feocromocitoma

FEOCROMOCITOMA

MR2 Isabel Pinedo TorresENDOCRINOLOGIA

HOSPITAL NACIONAL DANIEL ALCIDES CARRION

TEMARIO

1. Bases anatómicas y definiciones2. Epidemiologia3. Fisiopatología4. Manifestaciones clínicas5. Métodos diagnósticos6. Manejo

Se encarga de la inervación del musculo liso visceral

El sistema nervioso se puede dividir en:sistema nervioso SOMATICO (actividades voluntarias) sistema nervioso AUTONOMICO (actividades involuntarias)

El sistema nervioso autonómico tiene como centro integrador al hipotálamo y núcleo del tracto solitario.

SIEMPRE SE ORIGINA EN EL SNC

SINAPSIS GANGLIONAR

SINAPSIS POST GANGLIONAR

La neurona preganglionar siempre se origina en el SNC y sale a la periferia para hacer una primera sinapsis en un ganglio, Posteriormente la neurona post ganglionar sale del

ganglio para hacer sinapsis en el ms efector o la célula efectora haciendo una segunda sinapsis.

NEURONA PRE GANGLIONAR CORTA Y POST GANGLIONAR

LARGA

NEURONA PRE GANGLIONAR LARGA Y POST GANGLIONAR

CORTA

CADENA PARAVERTEBRAL

La fibra preganglionar

discurre a través del n. Esplacnico

para llegar directamente a la

medula suprarrenal que

funciona como un ganglio

MEDULA SUPRARRENAL: Tejido Cromafin

CELULAS CROMAFINES

NEURONA PREGANGLIONAR

SIMPATICA

Las células cromafines son neuronas post

ganglionares modificadas con

función secretora de catecolaminas

Endocrinology: Adult and Pediatric. Chapter 110: Pheochromocytoma. 7th Edition. Vol 2: 2015

Todas las catecolaminas derivan del aminoácido

tirosinaLA TIROSINA

HIDROXILASA ES UNA ENZIMA LIMITANTE

Para que se la síntesis de

noradrenalina es necesario que la

dopamina ingrese a la vesícula

La disponibilidad enzimática va a

determinar que algunas células produzcan

dopamina, adrenalina o noradrenalina

VIAS DEL METABOLISMO DE LAS CATECOLAMINAS


La finalización de la señal de formación de catecolaminas se en el caso de la noradrenalina a través de la recaptación en un 85% en los terminales presinápticos, donde puede entrar

nuevamente a las vesiculas o ser degradado por varias enzimas.Endocrinology: Adult and Pediatric. Chapter 110: Pheochromocytoma. 7th Edition.

Vol 2: 2015

MONOAMINO OXIDASA (MAO): (UBICADA A NIVEL MITOCONDRIAL) DEGRADA NORADRENALINA PROVENIENTES DEL SISTEMA NERVIOSO

SIMPATICO

CATECOL O METIL TRANSFERASA (COMT): DEGRADA LAS NORADRENALINA PROVENIENTES DEL TEJIDO EXTRA NEURONAL

(PERIFERICOS)

CONTRIBUCION DE LA MEDULA

ADRENAL, N. SIMPATICOS Y OTROS

ORGANOS A LA CONCENTRACION DE CATECOLAMINAS Y SUS METABOLITOS


Normalmente la O - Metilacion es la

menor vía de degradación de

las catecolaminas, pero cuando un feocromocitoma

esta presente puede llegar a ser

la via predominante.

La norepinefrina liberada por los nervios simpáticos es

transformada en normetanefrinas y luego deaminada por la MAO a

metahidroxifenilglicol (MHPG)

El MHPG es el sustrato para que en el hígado se

forme el acido vanil mandelico

FEOCROMOCITOMA es un tumor derivado de las células cromafines suprarrenales que comúnmente se produce una o más catecolaminas: epinefrina, norepinefrina y dopamina.

PARAGANGLIOMA es un tumor derivado de las células cromafines extra-adrenales

Ganglios paravertebrales simpáticos de tórax, abdomen y pelvis

Ganglios parasimpáticos situado a lo largo de los nervios glosofaríngeo y vagal en el cuello y en la base del cráneo.

