunogenicidad• No toxicidad aguda• Dosis única elevada• Administración rápida

• No Inmunogenicidad• No toxicidad aguda• Dosis única elevada• Administración rápida

• Limitación por la dosis (60 mg)

• Administración muy lenta• Complejo inestable • Requiere dosis de prueba• Administración lenta• Alta toxicidad (hierro lábil)• Riesgo anafilaxia 1/1000• Riesgo de Necrosis

hepática

• Limitación por la dosis (60 mg)

• Administración muy lenta• Complejo inestable • Requiere dosis de prueba• Administración lenta• Alta toxicidad (hierro lábil)• Riesgo anafilaxia 1/1000• Riesgo de Necrosis

hepática

• RAID* Riesgo anafilaxia: <1/100.• Dosis de prueba• Administración lenta• Dosis única elevada es posible

• RAID* Riesgo anafilaxia: <1/100.• Dosis de prueba• Administración lenta• Dosis única elevada es posible

• Dosis máx por administración: 200mg • Riesgo anafilaxia: <1/10,000• Dosis de prueba• Administración lenta• pH alcalino

• Dosis máx por administración: 200mg • Riesgo anafilaxia: <1/10,000• Dosis de prueba• Administración lenta• pH alcalino

*RAID: Reacciones alérgicas inducidas por dextrano

Objetivos del desarrollo de ferinject®

ferinject ® : Respuesta a las necesidades no cubiertas

Complejo estable de hierro libre de dextrano

Inm

un

og

enic

idad

Efecto tóxico de hierro lábil

•Baja inmunogenicidad•Baja inmunogenicidad•Liberación en el objetivo•Liberación en el objetivo

•Complejo de hierro estable•Complejo de hierro estable

• No hierro lábil• No toxicidad en tejidos• Administrase: 1000 mg

(15 min) o 200 mg (bolo)

• No hierro lábil• No toxicidad en tejidos• Administrase: 1000 mg

(15 min) o 200 mg (bolo)

• Elevado porcentaje de

utilización

• Elevado porcentaje de

utilización

•Baja inmunogenicidad•No dosis de prueba

•Baja inmunogenicidad•No dosis de prueba

• Elevada dosis única (hasta 1000 mg)

• Rápida administración (200 mg bolo / 1000 mg en 15 min.)

• Elevada dosis única (hasta 1000 mg)

• Rápida administración (200 mg bolo / 1000 mg en 15 min.)

Liberación lenta y competitiva del complejo de hierro a las proteínas endógenas de

transporte

Objetivos del desarrollo de ferinject®

Rópido transporte a la médula ósea

Almacenamiento en el SRE de los órganos de depósito fisiológicos

•No rx cruzada con Ac-Dextrano•No rx cruzada con Ac-Dextrano

20

Indice





• Ficha técnica

• Datos de seguridad

21

Estructura química

Carboximaltosa de hierro – ferinject® es:

•Complejo macromolecular polinuclear de hierro(III) con una cubierta de carbohidratos (carboximaltosa).

•Como la ferritina, el hierro se almacena en la macromolécula de carboxymaltosa

•Contiene 1000 átomos de hierro (27%)

•Soluble en agua

•Con un peso molecular de 150,000 daltons, lo cual asegura mínima eliminación renal

•Muy estable, no genera hierro lábil

•Permite liberación sistemática controlada de hierro dentro del RES (no libera hierro iónico en el suero)

Proteccion de patente

22

Estructura química

Principio activo: Hierro Carboximaltosa

• Composición:

- 1 ml 50mg Fe- Hidróxido de sodio (5.5 mg/ml =

0.24mmol/ml)

- Ácido clorhídrico- Concentración: 5 %

ferinject® 50mg/ml: Solución inyectable

(glc)n

O

O

O

O

O

O

O

HO

O

OH

HO

HO

O

O O

O

HO

OH

OH

OH

(glc)n

Fe3+

OH-

O2-

H2O

OH

HO

HO

OHOH

HO

OHOHO

OH

OH

(glc)n

HO

OH

OH

HO

OH

glc glucose

O

O

OHHO

OH

OH

O

hydrogen bond

pH neutro

• Efectiva corrección de la deficiencia de hierro

• Dosis altas (hasta 1000 mg de hierro)

• Rápida administración• 200 mg en bolo • 1000 mg en infusión en 15 min.

- Envío selectivo a la médula ósea

• Bajo potencial inmunogenicidad- Dextran-free- No reaccion cruzada con Anticuerpos anti-Dextran- No requiere dosis de prueba

23

índice

• Objetivos del desarrollo• Estructura química• Resultados preclínicos• Farmacocinética• Ficha técnica• Datos de seguridad

Ventajas del Ferinject sobre Hierrro sacarosa

24

• Hierro sacarosa con un pH fuertemente alcalino; Ferinject tiene un pH neutro

• Hierro sacarosa tiene una alta osmolaridad; Ferinject es isotónico

• Limitación de la administración de la dosis: Hierro sacarosa no mas de 7 mg/kg y no mas de 500 mgs por semana; Ferinject permite 15 mg/kg

• Ferinject puede ser administrado 1000 mg en 15 minutos vs los 500 mg de Venofer que se deben de administrar en no menos de 4 horas.

25

• Desde el punto de vista bioquímico, la alta toxicidad de hierros tipo II y III es

debido al hecho que interactúan fuertemente con ciertas sustancias en el cuerpo:

Oxidación de Fe 2+ a Fe3*. Los radicales libres son los responsables de los efectos

tóxicos (daño parénquima hepático y necrosis hemorrágica)

• El daño tóxico aparece inicialmente en la mitocondria: alcalosis metabólica.

• Daño no es sólo en hígado, también aparece en corazón, cerebro, riñones y

pulmones.

• Toxicidad de Hierro Tipo II y III es muy bien conocido: 3,300 casos se reportan por

año en USA e incluso 20 casos de muerte has sido reportados en los últimos 10

años.

• La formación de depósitos de hierro depende de las diferentes preparaciones de

hierro relacionadas a su comportamiento toxico y estructura química.

Datos preclínicos de Hierro Tipo II y Tipo III

26

• Estructura altamente homogénea

• Tiempo de vida media: entre 7.4 y 12.3 horas

• Hierro carboximaltosa es rápidamente tomado por el RES, especialmente por el hígado y bazo y una cantidad muy pequeña por la transferrina.

• No se elimina por via renal

• El efecto comienza inmediatamente luego de la administración

• Reticulocitos se incrementan claramente 8 días después de la administración (activación del sistema hematopoyético).

Datos preclínicos de Ferrinject

Características del Ferinject

27

• Se comporta como la ferritina

• Es libre de Dextrano y no reacciona con anticuerpos anti dextrano

• pH neutro

• Isotonico

• Producto se puede administrar altas dosis en un periodo de tiempo corto comparado con otros productos

• Producto seguro de ser administrado en altas dosis (15mg/kg de peso corporal; hasta 1000 mgs de una sola vez/por semana) OJO: max 2mg de Hierro/mL de Solución salina). No hay sobresaturación, no hay stress oxidativo.

28

Datos preclínicos

• No se produjeron modificaciones en signos vitales en ratones tras una

aplicación de 240 mg Fe/kg peso corporal.

• No se detectó un nivel de dosis límite por reacciones adversas (NOAEL:

No adverse effect level) en los estudios de dosis repetidas:

o Ratas = 117 mg Fe/kg peso corporal

o Perros = 117 mg Fe/kg peso corporal

Data on file

29

Datos preclínicos

• No produjo alteraciones histológicas en dosis de hasta 200 mg Fe/kg peso corporal en ratones

• No produjo necrosis en el hígado

• El hierro se deposita en el RES y no en el parénquima y no induce reacciones de estres oxidativo.

Microscopia de hígado de ratón 4 horas tras administración

Hierro gluconato

Necrosis

FCMno necrosis

Data on file

30

Datos preclínicos

• No potencial mutagénico.

• No actividad clastogénica. (No produce daño

cromosómico)

• No produce toxicidad a nivel medular.

• No presenta reacción cruzada con anticuerpos anti-dextrano.

Data on file

31

Datos preclínicos

• No toxicidad embrionaria.

• No toxicidad materna.

• No toxicidad pre o postnatal.

• No influencia en fertilidad.

• A niveles de dosis de 1.2 - 12 veces la dosis en humanos

Data on file

Hierro dextrano Hierro sacarosa Hierro gluconato

Estabilidad del complejoAlta

Estabilidad del complejoMedia

Estabilidad del complejoBaja

• Baja toxicidad• No necrosis hepática• No hierro libre

• Toxicidad media• Poca necrosis hepática• No hierro libre

• Alta toxicidad• Necrosis hepática• Produce hierro libre

Datos preclínicos

Ferric carboxymaltose: objectives for development

33

ferinject® Hierro sacarosa Hierro gluconato

Estabilidad del complejoAlta

Estabilidad del complejoMedia

Estabilidad del complejoBaja

•Baja toxicidad•No necrosis hepática•No hierro libre

• Toxicidad media• Poca necrosis hepática• No hierro libre

• Alta toxicidad• Necrosis hepática• Produce hierro libr

Datos preclínicos

34

índice• Objetivos del desarrollo




• Ficha técnica


Complejo de hierro Transferrina Unión hierro a transferrinahierro lábil

Hierro total sérico

Transporte de hierro

Tipos de hierro tras su administración

Complejo de hierro Transferrina Unión hierro a transferrinahierro lábil



Crichton, Danielson and Geisser , ISBN 3-89599-880-X (2005)

Tipos de hierro tras su administración

=

37

Efectos adversos inmediatos

• Debido a la sobresaturación de la transferrina

• Debido a la reactividad del hierro lábil. Provoca:

oHipotensión

onáuseas, vómitos

oDiarrea

odolor lumbar y abdominal

oedemas bilaterales en manos y pies

o sabor metálico

Chandler et al., AJKD 2001; 38: 988-991

ferinject Transferrina Unión hierro a transferrina hierro lábil



Tras administración de ferinject®

ferinject Transferrina Unión hierro a transferrina hierro lábil



Eliminación renal

Tras administración de ferinject®

Efectos adversos inmediatos

Eventos adversos en las primeras 24h de tratamiento, >1 sujeto

Efecto AdversoFCM (n=559)

n (%)

Placebo (n=559)

n (%)

Hipotensión 6 (1.07) 7 (1.25)

Náuseas 17 (3.04) 8 (1.4)

Mareos 7 (1.3) 3 (0.5)

Dispepsia 4 (0.7) 0

Diarrea 3 (0.5) 6 (1.1)

Dolor abdominal 3 (0.5) 1 (0.2)

Vómitos 2 (0.4) 1 (0.2)

Dolor torácico 2 (0.4) 1 (0.2)

Dolor espalda 2 (0.4) 2 (0.4)

Disnea 2 (0.4) 0

Alt. abdominales 0 2 (0.4)

41

Farmacocinética: Distribución y depósitos de hierro

• Parámetros farmacocinéticos:

o Concentración total de hierro sérico

• Parámetros farmacodinámicos:

o Ferritina sérica

o Saturación de transferrina


42

Concentración media de hierro en suero (µg/ml)H

ierr

o t

ota

l sé

rico

(µ

g/m

l)