Surgen de

Lenders et al. Guidelines on Pheochromocytoma and Paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6):1915–1942

Histologia. Células Cromafines. Editorial Medica Panamericana: 2007

DEFINICIONES

Hay células cromafines en la medula suprarrenal, en los ganglios simpaticos paravertebrales, prevertebrales y en varios otros sitios, los grupos dispersos de células cromafines reciben el nombre de PARAGANGLIO.

TEMARIO


EPIDEMIOLOGIA

• Incidencia de 2-8 / millón de personas / año. 0.1 – 0.5 % de los pacientes hipertensos.

• Afecta con igual frecuencia a ambos sexos y oscila entre los 30-50 años.

• 0.1 % hallazgo de autopsias principalmente muerte por SCA o ECV.

• Etiológicamente hay 2 factores demostrados como potencialmente tumorígenos en estos casos:– La estimulación hipóxica crónica. – La herencia familiar.

Gutiérrez-Carreño AR y cols. Paraganglioma carotídeo. Rev Mex Angiol 2012; 40(1): 4-13Lenders J, Eisenhofer G, Mannelli M, Pacak H. Phaeochromocytoma .Lancet 2005; 366: 665–675

EPIDEMIOLOGIA

• El 10% de los pacientes con PRGL tiene antecedentes familiares del padecimiento, sobretodo en casos de multifocalidad

• La frecuencia del feocromocitoma esporádico es 75% intraadrenal y del 9-23% se desarrollan de tejido cromafin extraadrenal .

• La prevalencia de feocromocitoma maligno esporádico es 9% y el 10% de feocromocitomas se presenta con metástasis al momento de su diagnóstico.

Gutiérrez-Carreño AR y cols. Paraganglioma carotídeo. Rev Mex Angiol 2012; 40(1): 4-13Lenders J, Eisenhofer G, Mannelli M, Pacak H. Phaeochromocytoma .Lancet 2005; 366: 665–675

TEMARIO


Tratado de endocrinología pediátrica. Glandula Suprarrenal. Ediciones Díaz de Santos, 1997

Hevia M. Actualización Del Manejo Diagnóstico Y Terapéutico Del Paraganglioma. Rev Cubana Endocrinol 25 (3) 2014

En la 5ta. semana de desarrollo embrionario, a partir de las células

de la cresta neural de la región torácica, se originan las

simpatogonias (stem cell)

ORIGEN EMBRIOLOGICO DE LOS TUMORES SIMPATICO - SUPRARRENALES

ETIOLOGIA GENETICA

25% de feocromocitoma esporádico sin patología puede ser portador de mutaciones en la línea germinal con tendencia a las patologías hereditarias.

Enfermedad de Von Hippel Lindau

Neurofibromatosis tipo 1

Neoplasia endocrina múltiple 2A

Neoplasia endocrina múltiple 2B

Mutaciones de genes de la sub unidad D de

la succinato deshidrogenasa (SDH)

Sánchez TRA. Feocromocitoma. Rev Mex Cardiol 2010; 21 (3): 124-137

CANCER MEDULAR DE TIROIDES

FEOCROMOCITOMA

GANG

LIO

NEUR

OM

ASGA

NGLI

ONE

URO

FIBR

OM

AS

ADEN

OM

A PA

RATI

ROID

EO

LA CAUSA DEL MEN 2 ES UN

DEFECTO EN EL GEN RET 2

NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE TIPO 2

Los feocromocitomas malignos son > 5% y generalmente grandes. El patrón de secreción de catecolaminas es principalmente por epinefrina, por lo tanto su fenotipo clínico está caracterizado por ansiedad, nerviosismo, palpitaciones, cefalea, más que el patrón común como manifestaciones cardiovasculares y hemodinámicas.

ASINCRÓNICO CON UN PERIODO

SUBCLÍNICO HASTA DE 15 AÑOS.


MEN 2A MEN 2B

El diagnóstico clínico de NF1 se establece en tener dos o más:• Seis o más manchas de

café con leche mayores de 5 mm.

• Dos o más neurofibromas (cutáneos, plexiformes, inguinales)

• Pecas en la región axilar o ingle.

• Un glioma en el nervio óptico.

• Lesión ósea definida como displasia del esfenoides o adelgazamiento de la cortical de los huesos largos.

• Familiares en primer grado con NF1.

Mutación inactivante de neurofibromina, gen supresor de tumores, codifica la proteína activante GTPasa, una proteína que inhibe la actividad de RAS, que regula el crecimiento y la diferenciación celular, y la susceptibilidad del gen, en el cromosoma 17q11.2

NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1


En la NF1 la frecuencia del feocromocitoma, que puede ser bilateral (10%) o extraadrenal (6%), varía entre 0,1 y 5,7 según las series.

ENFERMEDAD DE VON HIPPEL LINDAU

• VHL es producida por mutaciones en el gen del cromosoma 3p25-26. Una mutación en línea germinal desarrolla portadores de múltiples tumores.

• Es autosómica dominante, su incidencia es de 1 entre 3,600 nacidos vivos. El feocromocitoma se desarrolla con VHL.

• En la patología VHL el feocromocitoma es la neoplasia más común (90%), aunque los paragangliomas han sido descritos, aproximadamente la mitad de los feocromocitomas son bilaterales y la mayoría produce norepinefrina.


SINDROME PARAGANGLIONAR FAMILIAR

• La mayoría de los casos se deben a mutaciones en tres genes (SDHB, SDHC y SDHD), subunidades codificadoras de la succinato deshidrogenasa (SDH) o complejo mitocondrial II.

• El estudio de familias con las distintas mutaciones ha hecho posible estudiar las diferencias entre las presentaciones clínicas según la mutación hallada en cada caso.

• Las correlaciones fenotipo-genotipo describen la asociación entre una mutación específica y un comportamiento clínico particular

La SDH tiene importantes funciones en el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria.

Oleaga A, Goñi F. feocromocitoma: actualización diagnóstica y terapéutica. Endocrinol Nutr. 2008;55(5):202-16

Feocromocitoma y paraganglioma hereditario: la enfermedad de las 10 caras. Med Clin (Barc). 2013;140(10):451–452

Diagnosis and Management of Pheochromocytoma: A Practical Guide to Clinicians. . Curr Hypertens Rep (2014) 16:442

La presencia de mutaciones germinales en algunos genes específicos de susceptibilidad principales explica hasta un 40% de los pacientes con feocromocitoma (con o sin antecedentes familiares), y esto hace del feocromocitoma/paraganglioma uno de los tumores con mayor componente hereditario conocido.

Se han identificado 10 genes de susceptibilidad: NF1, RET, VHL, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, TMEM127 y MAX.

PROPUESTO ALGORITMO DE PRUEBAS GENÉTICAS PARA PACIENTES CON FEOCROMOCITOMA Y/O PARAGANGLIOMA BASADO EN LAS CARACTERÍSTICAS

CLÍNICAS DEL TUMOR


TEMARIO


MANIFESTACIONES CLINICAS

PALPITACIONES64%DIAFORESIS 57%

CEFALEA80%TRIADA CLASICA

TRIADA CLASICA + HIPERTENSION = FEOCROMOCITOMA S:90,9% E: 93,8%

HIPERTENSION ARTERIALPersistente: 50%Paroxística: 30%Normo tensión: 20%

LA REGLA DEL 10 10% son extraadrenales10% en niños10% son múltiples o bilaterales10% recidiva tras la cirugía10% son malignos10% son familiares10% son descubiertos como incidentalomas adrenales)

Estudios recientes han demostrado que hasta un 25% son familiares. También se ha descrito la presencia de feocromocitoma hasta en un 57% de pacientes con incidentaloma adrenal .


NO ES DEL TODO CIERTA.

COMPLICACIONES DE LA HIPERCATECOLAMINEMIA

• CARDIOVASCULAR:– La estimulación del receptor adrenérgico-α es capaz de aumentar la

producción de proteína de la matriz extra-celular incluyendo el colágeno y la fibronectina, que puede resultar en hipertrofia cardiaca.

– La activación de los receptores alfa y beta adrenérgico puede causar vasoconstricción de las arterias coronarias y estimular efectos inotrópicos positivos en el corazón que resulta en taquiarritmias.

– El aumento de la contractilidad cardíaca, junto con hipoxia miocárdica puede resultar en isquemia aguda o crónica e infarto de miocardio.

– La enfermedad vascular periférica puede ser aguda, causada por una intensa vasoconstricción y que resulta en isquemia de las extremidades, necrosis y gangrena o disección aórtica.