400

300

200

02 8 12

Placebo 800 mg 500 mg 1000 mg 100 mg

100

A 16 36 48

Tiempo(h)

(eje no proporcional)

B C D E 0 1 43 6 24 60 72 96 120144168

Dosis única

3 días

n= 32

Geisser, ERA 2008

• Vida media de 7 – 16 horas• Maxima concentracion de hierro serico, luego de la

infusion es 300 ug/ml• Evento adverso más común: hipotensión• A la dosis de 1000 mg es seguro y bien tolerado

Parámetro

media (SD)100 mg 500 mg 800 mg 1,000 mg

Cmax (µg/mL)37

(4)

157

(19)

324

(64)

333

(42)

CL (mL/min)4.4

(0.9)

3.5

(0.5)

2.59

(0.5)

2.7

(0.6)

Concentración media de hierro en suero (µg/ml)

Geisser, ERA 2008

44

%TS: % Saturación de transferrina

01020304050607080

0 20 40 60 80Tiempo (Hr)

%TS

-

100 mg

500 mg

800 mg

1000 mg

Porcentaje de saturación de transferrina

Geisser, ERA 2008

45

Hie

rro

to

tal s

éric

o (

µg

/ml)

500

450

400

300

250

200

0Day

16 h

Day8

1 h

Day11

1000 mg 500 mgPd = pre-dosis

150

50

Day152 h

Day21

Day226 h

Tiempo(h)

(eje no proporcional)

350

100

Day1pd

Day1

1 h

Day1

2 h

Day1

4 h

Day4

Day7

Day8pd

Day8

2 h

Day8

4 h

Day8

6 h

Day14

Day15pd

Day154 h

Day156 h

Day18

Day22pd

Day222 h

Day224 h

Day25

Day26

Day151 h

Day221 h

2 wpost

2 wpost

(Las barras indican standard deviations)

Dosis múltiples

Concentración media de hierro en suero (µg/ml)

Data on file

No muestra acumulación de hierro luego de dosis repetidas

46

1 ferinject SPC6 Danielson BG, 19967 Wood JK, 1968

100%

80%

60%

50%

03 6 9 12

Iron dextran ferinject® Iron sucrose

40%

20%

0 15 18 21 24 27 30

Time (hours)

33 36

Semivida de eliminación

Eliminacion de Ferinject del suero es de 16 horas


475 Beshara S, 2003

SU

V

40

35

30

25

20

15

050 100 150 200

Sangre Médula ósea Hígado Bazo

10

5

0 250 300 350 400 450 500

Time (min)

Distribución de hierro en el organismo: free iron toxicity + liberación dirigida hacia la médula ósea

Utilización por los GR es del 61-99%

48

Free Iron Toxicity: Liberación dirigida hacia la médula ósea (PET: Positron Emission Tomography)

L S Transaxialsection

BM

0.5 h 3.5 hSagittal section

8 h

100

75

50

25

0

Beshara S, 2003

• Rápido transporte a médula ósea

• Disponibilidad rápida para eritropoyesis

• Sin carga en otros tejidos

• La radioactividad en Medula ósea, luego de 8 horas de administracion es 103 veces mas alta que en otros tejidos


49

El hierro se almacena en los depósitos fisiológicos de

hierro

Un

ida

de

s re

lativ

as

6

5

4

3

2

1

04d

ferinject®

4dHierro dextrano

4dHierro sacarosa

4dHierro gluconato

Parenquima SRE

Datos preclínicos: Depósitos


50

Elevado porcentaje de utilización

Beshara S, 2003

Util

iza

ció

n (

%)

100

90

80

60

50

40

04 8 12

Paciente1 (anemia con deficiencia de hierro) Paciente 4 (deficiencia de hierro, no anemia) Paciente 2 (anemia con deficiencia de hierro)) Paciente 5 (anemia renal, déficit funcional) Paciente 3 (anemia con deficiencia de hierro) Paciente 6 (anemia renal, déficit funcional)

30

10

0 16 20 24 28 Tiempo (días)

70

20

% utilización de ferinject®

Alta utilización del hierro, hasta superior al 99%

51

índice





• Ficha técnica


Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la deficiencia de hierro• Cuando los preparados de hierro oral sean ineficaces o no

puedan utilizarseo Necesidad clínica de suministro rápido del hierroo No tolerancia a vía oralo No adherencia al tratamientoo Enfermedad inflamatoria intestinal activao Diagnóstico basado en pruebas de laboratorio

Modo de acción

• Restablecimiento de los depósitos de hierro del organismo con una administración más rápida y de mayores dosis

DosificaciónCORRECIÓN RÁPIDA Y CÓMODA DE LA ANEMIA Y DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO

Cálculo de la dosis de hierro necesaria (mg) según la fórmula de Ganzoni

Peso (kg)

Dosis total

hierro (mg)

Déficit de HB-Hierro Deposito de Hierro

Factor 0.24 : 0.0034 x 0.07 x 10000.0034: contenido de hierro de Hb (0.34%)0.07: volumen de sangre (7% del peso cuerpo)

Peso < 35 Kg

Hb objetivo: 13 g/dlDepósitos: 15 mg/kg

Peso 35 Kg

Hb objetivo: 15 g/dlDepósitos: 500 mg

Redondeo

66 kg: a los 100 mg por debajo

> 66 kg: a los 100 mg por arriba

Para convertir Hb (mM) a Hb (g/l) multiplicar la primera por 16.1145.

0.24


Dosis de hierro para la corrección de la anemia por déficit de hierro (adaptada de Ganzoni)*

Peso (kg) y Cálculo de la necesidad total de hierro (mg)

Anemia leve/moderada

Rango de dosis Dosis de ferinject®

500-1000 mg Dosis única (15 min)

Anemias severas

Rango de dosis** Dosis de ferinject®

> 1000 mg 2 infusiones (separadas 1 semana)

* La dosis de hierro es redondeada a múltiplo de 100. ** Aplica a pacientes con peso normal.

Para evitar la sobrecarga de hierro la dosis calculada no debe excederse

•Formas de administración

•Vía intravenosa

Inyección directa

En el brazo venoso del dializador

Sistema de venoclisis

•NO intramuscular


Presentaciones

- Viales de 2 ml 100 mg Fe

- Viales de 10 ml 500 mg Fe

Pack inglés

• Menor riesgo de lesiones

• Mayor comodidad de uso

Infusión intravenosa

Cantidad de hierro por administración

Número de viales

Dilución máxima*

Tiempo mínimo de administración

No hay límite de tiempo

6 minutos

15 minutos

* Por razones de estabilidad, se deben evitar diluciones menores de 2 mg de hierro/ml. Solo se debe usar solución de cloruro sódico al 0.9% para la dilución

Máxima dosis infundida: 15 mg/kg o 1000 mg de hierro por semana

Utilidad de los viales pequeños


SIN DOSIS

DE PRUEB

A

Dosis semanal máxima hasta la dosis calculada máxima de 2500mg


Cantidad de hierro por administración

Número de viales Dilución

Velocidad de administración

Administración en bolus

Máxima dosis en bolus: 600 mg/ semana (200 mg 3x/semana)

SIN DOSIS DE

PRUEBA


Reacciones alérgicas potenciales en todos los Reacciones alérgicas potenciales en todos los ensayos clínicosensayos clínicos

> 5200 dosis• No anafilaxia

• No reacciones alérgicas graves

• 13 casos de urticaria: En su mayoría leves y resueltos en las 2 horas siguientes

• 3 acontecimientos adversos reportados como hipersensibilidad: Sin cambios en signos vitales

• 32 rashes no relacionados con urticaria

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad conocida a ferinject o a alguno de sus excipientes

• Indicios de sobrecarga de hierro

• Primer trimestre de embarazo

• Posibilidad de reacciones de hipersensibilidad

• Insuficiencia hepática

• Precaución en infección aguda o crónica

• Precaución en asma, eczema o alérgias

• Evitar derrame paravenoso

• Paciente con dieta hiposódica (5.5 mg = 0.24mmol / ml)

• No estudios en niños: no recomendado en menores de 14 años

ADVERTENCIAS

Embarazo y lactancia

Embarazo

• Contraindicado en el 1er trimestre

Atraviesa placenta

Lactancia

• Paso de 1%

Sobredosis

• Hemosiderosis

Reacciones adversas Frecuentes

1/100, <1/10

Poco frecuentes

1/1000, <1/100

Sistema nervioso Dolor de cabeza (3.3%)

Mareos

Parestesia

Vasculares Hipotensión

Sofocos

Gastrointestinales Náuseas

Dolor abdominal

Estreñimiento

Diarrea

Vómitos

Dispepsia

Flatulencia

Piel Exantema Prurito

Urticaria

Seguridad

Reacciones adversas Frecuentes

1/100, <1/10

Poco frecuentes

1/1000, <1/100

Musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo

Mialgia

Dolor de espalda

Artralgia

Generales y en el lugar de la administración

Reacción local Pirexia

Fatiga

Dolor de pecho

Rígidez

Malestar

Edema periférico

Exploraciones complementarias

Fosfato sangre

ALT

AST

GGT

LDH

Seguridad

65

índice• Objetivos del desarrollo




• Ficha técnica


2080 sujetos expuestos a Ferinject en 12 estudios multicéntricos y 2 estudios

PK/PD

PostpartumVIT-IV-CL-009(Breymann)

1VIT-03001(Van Wyck)

1VIT-06011

1VIT-05006

N=700

HemodialisisVIT-IV-CL-015*(Schaefer)

VIT-53214VIT-05006

N=300

HemodialisisVIT-IV-CL-015*(Schaefer)

VIT-53214VIT-05006

N=300

HUBVIT-04002/VIT-04003

(Gordon)

VIT-05006

N=352

HUBVIT-04002/VIT-04003

(Gordon)

VIT-05006

N=352

IBDVIT-IV-CL-008 (Kulnigg)

VIT-IV-CL-03VIT-05006

N=247

IBDVIT-IV-CL-008 (Kulnigg)

VIT-IV-CL-03VIT-05006

N=247

CKDVIT-04004 (Quinibi)

VIT-05005VIT-05006

N=228

CKDVIT-04004 (Quinibi)

VIT-05005VIT-05006

N=228

OtrosVIT-05006 (Seid)

N=1153

OtrosVIT-05006 (Seid)

N=1153

PK/PDVIT-IV-CL-01

VIT-IV-CL-02

N=30

PK/PDVIT-IV-CL-01

VIT-IV-CL-02

N=30

ICCFER-CARS-01*

N=30

ICCFER-CARS-01*

N=30

* Comparado con hierro sacarosa

COMPARADORES (N=1571)

Hierro oral = 834 , hierro sacarosa = 145, Placebo = 592

COMPARADORES (N=1571)

Hierro oral = 834 , hierro sacarosa = 145, Placebo = 592

Ensayos clínicos

• La tolerabilidad y seguridad de Ferinject ha sido estudiada en 2080 sujetos hasta febrero 2008.

• En los 14 estudios realizados (12 multicéntricos y 2 unicéntricos) se ha demostrado que la seguridad de Ferinject es comparable a hierro oral o hierro sacarosa iv.

• Los pacientes incluidos en estos estudios presentaban diferentes patologías que predisponen a una anemia por deficiencia de hierro con diferentes grados de comorbilidad.

• 9 de estos estudios fueron controlados (hierro oral, hierro sacarosa iv o placebo); 3 fueron no controlados

Ensayos clínicos

68

Buena cantidad de evidencia clinica en varias areas terapeuticas

Ob&GynVIT-IV-CL-009

1VIT03001

1VIT06011

1VIT04002/03

HD53214

VIT-IV-CL-015

HD53214

VIT-IV-CL-015

CKD1VIT04004

1VIT05005

CKD1VIT04004

1VIT05005

IBDVIT-IV-CL-008

IBDVIT-IV-CL-008

Estudios fase 2 y 3

Seguridad1VIT05006

Seguridad1VIT05006

69

Evidencia clinica – Experiencia y SeguridadElementos claves de seguridad

•Cross-over Ferinject® vs placebo (n=584 or 569)1

- Mayoria de Eventos adversos: leves o moderados

- No reacciones de hipersensibilidad- No eventos adversos serios

•Ferinject® vs oral iron (n=1968)2

- Pocos eventos adversos relacionados (15,3% vs. 26.1%)

- Poco abandono tratamiento (1.5% vs. 1.8%)- No eventos adversos serios

•Ferinject® vs iron sucrose (n=119)2

- Pocos eventos adversos relacionados(5% vs. 10.2%)

- Pocos casos de hipotension (0.8% vs. 4.2%)

Ob&GynVIT-IV-CL-009

1VIT03001

1VIT06011

1VIT04002/03

Ob&GynVIT-IV-CL-009

1VIT03001

1VIT06011

1VIT04002/03

HD53214

VIT-IV-CL-015

HD53214

VIT-IV-CL-015

CKD1VIT04004

1VIT05005

CKD1VIT04004

1VIT05005

IBDVIT-IV-CL-008

IBDVIT-IV-CL-008

Seguridad

1VIT05006 (1)

Seguridad

1VIT05006 (1)

1 Seid MH et al, Blood 2006 108; Abstract 3739; 2 Qunibi W et al, ASN 2007

70

IBDVIT-IV-CL-008 (1)

IBDVIT-IV-CL-008 (1)

Buena evidencia clinica en IBDElementos claves de hallazgo en IBD1

•Ferinject® (n=137) vs hierro oral (n=63)

Resultados con Ferinject® demostraron:- Significativamente más rápida

recuperación de Hb

- Significativos niveles mas altos de ferritina

- Menor abandono de tratamiento debido a eventos adversos (1.5% vs. 7.9%)

- Mejor tolerancia gastrointestinal

Ob&GynVIT-IV-CL-009

1VIT03001

1VIT06011

1VIT04002/03

Ob&GynVIT-IV-CL-009

1VIT03001

1VIT06011

1VIT04002/03

HD53214

VIT-IV-CL-015

HD53214

VIT-IV-CL-015

CKD1VIT04004

1VIT05005

CKD1VIT04004

1VIT05005

Seguridad1VIT05006

Seguridad1VIT05006

1 Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1-11

71

HD53214 (1)

VIT-IV-CL-015 (2)

HD53214 (1)

VIT-IV-CL-015 (2)

IBDVIT-IV-CL-008

IBDVIT-IV-CL-008

Buena evidencia clinica en Hemodialisis

Elementos claves en Hemodialisis (HD)1,2

•Ferinject® (n=162)1

- 200 mg hierro BIW/TIW (max. cum.

dosis 2400 mg hierro); no EPO permitida

- Mayoria (61.7%) con buena respuesta de Hb (≥ 1.0 g/dl)

- No SAEs

•Ferinject® (n=119) vs Venofer® (n=118)2 - 200 mg hierro BIW/TIW (hasta cum.

Dosis alcanzada); no EPO permitido- Fuerte tendencia hacia mejor

eficacia con Ferinject® (Δ Hb, % pts con Δ Hb ≥ 1 g/dl, ferritin, TSAT)

- Por lo menos tan seguro como Venofer®

Ob&GynVIT-IV-CL-009

1VIT03001

1VIT06011

1VIT04002/03

Ob&GynVIT-IV-CL-009

1VIT03001

1VIT06011

1VIT04002/03

CKD1VIT04004

1VIT05005

CKD1VIT04004

1VIT05005

Seguridad1VIT05006

Seguridad1VIT05006

1 Data on file; 2 Data on file

72

CKD1VIT04004 (1)

1VIT05005 (2)

CKD1VIT04004 (1)

1VIT05005 (2)

HD53214

VIT-IV-CL-015

HD53214

VIT-IV-CL-015

IBDVIT-IV-CL-008

IBDVIT-IV-CL-008

Buena evidencia clinica en Enfermedad renal sin dialisis– Non-Dialysis CKD

Elementos clave CKD1,2

•Ferinject® (n=147) vs hierro oral (n=103)1

- Dosis inicial 1000 mg (o 15 mg/kg)- Respuesta significativamente

superior (Δ Hb ≥ 1 g/dl sobre la línea de base)

- Eventos adversos significativamente menos (2.7% vs. 26.2%)

•Ferinject® (n=127) (regimen de mantenimiento)2

- Dosis acorde a TSAT and ferritina (max. Dosis de 1000 mg)

- Duración hasta 44 semanas- En altas proporción de pacientes

(51.4%) todos los parametros se mantuvieron dentro de en rango deseado (Hb ≥ 11 g/dl, ferritina 100-800 µg/l, TSAT: 30-50%)

Ob&GynVIT-IV-CL-009

1VIT03001

1VIT06011

1VIT04002/03

Ob&GynVIT-IV-CL-009

1VIT03001

1VIT06011

1VIT04002/03Safety1VIT05006

Safety1VIT05006

1 Qunibi W et al, ASN 2007; 2 Data on file

73

Ob&GynVIT-IV-CL-009 (1)

1VIT03001 (2)

1VIT06011 (3)

1VIT04002/03 (4)

CKD1VIT04004

1VIT05005

CKD1VIT04004

1VIT05005

Haemodialysis53214

VIT-IV-CL-015

Haemodialysis53214

VIT-IV-CL-015

IBDVIT-IV-CL-008

IBDVIT-IV-CL-008

Buena evidencia clinica en Obstetricia y GinecologiaElementos claves Ob&Gyn1,2,3,4

•Ferinject® vs oral iron en anemia post parto 1,2,3 y en IDA debido a HUB4*

- Dosis inicial 1000 mg (o 15 mg iron/kg)- Tan eficiente o superior en la

respuesta a la Hb en todos los parámetros de eficacia observada1,2,3,4 (Δ Hb ≥ 2 or 3 g/dl, alcanzar Hb > 12 g/dl)

- Significativo tiempo menor para el exito2,3

- Significativo niveles de ferritina levels1,2,3,4

- Significativos menos efectos GI 2

- Sostenidos buena evolución posterior1,4

- Consistente éxito clínico respecto a la línea de base2

- Mejora en calidad de vida4

Safety1VIT05006

Safety1VIT05006

1 Breymann C et al. Int J Gynecol Obstet 2008;101:67-73 2 Van Wyck BD et al. Obstet Gynecol 2007;110:267-2783 Data on file 4 Gordon SS, Obstet Gynecol 2006,108S (Abstract)

74

Ferinject®: Seguridad High Dose – 1 (Study: 1VIT05006)

Estudio multicentrico, randomizado, ciego, placebo control, cruzado para invesigar la seguridad y tolebailidad de terapia intravenosa de ferric carboxymaltose en pacientes con IDASeid MH et al, Blood 2006 108; Abstract 3739

Objetivo del estudio• Evaluacion de tolerabilidad y seguridad de 1000 mg hierro una dosis en infusion de

Ferinject® comparado con placebo en tratamiento de IDA. • Primary endpoint: cualquier evento adverso

Diseño del estudio • Estudio Multicentrico, randomizado, ciego, placebo-control, cruzado • EV Ferinject® 1000 mg o placebo en dia 0, En dia 7 pacientes se cruzaron y recibieron

la misma dosis como en dia 0. • Evalaucion de seguridad en dias 7, 14, y 24 horas posteriores a la ultima dosis (dia 1 y

8)

Estudio multicentrico, randomizado, ciego, placebo control, cruzado para invesigar la seguridad y tolebailidad de terapia intravenosa de ferric carboxymaltose en pacientes con IDASeid MH et al, Blood 2006 108; Abstract 3739

Objetivo del estudio• Evaluacion de tolerabilidad y seguridad de 1000 mg hierro una dosis en infusion de

Ferinject® comparado con placebo en tratamiento de IDA. • Primary endpoint: cualquier evento adverso

Diseño del estudio • Estudio Multicentrico, randomizado, ciego, placebo-control, cruzado • EV Ferinject® 1000 mg o placebo en dia 0, En dia 7 pacientes se cruzaron y recibieron

la misma dosis como en dia 0. • Evalaucion de seguridad en dias 7, 14, y 24 horas posteriores a la ultima dosis (dia 1 y

8)

75

Ferinject®: Seguridad en High Dose – 2 (Study: 1VIT05006)

Criterio de Inclusion • Patientes edad ≥ 18 años con Hb ≤ 120 g/L y TSAT ≤ 25% y ferritina < 300 µg/L (CKD -

IBD) o TSAT ≤ 25% y ferritina < 100 µg/L (otras condiciones. PP, HUB)

Criterio de Inclusion • Patientes edad ≥ 18 años con Hb ≤ 120 g/L y TSAT ≤ 25% y ferritina < 300 µg/L (CKD -

IBD) o TSAT ≤ 25% y ferritina < 100 µg/L (otras condiciones. PP, HUB)

semana 1 semana 2Inicio

Screening Treatment Period

IDA IDA

Evalaucion de seguridadEvalaucion de seguridad

Ferinject® 1’000 mg ironFerinject® 1’000 mg iron

PlaceboPlacebo

Ferinject® 1’000 mg ironFerinject® 1’000 mg iron

PlaceboPlacebo

n=584n=584

n=569n=569

76

Ferinject®: Seguridad High Dose – 3(Study: 1VIT05006)

Resultados • Mayoría de eventos adversos fueron clasificados como leves o moderados y fueron

similares, en frecuencia, a los del placebo• No se reportaron eventos adversos serios• No hipersensibilidad fue reportada• No hubo abandono de tratamiento debido a eventos adversos

Conclusiones• La rapida administracion de dosis altas de Ferinject® (15 mg iron /kg hasta un maximo

de 1000 mg hierro en 15 minutos, por semana) fue bien tolerado y asociado con un minimo de riesgo de eventos adversos en un estudio de cohorte en pacientes con IDA

Resultados • Mayoría de eventos adversos fueron clasificados como leves o moderados y fueron

similares, en frecuencia, a los del placebo• No se reportaron eventos adversos serios• No hipersensibilidad fue reportada• No hubo abandono de tratamiento debido a eventos adversos