Hypertension in Pheochromocytoma: Characteristics and Treatment. Endocrinol Metab Clin North Am. 2011 June ; 40(2): 295–311


• CEREBROVASCULAR– La evidencia sugiere que en el feocromocitoma, la

elevacion continuar de la presiona arterial vence la autorregulación cerebral y causa vasodilatación, resultando en la hipoperfusión y la isquemia, que conduce a la encefalopatía hipertensiva.

– Además, la hipertensión paroxística puede causar hemorragia, mientras que la hipotensión postural puede causar accidente cerebrovascular isquémico agudo.



• RENAL– La vasoconstricción puede causar isquemia muscular en

pacientes con feocromocitoma. Como resultado de la falta de oxígeno que fluye a los músculos esqueléticos, el paciente puede desarrollar rabdomiolisis y necrosis tubular aguda causada por mioglobinuria.

– La vasoconstricción de la arteria renal causada por altos niveles de catecolaminas puede conducir a falla renal.



• GASTROINTESTINAL– Estos tumores suelen ser grandes y secretan grandes

cantidades de catecolaminas, lo que resulta en el vasoespasmo en las arteriolas viscerales, lo que provoca una disminución del flujo sanguíneo y la isquemia visceral



• OCULAR– Pacientes de feocromocitoma que tienen hipertensión

arterial también pueden presentar retinopatía hipertensiva, causada por vasoconstricción de retina, aumento de la permeabilidad vascular, y la arteriosclerosis secundaria.

– Un examen de la retina puede revelar microaneurismas, hemorragias retinianas, manchas algodonosas y sangrado venoso.


Se debe sospechar un feocromocitoma en las siguientes situaciones:

HIPERTENSIÓN RESISTENTE AL TRATAMIENTO

CRISIS ADRENÉRGICAS

HISTORIA FAMILIAR DE FEOCROMOCITOMA

SÍNDROME GENÉTICO QUE PREDISPONGA

INCIDENTALOMA ADRENAL RADIOLÓGICAMENTE COMPATIBLE

HIPERTENSIÓN EN PACIENTE JOVEN

RESPUESTA PRESORA DURANTE LA INDUCCIÓN DE LA ANESTESIA.


TEMARIO


DIAGNOSTICO LABORATORIAL• Se recomienda que las pruebas de

bioquímica inicial debe incluir mediciones de metanefrinas libres en plasma o metanefrinas fraccionadas en orina.

• La extracción de sangre con el paciente en posición supina y el uso de intervalos de referencia establecido en el mismo posición.

Lenders et al. Guidelines on Pheochromocytoma and Paraganglioma J. Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6):1915–1942

Diagnosis and Management of Pheochromocytoma: A Practical Guide to Clinicians. . Curr Hypertens Rep (2014) 16:442

La MAO es la enzima que permite la síntesis de las metanefrinas. La falta de esta enzima en los nervios simpáticos, hace que sean marcadores específicos de tumores de células cromafines.

RESULTADO CON VALORES POR ENCIMA DE 4 VECES EL VALOR LIMITE SUPERIOR SERIAN

ALTAMENTE SUGESTIVOS.

Lenders et al. Guidelines on Pheochromocytoma and Paraganglioma . JClin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6):1915–1942

El ácido vanil mandélico-vanil urinario tiene una sensibilidad inferior de 68%, aunque la especificidad informado ha sido superior al 95%. La baja sensibilidad de esta prueba hace que sea menos útil en la práctica clínica

Biochemical Diagnosis Of Pheochromocytoma. Which Test Is Best?. Jama, March 20, 2002 - Vol 287 N 11

MULTICENTRICO. COHORTE 1994 - 2001214 PACIENTES CON FEOCROMOCITOMA Y 644 SIN EL TUMOR

SI LOS VALORES DE METANEFRINAS NO SON MAYORES DE CUATRO VECES EL LIMITE

SUPERIOR?

A van Berkel et al. Biochemical diagnosis of phaeochromocytoma and paraganglioma. 2014 European Society of Endocrinology.

Diagnosis and Management of Pheochromocytoma: A Practical Guide to Clinicians.. Curr Hypertens Rep (2014) 16:442

LA PRUEBA DEBE REPETIRSE DESPUÉS DE SUSPENDER LOS MEDICAMENTOS QUE

INTERFIEREN CON EL DOSAJE DE METANEFRINAS.

LA DISCONTINUACIÓN DEL FÁRMACO DEBE SER POR UN PERÍODO QUE SEA AL MENOS CUATRO VECES LA VIDA MEDIA EN PLASMA

DEL AGENTE AGRESOR.