Conclusiones• La rapida administracion de dosis altas de Ferinject® (15 mg iron /kg hasta un maximo

de 1000 mg hierro en 15 minutos, por semana) fue bien tolerado y asociado con un minimo de riesgo de eventos adversos en un estudio de cohorte en pacientes con IDA

77

Ferinject® en IBD Patients – 1(Study: VIT-IV-CL-008)

A Multi-Centre, Randomized, Controlled, Phase III Study to Investigate the Efficacy & Safety of Intravenous Infusions of ferric carboxymaltose in Patients with Iron Deficiency Anaemia Secondary to Chronic Inflammatory Bowel DiseaseKulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1-11

Objetivo del estudio• Comparación de la eficacia y seguridad del Ferinject® versus sulfato de hierro oral en

pacientes con IDA secundaria a IBD • Primary endpoint: baseline Hb sem 12

Diseño del estudio • Estudio multicentrico, randomizados, controlado, fase III• Ferinject® i.v. 1000 mg (o 15 mg hierro /kg) en día 1, luego semanalmente hasta llegar ala

dosis total de hierro requerida• Sulfato de hierro Oral en capsules 100 mg BID por 12 semanas• Seguridad y eficacia fue evaluada en semanas 2, 4, 8 y 12

A Multi-Centre, Randomized, Controlled, Phase III Study to Investigate the Efficacy & Safety of Intravenous Infusions of ferric carboxymaltose in Patients with Iron Deficiency Anaemia Secondary to Chronic Inflammatory Bowel DiseaseKulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1-11

Objetivo del estudio• Comparación de la eficacia y seguridad del Ferinject® versus sulfato de hierro oral en

pacientes con IDA secundaria a IBD • Primary endpoint: baseline Hb sem 12

Diseño del estudio • Estudio multicentrico, randomizados, controlado, fase III• Ferinject® i.v. 1000 mg (o 15 mg hierro /kg) en día 1, luego semanalmente hasta llegar ala

dosis total de hierro requerida• Sulfato de hierro Oral en capsules 100 mg BID por 12 semanas• Seguridad y eficacia fue evaluada en semanas 2, 4, 8 y 12

78


Inclusion criteria• Pts con edad entre 18 a 80 con IDA secundaria IBD (Crohn’s o colitis ulcerativa)• IDA definida como Hb 11.0 g/dl and TSAT < 20% o ferritina sérica < 100 µg/L

Inclusion criteria• Pts con edad entre 18 a 80 con IDA secundaria IBD (Crohn’s o colitis ulcerativa)• IDA definida como Hb 11.0 g/dl and TSAT < 20% o ferritina sérica < 100 µg/L

n = 63Sulfato ferroso 100 mg hierro BID por 12 semanas

n = 63Sulfato ferroso 100 mg hierro BID por 12 semanas

Week 2 Week 4 Week 8 Week 12

Baseline

Screening Periodo de tratamiento

IDA secundari

a IBD

IDA secundari

a IBD

n = 137Ferinject® semanal hasta alcanzar la doisis de hierro calculada de deficit

n = 137Ferinject® semanal hasta alcanzar la doisis de hierro calculada de deficit

Evaluacion de seguridad y eficaciaEvaluacion de seguridad y eficacia

79


Resultados • Hb mejoro de 8.7 a 12.3 g/dL el grupo Ferinject® vs 9.1 a 12.1 g/dL en el grupo sulfato

ferroso a la sem 12 y Ferinject® no fue inferior al hierro oral• Ratio de respuesta (definida como incremento de la Hb > 2.0 g/dL del baseline) fue

significativamente mas alta con Ferinject® en las semanas 2 y 4. Pero, fue similar en la semana 8 y 12

• En el grupo Ferinject® , median serum ferritin se incremento de 5.0 a 323.5 µg/L en la sem 2, seguido por un continuo descenso a 43.5 µg/L en la sem 12.

• En el grupo sulfato ferroso un moderado incremento de 6.5 a 28.5 µg/L fue visto en la semana 12.

• Descontinuación del tto debido a Eventos adversos ocurrió en 1.5% (Ferinject®) y 7.9% (ferrous sulphate). No fue reportado eventos adversos serios.

Conclusiones• Ferinject® es seguro, permite administración semanal hasta dosis de 1000 mg hierro en

15 minutos• Ferinject® ha probado ser efectivo en la corrección de la anemia asociada IBD• Ferinject® provee rápido recuperación de la Hb y rápida restauración de los depósitos

de hierro sin efectos gastrointestinales de eventos adversos

Resultados • Hb mejoro de 8.7 a 12.3 g/dL el grupo Ferinject® vs 9.1 a 12.1 g/dL en el grupo sulfato

ferroso a la sem 12 y Ferinject® no fue inferior al hierro oral• Ratio de respuesta (definida como incremento de la Hb > 2.0 g/dL del baseline) fue

significativamente mas alta con Ferinject® en las semanas 2 y 4. Pero, fue similar en la semana 8 y 12

• En el grupo Ferinject® , median serum ferritin se incremento de 5.0 a 323.5 µg/L en la sem 2, seguido por un continuo descenso a 43.5 µg/L en la sem 12.

• En el grupo sulfato ferroso un moderado incremento de 6.5 a 28.5 µg/L fue visto en la semana 12.

• Descontinuación del tto debido a Eventos adversos ocurrió en 1.5% (Ferinject®) y 7.9% (ferrous sulphate). No fue reportado eventos adversos serios.

Conclusiones• Ferinject® es seguro, permite administración semanal hasta dosis de 1000 mg hierro en

15 minutos• Ferinject® ha probado ser efectivo en la corrección de la anemia asociada IBD• Ferinject® provee rápido recuperación de la Hb y rápida restauración de los depósitos

de hierro sin efectos gastrointestinales de eventos adversos

80


Efectiva y rápida corrección de la anemia …Efectiva y rápida corrección de la anemia …

DOSIS Ferinject®: La media calculada de dosis de hierro fue de 1405.5 mg (rango 937–2102 mg) y requirió 1–3 administraciones por individuo en dosis semanales.Ferrous sulfate: 2x 100 mg/dia por 12 semanas (total 16800 mg). No-inferioridad al Ferinject® confirmado en el primary endpoint.

81

81


… y del déficit de los depósitos de hierro… y del déficit de los depósitos de hierro

DOSIS Ferinject®: La media calculada del déficit de hierro fue de 1405.5 mg (rango 937–2102 mg), requiriendo 1–3 administraciones por individuo con intervalos semanales por dosis.Ferrous sulfate: 2x 100 mg/dia por 12 sem (total 16800 mg). No-inferioridad al Ferinject® confirmado en el primary endpoint.

82

Ferinject® en HD Patients – 1 (Study: 53214)

A multicentre, open-label, single-arm study to investigate the safety and efficacy of intravenous ferric carboxymaltose in haemodialysis patients with anaemiaData on file

Objetivo del estudio• Evaluación de la seguridad y eficacia de Ferinject® en pacientes anémicos asociados a

hemodiálisis (HDAA)• Primary endpoint: Seguridad; corrección de déficit de hierro y Hb ( 1g/dl)

Diseño del estudio • Estudio multicéntrico, abierto, brazo único, múltiples dosis, Fase II• 200 mg hierro como EV Ferinject® TIW/BIW hasta llegar a la dosis requerida

(maximum 2’400 mg de hierro)• Seguridad y eficacia fue evaluada en las semanas 2, 4, 6 y 4 semanas luego de la

ultima dosis de Hierro EV

A multicentre, open-label, single-arm study to investigate the safety and efficacy of intravenous ferric carboxymaltose in haemodialysis patients with anaemiaData on file

Objetivo del estudio• Evaluación de la seguridad y eficacia de Ferinject® en pacientes anémicos asociados a

hemodiálisis (HDAA)• Primary endpoint: Seguridad; corrección de déficit de hierro y Hb ( 1g/dl)

Diseño del estudio • Estudio multicéntrico, abierto, brazo único, múltiples dosis, Fase II• 200 mg hierro como EV Ferinject® TIW/BIW hasta llegar a la dosis requerida

(maximum 2’400 mg de hierro)• Seguridad y eficacia fue evaluada en las semanas 2, 4, 6 y 4 semanas luego de la

ultima dosis de Hierro EV

83


Criterios de Inclusión• Pacientes entre 18 a 65 años de edad con anemia asociada a HD • IDA definida como Hb < 11.0 g/dl y TSAT < 20% o ferritina serica < 200 µg/L• Si recibían EPO, deberían haber recibido por lo menos por 1 mes y mantener dosis

estable a lo largo del estudio

Criterios de Inclusión• Pacientes entre 18 a 65 años de edad con anemia asociada a HD • IDA definida como Hb < 11.0 g/dl y TSAT < 20% o ferritina serica < 200 µg/L• Si recibían EPO, deberían haber recibido por lo menos por 1 mes y mantener dosis

estable a lo largo del estudio

n = 162Ferinject® 200mg iron BIW / TIW hasta la dosis total requerida

n = 162Ferinject® 200mg iron BIW / TIW hasta la dosis total requerida

Week 2 Week 4 Week 6

Baseline

Screening Treatment Period Follow up

Visita de

Follow up 4 sem

después de

ultima dosis

Visita de

Follow up 4 sem

después de

ultima dosis

HD with IDA con

dosis estable

EPO

HD with IDA con

dosis estable

EPO


84


Resultados • 150 paciente completaron estudio• Promedio de Hb se incremento de 9 a 10.3 g/dl • La mayoría (61.7%) se pueden clasificar como respondedores (= incremento

significativo de Hb ≥ 1.0 g/dl en cualquier punto del estudio)• No hubo cambios relevantes en signos vitales o en los exámenes físicos• Solo 4 pacientes reportaron SAE que obligaron al retiro del estudio (ninguno de estos

SAE, por el investigador, fueron considerados relacionados a la droga.

Conclusiones• Basados en estos hallazgos, Ferinject® puede ser considerados seguro y eficaz en el

tratamiento de la anemia de pacientes en HD• Dosis de EPO no fue permitido que se incremente durante el estudio• Ferinject® fue bien tolerado y los SAE reportados no fueron relacionados a la droga en

estudio

Resultados • 150 paciente completaron estudio• Promedio de Hb se incremento de 9 a 10.3 g/dl • La mayoría (61.7%) se pueden clasificar como respondedores (= incremento

significativo de Hb ≥ 1.0 g/dl en cualquier punto del estudio)• No hubo cambios relevantes en signos vitales o en los exámenes físicos• Solo 4 pacientes reportaron SAE que obligaron al retiro del estudio (ninguno de estos

SAE, por el investigador, fueron considerados relacionados a la droga.

Conclusiones• Basados en estos hallazgos, Ferinject® puede ser considerados seguro y eficaz en el

tratamiento de la anemia de pacientes en HD• Dosis de EPO no fue permitido que se incremente durante el estudio• Ferinject® fue bien tolerado y los SAE reportados no fueron relacionados a la droga en

estudio

85

Ferinject® en HD Patients – 1 (Study: VIT-IV-CL-015)

A Multi-Centre Controlled Phase III Study to Compare the Efficacy & Safety of Ferinject® and Venofer® in the Treatment of IDA Associated with CRF in Pts on HDSchaefer RN et al., abstract at EDTA 2008

Objetivo del estudio• Comparación de la eficacia y seguridad del Ferinject® versus Venofer® en pacientes en

HD con IDA• Primary endpoint: % of pacientes con Hb de ≥ 1 g/dl a la sem 4 del baseline

Diseño del estudio • Estudio Multicéntrico, abierto, randomizado, grupo paralelo con 1:1 randomización

de Ferinject® o Venofer®

• 200 mg Ferinject® sin diluir administrado en bolo EV o Venofer® TIW/BIW hasta llegar a la dosis de hierro calculada

• Evaluación de seguridad y eficacia en sem1, 2, 4 y 4 sem después de ultima dosis EV

A Multi-Centre Controlled Phase III Study to Compare the Efficacy & Safety of Ferinject® and Venofer® in the Treatment of IDA Associated with CRF in Pts on HDSchaefer RN et al., abstract at EDTA 2008

Objetivo del estudio• Comparación de la eficacia y seguridad del Ferinject® versus Venofer® en pacientes en

HD con IDA• Primary endpoint: % of pacientes con Hb de ≥ 1 g/dl a la sem 4 del baseline

Diseño del estudio • Estudio Multicéntrico, abierto, randomizado, grupo paralelo con 1:1 randomización

de Ferinject® o Venofer®

• 200 mg Ferinject® sin diluir administrado en bolo EV o Venofer® TIW/BIW hasta llegar a la dosis de hierro calculada

• Evaluación de seguridad y eficacia en sem1, 2, 4 y 4 sem después de ultima dosis EV

86


Criterios de Inclusión• Pacientes entre 18 a 80 años en HD con IDA secundaria a ERC• IDA definida como Hb 11.5 g/dl y TSAT < 20% o ferritina sérica < 200 µg/L• Si recibían EPO, por lo menos 8 sem con dosis estable durante el estudio. EPO no fue

permitido que se incremente durante el estudio

Criterios de Inclusión• Pacientes entre 18 a 80 años en HD con IDA secundaria a ERC• IDA definida como Hb 11.5 g/dl y TSAT < 20% o ferritina sérica < 200 µg/L• Si recibían EPO, por lo menos 8 sem con dosis estable durante el estudio. EPO no fue

permitido que se incremente durante el estudio

n = 119Ferinject® 200mg iron BIW / TIW until required cumulative dose

n = 119Ferinject® 200mg iron BIW / TIW until required cumulative dose

n = 118Venofer® 200mg iron BIW / TIW until required cumulative dose

n = 118Venofer® 200mg iron BIW / TIW until required cumulative dose

Week 1 Week 2 Week 4

Baseline

Screening Periodo de tratamiento Follow up

HD con IDA en dosis

estable de EPO

HD con IDA en dosis

estable de EPO

Follow up4 sem después

de última dosis

Follow up4 sem después

de última dosis

Evaluación de seguridad & EficaciaEvaluación de seguridad & Eficacia

87


Resultados • 234 pacientes analizados• Rango de respuesta primaria (Δ Hb 1 g/dl vs baseline) fue de 46.4% para Ferinject® y

37.2% para Venofer®, respectivamente• Promedio de Hb incrementada de 9.3 g/dl (Ferinject®/Venofer®) a 10.6 (Ferinject®) y

10.3 g/dl (Venofer®) sin incremento de EPO dosis• Ferinject® fue bien tolerado. No diferencias detectadas en el perfil de seguridad .

Conclusiones• Ferinject® y Venofer® fueron exitosos en el tratamiento de IDA de pacientes HD por

ERC• Significativo incremento de Hb puede ser alcanzado sin incremento de dosis de EPO• Ferinject® es, por lo menos, tan seguro como Venofer® y es mas eficaz en todos los

parámetros de eficacia evaluados (Δ Hb, % Δ Hb 1 g/dl, incremento de ferritina o TSAT)

Resultados • 234 pacientes analizados• Rango de respuesta primaria (Δ Hb 1 g/dl vs baseline) fue de 46.4% para Ferinject® y

37.2% para Venofer®, respectivamente• Promedio de Hb incrementada de 9.3 g/dl (Ferinject®/Venofer®) a 10.6 (Ferinject®) y

10.3 g/dl (Venofer®) sin incremento de EPO dosis• Ferinject® fue bien tolerado. No diferencias detectadas en el perfil de seguridad .

Conclusiones• Ferinject® y Venofer® fueron exitosos en el tratamiento de IDA de pacientes HD por

ERC• Significativo incremento de Hb puede ser alcanzado sin incremento de dosis de EPO• Ferinject® es, por lo menos, tan seguro como Venofer® y es mas eficaz en todos los

parámetros de eficacia evaluados (Δ Hb, % Δ Hb 1 g/dl, incremento de ferritina o TSAT)

88


Ferinject® muestra eficacia mas pronunciada en todos los parámetros de eficacia investigados y es, por lo menos, tan

seguro como Venofer®

Ferinject® muestra eficacia mas pronunciada en todos los parámetros de eficacia investigados y es, por lo menos, tan

seguro como Venofer®

89

Ferinject® en CKD Patients – 1 (Study: 1VIT04004)

Comparison of the safety and efficacy of a unique intravenous iron preparation (ferric carboxymaltose) versus oral iron in the treatment of anaemia in non-dialysis dependent chronic kidney diseaseData on file

Objetivo del estudio• Evaluación comparativa de la eficacia de Ferinject® vs. oral ferrous sulphate en la

respuesta de hemoglobina a la eritropoyetina (EPO). • Primary endpoint: % de pts con Hb de ≥ 1 g/dl en cualquier momento luego del

baseline y al final del estudio

Diseño del estudio • Estudio Multicéntrico, abierto, randomizado, grupo paralelo • EV Ferinject® 1’000 mg (o 15 mg iron/kg) and, si lo requiere, max. 500 mg de hierro en

la sem 2 y 4 como dosis de infusion en 15 minutos• Ferrous sulphate 325 mg iron TID por 8 sem• Seguridad y eficacia fueron evaluados en la sem 2, 4, 6 y 8

Comparison of the safety and efficacy of a unique intravenous iron preparation (ferric carboxymaltose) versus oral iron in the treatment of anaemia in non-dialysis dependent chronic kidney diseaseData on file

Objetivo del estudio• Evaluación comparativa de la eficacia de Ferinject® vs. oral ferrous sulphate en la

respuesta de hemoglobina a la eritropoyetina (EPO). • Primary endpoint: % de pts con Hb de ≥ 1 g/dl en cualquier momento luego del

baseline y al final del estudio

Diseño del estudio • Estudio Multicéntrico, abierto, randomizado, grupo paralelo • EV Ferinject® 1’000 mg (o 15 mg iron/kg) and, si lo requiere, max. 500 mg de hierro en

la sem 2 y 4 como dosis de infusion en 15 minutos• Ferrous sulphate 325 mg iron TID por 8 sem• Seguridad y eficacia fueron evaluados en la sem 2, 4, 6 y 8

90


Criterios de Inclusion• Pacientes anémicos mayores de ≥ 12 años con NDD-CKD que requirieron

suplementacion de hierro• IDA definida como Hb ≤ 11.0 g/dl y TSAT ≤ 25% y ferritina sérica ≤ 300 µg/L• Dosis fija de EPO por 8 sem o no EPO en ningún momento

Criterios de Inclusion• Pacientes anémicos mayores de ≥ 12 años con NDD-CKD que requirieron

suplementacion de hierro• IDA definida como Hb ≤ 11.0 g/dl y TSAT ≤ 25% y ferritina sérica ≤ 300 µg/L• Dosis fija de EPO por 8 sem o no EPO en ningún momento

n = 147Ferinject® max 2’000 mg hierro en 28 dias

n = 147Ferinject® max 2’000 mg hierro en 28 dias

n = 103Oral ferrous sulfate 325 mg TID por 8 semanas

n = 103Oral ferrous sulfate 325 mg TID por 8 semanas


Baseline


CKD con IDA en dosis

estable de EPO

CKD con IDA en dosis

estable de EPO


91


Resultados • Diferencia estadísticamente significativa en pacientes tratados con Ferinject® que

alcanzaron incremento de ≥ 1.0 g/dl Hb comparado al grupo de pacientes que recibieron hierro oral (60.4 vs. 34.7%; p < 0.001)

• El cambio mas alto desde baseline en hemoglobina fue de 1.3 g/dl en el grupo Ferinject® y de 0.8 g/dl el grupo de sulfato ferroso (p < 0.001)

• Promedio de incremento en la TSAT, ferritina y hemoglobina en los reticulocitos en el grupo Ferinject® significativamente mayor que en el grupo de sulfato ferroso en cada una de las visitas y el valor mas alto obtenido durante el estudio

• Diferencia estadísticamente significativa (p < 0.021) en mayor proporción en los sujetos del grupo de sulfato ferroso (59.2%) que experimentaron por lo menos 1 episodio que

de Evento adverso que requirió tratamiento, en comparación con el grupo Ferinject®

(43.5%).

Conclusiones• Ferinject® fue seguro, bien tolerado, y altamente eficaz en el tratamiento de IDA en tto

EPO y non-EPO en sujetos NDD-CKD.• 1 a 3 dosis de Ferinject® en un periodo de 2 a 4 sem fue superior a 8 sem de

tratamiento de sulfato ferroso TID

Resultados • Diferencia estadísticamente significativa en pacientes tratados con Ferinject® que

alcanzaron incremento de ≥ 1.0 g/dl Hb comparado al grupo de pacientes que recibieron hierro oral (60.4 vs. 34.7%; p < 0.001)

• El cambio mas alto desde baseline en hemoglobina fue de 1.3 g/dl en el grupo Ferinject® y de 0.8 g/dl el grupo de sulfato ferroso (p < 0.001)

• Promedio de incremento en la TSAT, ferritina y hemoglobina en los reticulocitos en el grupo Ferinject® significativamente mayor que en el grupo de sulfato ferroso en cada una de las visitas y el valor mas alto obtenido durante el estudio

• Diferencia estadísticamente significativa (p < 0.021) en mayor proporción en los sujetos del grupo de sulfato ferroso (59.2%) que experimentaron por lo menos 1 episodio que

de Evento adverso que requirió tratamiento, en comparación con el grupo Ferinject®

(43.5%).

Conclusiones• Ferinject® fue seguro, bien tolerado, y altamente eficaz en el tratamiento de IDA en tto

EPO y non-EPO en sujetos NDD-CKD.• 1 a 3 dosis de Ferinject® en un periodo de 2 a 4 sem fue superior a 8 sem de

tratamiento de sulfato ferroso TID

92


Ferinject® es significativamente superior al hierro oral en incrementar Hb y repletar los depositos de hierro en pacientes

con o sin tratamiento concomitante de EPO

Ferinject® es significativamente superior al hierro oral en incrementar Hb y repletar los depositos de hierro en pacientes

con o sin tratamiento concomitante de EPO

93


Open label extension study evaluating the long-term safety, tolerability and efficacy of an iron maintenance dosing strategy utilizing intravenous ferric carboxymaltose in the treatment of anaemia in non-dialysis dependent (NDD) chronic kidney disease (CKD)Data on file

Objetivo del estudio• Estudio de largo tiempo de seguridad de Ferinject® en pacientes anémicos NDD CKD y

que requirieron suplementación con hierro• Primary endpoint: % de pacientes con Hb ≥ 11.0 g/dl, ferritina entre 100-800 µg/L

inclusive y TSAT entre 30 y 50% inclusive

Diseño del estudio • Estudio multicéntrico, abierto, no-randomizado, longitudinal• Todos los pacientes recibieron Ferinject® basados en TSAT y ferritina desde la ultima

visita programada: - TSAT < 25% y ferritina < 300 µg/L: max. 1000 mg iron (o 15 mg iron/kg) en 15’ infusion- TSAT < 30% y ferritina < 500 µg/L: max. 500 mg iron (o 15 mg iron/kg) en 15’ infusion

• Evaluaciones fueron hechas cada 4 semanas

Open label extension study evaluating the long-term safety, tolerability and efficacy of an iron maintenance dosing strategy utilizing intravenous ferric carboxymaltose in the treatment of anaemia in non-dialysis dependent (NDD) chronic kidney disease (CKD)Data on file

Objetivo del estudio• Estudio de largo tiempo de seguridad de Ferinject® en pacientes anémicos NDD CKD y

que requirieron suplementación con hierro• Primary endpoint: % de pacientes con Hb ≥ 11.0 g/dl, ferritina entre 100-800 µg/L

inclusive y TSAT entre 30 y 50% inclusive

Diseño del estudio • Estudio multicéntrico, abierto, no-randomizado, longitudinal• Todos los pacientes recibieron Ferinject® basados en TSAT y ferritina desde la ultima

visita programada: - TSAT < 25% y ferritina < 300 µg/L: max. 1000 mg iron (o 15 mg iron/kg) en 15’ infusion- TSAT < 30% y ferritina < 500 µg/L: max. 500 mg iron (o 15 mg iron/kg) en 15’ infusion

• Evaluaciones fueron hechas cada 4 semanas

94


Inclusion criteria• Sujetos (entre 18 y 80 años en HD con IDA secundaria a ERC, que completaron el

estudio 1VIT04004, y que fueron discontinuados del1VIT04004 por incremento de la dosis de EPO, o el uso de hierro fuera del estudio fueron admitidos

Inclusion criteria• Sujetos (entre 18 y 80 años en HD con IDA secundaria a ERC, que completaron el

estudio 1VIT04004, y que fueron discontinuados del1VIT04004 por incremento de la dosis de EPO, o el uso de hierro fuera del estudio fueron admitidos

n = 127Ferinject® based on TSAT and ferritin

n = 127Ferinject® based on TSAT and ferritin

Periodo de tratamiento

Switch de 1VIT04004Switch de

1VIT04004

Week 0 Week 44

Eficacia y seguriidad fueron evaluadas cada 4 semanas

95


Resultados • Resultados clínicos exitosos (Hb ≥ 11.0 g/dl, ferritina entre 100-800 µg/L y TSAT entre

30 y 50% fue alcanzado en el 51.4% de pacientes con una dosis media de 1500 mg hierro

• Proporción de pacientes que alcanzaron los endpoints durante el estudio:- Hb ≥ 11.0 g/dl: 87.9%- Ferritina 100-800 µg/L: 99.3%- TSAT entre 30-50%: 75.7%

• El Evento adverso mas común (≥ 5%) fue edema periférico (7.1%), hipertensión (6.3%), e infección urinaria (5.5%)

• SAE no relacionado a droga en estudio

Conclusiones• Ferinject® fue seguro y bien tolerado durante el periodo de estudio (mas de 44 sem) de

tto de IDA en NDD-CKD • Eficacia fue demostrada: Hb y depósitos de hierro

Resultados • Resultados clínicos exitosos (Hb ≥ 11.0 g/dl, ferritina entre 100-800 µg/L y TSAT entre

30 y 50% fue alcanzado en el 51.4% de pacientes con una dosis media de 1500 mg hierro

• Proporción de pacientes que alcanzaron los endpoints durante el estudio:- Hb ≥ 11.0 g/dl: 87.9%- Ferritina 100-800 µg/L: 99.3%- TSAT entre 30-50%: 75.7%

• El Evento adverso mas común (≥ 5%) fue edema periférico (7.1%), hipertensión (6.3%), e infección urinaria (5.5%)

• SAE no relacionado a droga en estudio

Conclusiones• Ferinject® fue seguro y bien tolerado durante el periodo de estudio (mas de 44 sem) de

tto de IDA en NDD-CKD • Eficacia fue demostrada: Hb y depósitos de hierro

96

Ferinject® en PP Anaemia Patients – 1 (Study: VIT-IV-CL-009)

Comparative efficacy and safety of intravenous ferric carboxymaltose in the treatment of post-partum iron deficiency anaemia Breymann C et al. Int J Gynacol Obstet 2008;101:67-73

Objetivo del estudio• Comparación de la eficacia (no-inferioridad) y seguridad del Ferinject® versus oral

ferrous sulfate en reducir la IDA en mujeres con anemia post-partum • Primary endpoint: baseline Hb en sem 12

Diseño del estudio• Estudio multicéntrico, abierto, randomizado, paralelo • Ferinject® EV max. 1000 mg iron (o 15 mg iron/kg) en día 1 con dosis subsecuentes

semanales hasta alcanzar la dosis de hierro requerida (la mayoría requirió dos administraciones)

• Ferrous sulfate 100 mg BID por 12 sem• Evaluación de Seguridad y Eficacia fue evaluada en las sem1, 2, 4 y 12 tanto para la

madre como para el infante

Comparative efficacy and safety of intravenous ferric carboxymaltose in the treatment of post-partum iron deficiency anaemia Breymann C et al. Int J Gynacol Obstet 2008;101:67-73

Objetivo del estudio• Comparación de la eficacia (no-inferioridad) y seguridad del Ferinject® versus oral

ferrous sulfate en reducir la IDA en mujeres con anemia post-partum • Primary endpoint: baseline Hb en sem 12

Diseño del estudio• Estudio multicéntrico, abierto, randomizado, paralelo • Ferinject® EV max. 1000 mg iron (o 15 mg iron/kg) en día 1 con dosis subsecuentes

semanales hasta alcanzar la dosis de hierro requerida (la mayoría requirió dos administraciones)

• Ferrous sulfate 100 mg BID por 12 sem• Evaluación de Seguridad y Eficacia fue evaluada en las sem1, 2, 4 y 12 tanto para la

madre como para el infante

97


Criterios de Inclusión• Mujeres adultas (≥ 18 años) en post-partum IDA en los primeros 6 días después del

parto• Post-partum anemia definida como Hb 10.5 g/dl

Criterios de Inclusión• Mujeres adultas (≥ 18 años) en post-partum IDA en los primeros 6 días después del

parto• Post-partum anemia definida como Hb 10.5 g/dl

n = 227Ferinject® weekly until required cumulative dose


n = 117Oral ferrous sulfate 100 mg BID for 12 weeks

n = 117Oral ferrous sulfate 100 mg BID for 12 weeks


Baseline

Screening Periodo de Tratamiento

Post-partum

IDA

Post-partum

IDA

Evalluación de seguridad y eficaciaEvalluación de seguridad y eficacia

98


Resultados • Promedio de incremento de Hb del baseline 9.7 a 13.0 g/dl (Ferinject®) en la sem 12 y

de 9.6 a 12.9 g/dl (ferrous sulfate), respectivamente (PP set) • El ratio de respuesta (definida como Hb 12.0-16.0 g/dl) en sem 12 fue de 84.9% con

Ferinject® y 82.0% con ferrous sulfate• En el grupo Ferinject®, promedio de ferritina sérica se incrementó de 39.9 a 568.2 µg/L

en la sem 1, seguida por un continuo descenso (161.2 µg/L en la sem 12). En el grupo ferrous sulphate hubo un menor incremento de 32.4 a 43.3 µg/L y fue visto en la semana 12 12 (p < 0.0001)

• Ferinject® fue bien tolerado tanto por las mujeres como por los bebes lactantes

Conclusiones• Ferinject® fue exitoso en el tratamiento de IDA post-partum. Promedio de Hb se

incrementó dentro de lo esperado y deseado medicamente en ambos grupos• Los valores de ferritina demostraron exitoso incremento en los depósitos de hierro y en

hierro disponible para eritropoyesis con el grupo Ferinject® . Los pacientes tratados con Ferinject requirieron menos tiempo de tratamiento que el grupo ferrous sulfate,

• El efecto del hierro EV fue sostenido

Resultados • Promedio de incremento de Hb del baseline 9.7 a 13.0 g/dl (Ferinject®) en la sem 12 y

de 9.6 a 12.9 g/dl (ferrous sulfate), respectivamente (PP set) • El ratio de respuesta (definida como Hb 12.0-16.0 g/dl) en sem 12 fue de 84.9% con

Ferinject® y 82.0% con ferrous sulfate• En el grupo Ferinject®, promedio de ferritina sérica se incrementó de 39.9 a 568.2 µg/L

en la sem 1, seguida por un continuo descenso (161.2 µg/L en la sem 12). En el grupo ferrous sulphate hubo un menor incremento de 32.4 a 43.3 µg/L y fue visto en la semana 12 12 (p < 0.0001)

• Ferinject® fue bien tolerado tanto por las mujeres como por los bebes lactantes

Conclusiones• Ferinject® fue exitoso en el tratamiento de IDA post-partum. Promedio de Hb se

incrementó dentro de lo esperado y deseado medicamente en ambos grupos• Los valores de ferritina demostraron exitoso incremento en los depósitos de hierro y en

hierro disponible para eritropoyesis con el grupo Ferinject® . Los pacientes tratados con Ferinject requirieron menos tiempo de tratamiento que el grupo ferrous sulfate,

• El efecto del hierro EV fue sostenido

99


Ferinject® es no-inferior en el incremento de la Hb, sin embargo, es significativamente superior al hierro oral, en la respuesta de la

ferritina

Ferinject® es no-inferior en el incremento de la Hb, sin embargo, es significativamente superior al hierro oral, en la respuesta de la

ferritina

100

Ferinject® en PP Anaemia Patients – 1 (Study: 1VIT03001)

Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of post-partum anaemia Van Wyck BD et al. Obstet Gynecol 2007;110:267-278

Objetivo del Estudio• Comparación de la eficacia (no-inferioridad) y seguridad de Ferinject® versus oral

ferrous sulfate in mujeres con anemia post-partum• Primary endpoint: % de mujeres con incremento de Hb ≥ 2.0 g/dl en cualquier momento

entre baseline y el final del estudio (= éxito)

Diseño del Estudio• Estudio multicéntrico, abierto, randomizado, control activo • Ferinject® EV.con max. 1000 mg iron (o 15 mg iron/kg) en día 1 con dosis

subsecuentes con 1 semana de intervalo hasta alcanzar la dosis calculada (o max de 2500 mg iron)

• Ferrous sulfate 325 mg TID por 6 sem• Seguridad y Eficacia fue evaluada en sem 1, 2, 4 y 6

Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of post-partum anaemia Van Wyck BD et al. Obstet Gynecol 2007;110:267-278

Objetivo del Estudio• Comparación de la eficacia (no-inferioridad) y seguridad de Ferinject® versus oral

ferrous sulfate in mujeres con anemia post-partum• Primary endpoint: % de mujeres con incremento de Hb ≥ 2.0 g/dl en cualquier momento

entre baseline y el final del estudio (= éxito)

Diseño del Estudio• Estudio multicéntrico, abierto, randomizado, control activo • Ferinject® EV.con max. 1000 mg iron (o 15 mg iron/kg) en día 1 con dosis

subsecuentes con 1 semana de intervalo hasta alcanzar la dosis calculada (o max de 2500 mg iron)

• Ferrous sulfate 325 mg TID por 6 sem• Seguridad y Eficacia fue evaluada en sem 1, 2, 4 y 6

101


Inclusion criteria• Mujeres que desarrollaron anemia post-partum en los 10 dias posteriores al parto• Post-partum anemia definida Hb 10.0 g/dl basados en dos mediciones hechas 18

horas despues del parto• TSAT < 50% and ferritina < 500 µg/l• Pacientes con conocida no adherencia al tratamiento oral

Inclusion criteria• Mujeres que desarrollaron anemia post-partum en los 10 dias posteriores al parto• Post-partum anemia definida Hb 10.0 g/dl basados en dos mediciones hechas 18

horas despues del parto• TSAT < 50% and ferritina < 500 µg/l• Pacientes con conocida no adherencia al tratamiento oral



n = 178Oral ferrous sulfate 325 mg TID for 6 weeks

n = 178Oral ferrous sulfate 325 mg TID for 6 weeks


Baseline


Post-partum

IDA

Post-partum

IDA


102


Resultados • 96.4% de mujeres tratados con Ferinject® alcanzaron éxito (≥ 2.0 g/dl Hb aumento)

comparado con 94.1% (ferrous sulphate)• El promedio de tiempo para el éxito fue significativamente más corto con Ferinject® (7.0

días) que el obtenido con el grupo de ferrous sulfate (14.0 days)• El grupo Ferinject® tuvo una significativa mayor proporción de pacientes que alcanzaron

Hb > 12.0 g/dl (90.5 vs. 68.6%) y también aquellos que alcanzaron una Hb ≥ 3.0 g/dl • Ferritina se incrementó significativamente en pacientes de Ferinject® pero no mostró

cambios en el grupo de tratamiento oral. TSAT se incrementó en ambos grupos, pero fue mayor en el grupo EV.

• 2.3% de mujeres en el grupo Ferinject® se retiraron del estudio debido a eventos adversos comparado con el 3.4% que lo hizo en el grupo de ferrous sulphate

Conclusiones• Ferinject® fue bien tolerado y eficaz en pacientes con post-partum IDA • Ferinject® and ferrous sulfate alcanzaron significativo incremento en Hb (éxito Hb ≥ 2.0

g/dl)• Ferinject® fue superior al hierro oral entre los sujetos que alcanzaron Hb > 12.0 g/dl

demostrando un incremento en Hb of ≥ 3.0 g/dl• El tiempo para alcanzar incremento importantes en las Hb fue significativamente mas

corto para Ferinject® comparado con el grupo de ferrous sulfate

Resultados • 96.4% de mujeres tratados con Ferinject® alcanzaron éxito (≥ 2.0 g/dl Hb aumento)

comparado con 94.1% (ferrous sulphate)• El promedio de tiempo para el éxito fue significativamente más corto con Ferinject® (7.0

días) que el obtenido con el grupo de ferrous sulfate (14.0 days)• El grupo Ferinject® tuvo una significativa mayor proporción de pacientes que alcanzaron

Hb > 12.0 g/dl (90.5 vs. 68.6%) y también aquellos que alcanzaron una Hb ≥ 3.0 g/dl • Ferritina se incrementó significativamente en pacientes de Ferinject® pero no mostró

cambios en el grupo de tratamiento oral. TSAT se incrementó en ambos grupos, pero fue mayor en el grupo EV.

• 2.3% de mujeres en el grupo Ferinject® se retiraron del estudio debido a eventos adversos comparado con el 3.4% que lo hizo en el grupo de ferrous sulphate

Conclusiones• Ferinject® fue bien tolerado y eficaz en pacientes con post-partum IDA • Ferinject® and ferrous sulfate alcanzaron significativo incremento en Hb (éxito Hb ≥ 2.0

g/dl)• Ferinject® fue superior al hierro oral entre los sujetos que alcanzaron Hb > 12.0 g/dl

demostrando un incremento en Hb of ≥ 3.0 g/dl• El tiempo para alcanzar incremento importantes en las Hb fue significativamente mas

corto para Ferinject® comparado con el grupo de ferrous sulfate

103

Ferinject® alcanzó el exito en mas del 90% en incrementar Hb (> 2.0 g/dl)

Ferinject® alcanzó el exito en mas del 90% en incrementar Hb (> 2.0 g/dl)


104


Ferinject® es significativamente superior al hierro oral en términos de corrección de la anemia, tiempo para el éxito,

repleción de los depósitos de hierro y en el ratio de desórdenes gastrointestinales

Ferinject® es significativamente superior al hierro oral en términos de corrección de la anemia, tiempo para el éxito,

repleción de los depósitos de hierro y en el ratio de desórdenes gastrointestinales

105


Ferinject® es significativamente superior al hierro oral en corregir la anemia independientemente de la severidad inicial

Ferinject® es significativamente superior al hierro oral en corregir la anemia independientemente de la severidad inicial

Baseline Hb

106


The safety and efficacy of a hematinic agent in the treatment of postpartum patientsData on file

Objetivo del estudio• Comparación de la eficacia y seguridad del Ferinject® versus ferrous sulphate en

mejorar la Hb en postpartum anaemia• Primary endpoint: % de mujeres que incrementan Hb de > 12.0 g/dl en cualquier

momento entre el baseline y el final del estudio o tiempo de intervención (= éxito)

Diseño del estudio • Estudio multicéntrico, abierto, randomizado, con control activo • Ferinject® EV fue administrado dividido en dosis de máximo 1000 mg hierro por dosis

administrada semanalmente hasta alcanzar la dosis calculada como necesaria hasta un máximo de 2’500 mg hierro

- 500 mg de hierro fue deducido del cálculo del déficit si TSAT > 20% y ferritina > 50 µg/l

• Ferrous sulfate 325 mg TID por 6 semanas• Evaluación de seguridad y eficacia en las semanas 1, 2, 4 y 6

The safety and efficacy of a hematinic agent in the treatment of postpartum patientsData on file

Objetivo del estudio• Comparación de la eficacia y seguridad del Ferinject® versus ferrous sulphate en

mejorar la Hb en postpartum anaemia• Primary endpoint: % de mujeres que incrementan Hb de > 12.0 g/dl en cualquier

momento entre el baseline y el final del estudio o tiempo de intervención (= éxito)

Diseño del estudio • Estudio multicéntrico, abierto, randomizado, con control activo • Ferinject® EV fue administrado dividido en dosis de máximo 1000 mg hierro por dosis

administrada semanalmente hasta alcanzar la dosis calculada como necesaria hasta un máximo de 2’500 mg hierro

- 500 mg de hierro fue deducido del cálculo del déficit si TSAT > 20% y ferritina > 50 µg/l

• Ferrous sulfate 325 mg TID por 6 semanas• Evaluación de seguridad y eficacia en las semanas 1, 2, 4 y 6

107


Criterio de Inclusión• Sujetos mujeres con anemia post-partum,10 días después del parto • IDA definida como Hb 10.0 g/dl obtenida en dos mediciones de HB ≥ 18 horas post-

partum• Ferritina 100 µg/ly TSAT 25%

Criterio de Inclusión• Sujetos mujeres con anemia post-partum,10 días después del parto • IDA definida como Hb 10.0 g/dl obtenida en dos mediciones de HB ≥ 18 horas post-

partum• Ferritina 100 µg/ly TSAT 25%



n = 147Oral ferrous sulfate 325 mg tablets TID for 6 weeks


Baseline

Screening Perido de tratamiento

Post-partum

IDA

Post-partum

IDA

Evaluación de seguridad y eficaciaEvaluación de seguridad y eficacia


108

Ferinject® en PP Anaemia Patients – 3(Study: 1VIT06011)

Resultados • Significativamente mas sujetos tratados con Ferinject® alcanzaron Hb > 12.0 g/dl

(91.4%) comparados con hierro oral (66.7%)• El tiempo promedio de éxito fue significativamente mas corto con Ferinject® comparado

con el grupo que recibió hierro oral (14 vs. 27 días); p = 0.002• Significativo mayor proporción de sujetos tratados con Ferinject® tuvieron un

incremento de Hb de ≥ 3.0 g/dl) que el grupo de hierro oral (91.4% vs. 64.6%) y el tiempo de alcanzar el éxito fue más corto (15 vs. 28 days); p < 0.0001

• Significativo valores mas altos de incremento en la ferritina fue observado en día 42 en el grupo Ferinject® versus el grupo de hierro oral (225.9 vs. 2.7 µg/l)

• No diferencia detectada en los perfiles de seguridad con los dos medicamentos (similar incidencia de Eventos adversos.

Conclusiones• En todos los parámetros relevantes de eficacia, Ferinject® es significativamente

superior al hierro oral en el tratamiento de IDA post-partum• Ferinject® es seguro y bien tolerado

Resultados • Significativamente mas sujetos tratados con Ferinject® alcanzaron Hb > 12.0 g/dl

(91.4%) comparados con hierro oral (66.7%)• El tiempo promedio de éxito fue significativamente mas corto con Ferinject® comparado

con el grupo que recibió hierro oral (14 vs. 27 días); p = 0.002• Significativo mayor proporción de sujetos tratados con Ferinject® tuvieron un

incremento de Hb de ≥ 3.0 g/dl) que el grupo de hierro oral (91.4% vs. 64.6%) y el tiempo de alcanzar el éxito fue más corto (15 vs. 28 days); p < 0.0001

• Significativo valores mas altos de incremento en la ferritina fue observado en día 42 en el grupo Ferinject® versus el grupo de hierro oral (225.9 vs. 2.7 µg/l)

• No diferencia detectada en los perfiles de seguridad con los dos medicamentos (similar incidencia de Eventos adversos.

Conclusiones• En todos los parámetros relevantes de eficacia, Ferinject® es significativamente

superior al hierro oral en el tratamiento de IDA post-partum• Ferinject® es seguro y bien tolerado

109


Ferinject® es significativamente superior al hierro oral en normalizar la hemoglobina y repletar los depósitos de hierro

Ferinject® es significativamente superior al hierro oral en normalizar la hemoglobina y repletar los depósitos de hierro

110

Ferinject® en HUB Patients – 1 (Study: 1VIT04002/1VIT04003)

Comparison of the safety and efficacy of a unique intravenous iron preparation (ferric carboxymaltose) versus oral iron in the treatment of iron deficiency anaemia secondary to heavy uterine bleeding Gordon SS, Obstet Gynecol 2006,108S (Abstract)

Objetivo del estudio• Comparación de la eficacia y seguridad de Ferinject® versus hierro oral en mejorar la

Hb en mujeres con IDA secundaria a sangrado uterina abundante• Primary endpoint: % de mujeres con incremento de Hb ≥ 2.0 g/dl en cualquier momento

del estudio desde el inicio de la intervención (= éxito)

Diseño del estudio • Estudio multicentrico, abierto, randomizado, paralelo, controlado• Ferinject® EV dividido en dosis de max 1000 mg hierro por dosis administrada

semanalmente hasta alcanzar la dosis de hierro requerida hasta un máximo de 2’500 mg hierro

- 500 mg de hierro fueron deducidos si el deficit calculado TSAT > 20% y ferritina > 50 µg/l • Ferrous sulfate 325 mg TID por 6 semanas• Evaluacion de seguridad y eficacia medidos en la semana 1, 2, 4 and 6

Comparison of the safety and efficacy of a unique intravenous iron preparation (ferric carboxymaltose) versus oral iron in the treatment of iron deficiency anaemia secondary to heavy uterine bleeding Gordon SS, Obstet Gynecol 2006,108S (Abstract)

Objetivo del estudio• Comparación de la eficacia y seguridad de Ferinject® versus hierro oral en mejorar la

Hb en mujeres con IDA secundaria a sangrado uterina abundante• Primary endpoint: % de mujeres con incremento de Hb ≥ 2.0 g/dl en cualquier momento

del estudio desde el inicio de la intervención (= éxito)

Diseño del estudio • Estudio multicentrico, abierto, randomizado, paralelo, controlado• Ferinject® EV dividido en dosis de max 1000 mg hierro por dosis administrada

semanalmente hasta alcanzar la dosis de hierro requerida hasta un máximo de 2’500 mg hierro

- 500 mg de hierro fueron deducidos si el deficit calculado TSAT > 20% y ferritina > 50 µg/l • Ferrous sulfate 325 mg TID por 6 semanas• Evaluacion de seguridad y eficacia medidos en la semana 1, 2, 4 and 6

111


Criterio de Inclusión• Sujetos mujeres ≥ 18 años de edad que sufrían IDA secundaria a sangrado uterino

abundante• IDA definida Hb 11.0 g/dl • Ferritina 100 µg/l and TSAT 25%

Criterio de Inclusión• Sujetos mujeres ≥ 18 años de edad que sufrían IDA secundaria a sangrado uterino

abundante• IDA definida Hb 11.0 g/dl • Ferritina 100 µg/l and TSAT 25%





Baseline

Screening Treatment Period

IDA secondary

to HUB

IDA secondary

to HUB

Efficacy & Safety AssessmentsEfficacy & Safety Assessments


112


Resultados • Diferencia estadísticamente significativa de mujeres tratadas con Ferinject® que

alcanzaron el éxito (≥ 2.0 g/dl Hb incremento) comparados con el hierro oral (82.0 vs. 61.8%)

• En el grupo Ferinject® hubo una significativa mayor proporción de sujetos que alcanzaron Hb > 12.0 g/dl (72.8 vs. 49.8%)

• Éxito sostenido en alcanzar éxito en las mujeres que recibieron Ferinject® que en aquellos que recibieron hierro oral (76.9 vs.57.4%)

• Todas mejoran su QoL relacionados a parámetros evaluados (Fatiga, Linear Analog Score, overall SF-36) y fueron significativamente mayores en el grupo Ferinject® que en el grupo de hierro oral

• No diferenci detectada de seguridad con los dos medicamentos

Conclusiones• Ferinject® fue seguro y bien tolerado en el tratamiento de IDA en mujeres con HUB• Ferinject® se encontró que significativamente superior al hierro oral en corregir la

anemia, repletar los depósitos de hierro y en mejorar QoL

Resultados • Diferencia estadísticamente significativa de mujeres tratadas con Ferinject® que

alcanzaron el éxito (≥ 2.0 g/dl Hb incremento) comparados con el hierro oral (82.0 vs. 61.8%)

• En el grupo Ferinject® hubo una significativa mayor proporción de sujetos que alcanzaron Hb > 12.0 g/dl (72.8 vs. 49.8%)

• Éxito sostenido en alcanzar éxito en las mujeres que recibieron Ferinject® que en aquellos que recibieron hierro oral (76.9 vs.57.4%)

• Todas mejoran su QoL relacionados a parámetros evaluados (Fatiga, Linear Analog Score, overall SF-36) y fueron significativamente mayores en el grupo Ferinject® que en el grupo de hierro oral

• No diferenci detectada de seguridad con los dos medicamentos

Conclusiones• Ferinject® fue seguro y bien tolerado en el tratamiento de IDA en mujeres con HUB• Ferinject® se encontró que significativamente superior al hierro oral en corregir la

anemia, repletar los depósitos de hierro y en mejorar QoL

113

113


Ferinject® es significativamente superior al hierro oral en corregir la anemia, con éxito sostenido y de repletar los depósitos de

hierro.

Ferinject® es significativamente superior al hierro oral en corregir la anemia, con éxito sostenido y de repletar los depósitos de

hierro.

114

Estudio que investiga los efectos del tratamiento de hierro en IDA en sujetos con HMB

Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49:2719-28

115

Definicion de HMB en este estudio:

• No posibilidad de controlar el flujo solamente con tampones

• Uso de mas de 12 toallas por periodo o 4 tampones por dias

• Presencia de coaugulos

• Flujo persistente ≥7 dias

Inclusion criteria:

• Patientes ≥18 años con HMB

• Hb <11 g/dl, serum ferritina ≤100 ng/ml and transferrina saturacion ≤25%

Criterios de inclusion/exclusion


Primary efficacy endpoint:• Proporcion de sujetos con incremento de (Hb) de ≥ 2.0 g/dl dentro de los

42 dias despues del inicio

1 Administration of total dose in separate injections on Day 0 and, if needed, on Days 7 and 14; Mean cumulative iron dose 1,568 mg5 patients required only one infusion, 197 patients required two and 28 patients required three infusions

2 65 mg iron TID; mean cumulative iron dose 7,302 mg

I.V. IRON 1

(ferric carboxy-maltose)

Analysed patientsn = 453

n = 228

n = 225

ORAL IRON 2 (ferrous sulphate)

Up to 2 weeks

6 weeks

Diseño del estudio

Promedio de dosis acumulada: 1568 mg

Promedio de dosis acumulado: 7302 mg


117

Logro de incremento de Hb con hierro EV comparado con hierro oral

Proporcion significativamente mayor de pacientes en hierro EV (ferric carboxymaltose) que alcanzaron primary y secondary endpoint comparados con hierro oral (ferrous sulphate)


118

Tolerabilidad de hierro EV y del hierro oral

Reduccion de dosis debido a evento adverso ala droga fue reportado en sólo 1 paciente en el grupo de hierro EV; sin embargo, en el grupo de hierro oral, 27 pacientes con hierro oral, requerieron modificar la dosis o suspender tratameitno debido a evento adverso

Oral iron (%) I.V. iron (%)

Constipacion 14.2 3.0

Nausea 11.9 3.5

Diarrea 4.4 1.7

Dolor de cabeza 4.4 6.5

Vomitos 3.1 0.4

Mareos 0.4 2.2

Fatiga transitoria 0 2.2

Rash 0 2.2


119

QoL in relation to iron treatment

I.V. ferric carboxymaltoseMuestra significativo

mejoría de componentes de QoL (SF-36) comparado con oral ferrous sulphate

• Fatiga• Vitalidad

• Función física• Rol físico


120

Comparative study conclusion

I.V. ferric carboxymaltose comparado con hierro oral

• Permitio rapida administracion de la dosis requerida (in average 15 mg iron/kg body weight)

• Correccion de la anemia mas efectivamente que el hierro oral

• Repleción de los depósitos de hierro mas rapida y efectivamente

• Mostró mayor mejoría de los subscores deQoL en los componenetes fisico de fatiga

• Fue mejor tolerada, con menos quejas de molestias GI Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49:2719-28

121

Ferinject® – Creando valor a traves de la innovacion!

Ferinject: propuestas de valor económico en la salud

• Significativo ahorrador de efecto EPO (CKD, CIA, HD, IBD)

- Reducción de la dosis a través del incremento de la efectividad de EPO

- Retardo o prevención del inicio de EPO

- Significativo ratio de respondedores

• Evitar las transfusiones sanguíneas

• Ventajas sobre Venofer: reducción del numero de administraciones (disminución de costos), reducción de tiempo de administración terapia,

Optimización del cuidado medico, se traslada a mayor eficacia clínica

Optimización del cuidado medico, se traslada a mayor eficacia clínica

Buena y abundante evidencia clinica de Ferric Carboxymaltose en muchas áreas terapéuticas

ND-CKD: Non-dialysis Chronic Kidney Disease PP: Post Partum IBD: Inflammatory Bowel Disease HD-CKD: CKD stage 5 (Hemodialysis) CHF: Chronic Heart Failure HMB: Heavy Menstrual Bleeding

PP & HUBBreymann 2008 (PP)

Van Wyck 2007 (PP)

Seid 2008 (PP)

Van Wyck 2009 (HMB)

IBDKulnigg 2007

Evstatiev 2010

IBDKulnigg 2007

Evstatiev 2010

SafetyBailie 2010Qunibi 2008

SafetyBailie 2010Qunibi 2008

HD-CKDCovic/Mircescu 2010

Evenepoel 2009

HD-CKDCovic/Mircescu 2010

Evenepoel 2009

ND-CKDQunibi 2010

ND-CKDQunibi 2010

CHFAnker NEJM 2009

CHFAnker NEJM 2009

Publication in peer-reviewed journal Presented at international congress

Hem/OncSteinmetz 2010

Hem/OncSteinmetz 2010

Publication Plan Oncology

Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4

2010 2011

Q1 Q2 Q3 Q4

2012

Abstractpublication

Manuscript publication

Congress Abstracts:German NIS

Patient record

Prevalence data ID

Full paperHealth economic paper

German NIS

ID symptoms, Prevalence

Clinical Review

Preclinical Review

ESMO ASH

Manuscriptsubmission

DGHOEHA EHA MASCC

ASCO

Posterpublication

ASH

124

• ferinject® vs placebo (n=584) Seid MH et al, Blood 2006 108; Abstract 3739

o Mayoría de Eventos adversos leve-moderados

o No reacciones de hipersensibilidad

o No eventos adversos serios

• ferinject® vs hierro oral (n=1968 vs 834) Qunibi W et al, ASN 2007, EDTA 2008

o Menor incidencia AEs relacionados (15.3% vs 26.1%)

o Menor discontinuación (1.5% vs. 1.8%)

o No AAs graves, ni con dosis máxima

• ferinject® vs Venofer ®(n=119 vs 118), Qunibi W et al, ASN 2007, Schaefer RM et al ERA 2008

o Menor incidencia de AAs (5% vs 10.2%)

o Baja incidencia hipotensión (0.8% vs 4.2%)

Ensayos clínicos: Puntos clave en seguridad

ferinject

Documents