• VM: 1 HORALEVODOPA

• VM: 12 – 13 HORASANFETAMINA

• VM: 1 -3 HORASNICOTINA

• VM: 6 – 8 HORASLABETALOL

• VM: 1 – 4 HORASPARACETAMOL

• VM: 2 – 3 HORASBUSPIRONA

• VM: 1 ½ HORAMETILDOPA

• VM: 8 – 30 HORASANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

• VM: 33 HORASRESERPINA

• VM: 2 -3 HORASETANOL

• VM: 3,4 HORASFENILEFRINA

TEST DE SUPRESION CON CLONIDINA

Un descenso del nivel de metanefrinas menor al 40% luego de 3 horas de la administración de clonidina es compatible con feocromocitoma. S : 100% E: 96%

ESTUDIO DE IMAGENES

• LOCALIZACION DEL TUMOR– Se sugiere la CT en lugar de la RM como la primera opción técnica de

imagen debido a su excelente resolución espacial de tórax, abdomen y pelvis.

– La CT con contraste tiene una sensibilidad entre 88 y 100%.– CT tiene una excelente resolución tomográfica pero, al igual que con

la RM, tiene baja especificidad (70 – 80%)– Se prefiere MRI para la detección de lesiones metastásicas, en niños,

mujeres embarazadas y madres en período de lactancia, debido al riesgo de radiación asociada con CT.

Guidelines on Pheochromocytoma and Paraganglioma J Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6):1915–1942

Diagnosis and Management of Pheochromocytoma: A Practical Guide to Clinicians. Curr Hypertens Rep (2014) 16:442

MASA SOLIDA HETEROGENEA

DEFINIDA A NIVEL DE ADRENAL

DERECHA, CON TENUE REALCE

IRREGULAR PRESENTANDO

AREAS QUISTICO - NECROTICAS

ESTUDIO DE IMAGENES

• IMÁGENES FUNCIONALES– Se sugiere el uso de 123I-metayodobencilguanidina (MIBG) como

una técnica de imagen funcional en pacientes con feocromocitomas o paragangliomas metastásicos.

– 123 I MIBG: tiene una vida media de sólo 13,2 horas y tiene un mejor perfil de seguridad para formación de imágenes en comparacion del 131 I MIBG.

– Tomografía con emisión de positrones (PET) : • Agentes utilizados : 18 F- fluorodeoxiglucosa; Rubidium 82; 11 C-

hidroxiefedrina; 6-18 F- fluoro dopamina.• Mayor sensibilidad y especificidad. • Útil para localizar pequeños tumores y metástasis.

Pheochromocytoma: Current Approaches and Future directions AdlerJ, meyer-rochow, G Chen H. The Oncologist 2008;13:779–793


Esta prueba es la técnica funcional de elección debido a su alta especificidad.

También es válida en la localización de tumores múltiples.

La MIBG es un compuesto con cierto parecido a la noradrenalina que es captada por el tejido adrenal; sin embargo, no tiene apenas afinidad por los receptores adrenérgicos.

TEMARIO


MANEJO

• EL TRATAMIENTO DE ELECCIÓN DEL FEOCROMOCITOMA ES LA CIRUGÍA.

• La mejoría en el pronóstico de la cirugía del feocromocitoma es multifactorial, e incluye un mejor manejo anestésico, la monitorización perioperatoria y los fármacos antihipertensivos.

• La tasa de mortalidad ha disminuido de un 20% a menos del 5% en la actualidad.

• La preparación farmacológica preoperatoria es un factor clave en la reducción de la morbilidad y ha sido ampliamente demostrada, aunque algunos estudios refieren resultados contradictorios en este sentido.

• El objetivo del tratamiento preoperatorio consiste en controlar la hipertensión y aumentar el volumen circulante.


PREPARACION PARA LA CIRUGIA• BLOQUEADORES ALFA

– El tratamiento preoperatorio con bloqueadores alfa se utiliza para contrarrestar la liberación masiva de catecolaminas durante la cirugía.

– Sin embargo, varios estudios han descrito la aparición de crisis hipertensivas durante la manipulación del tumor independientemente de que se hubiera usado el bloqueo alfa previamente o no.

– La preparación prequirúrgica durante períodos más largos tampoco se ha mostrado más eficaz.

FENOXIBENZAMINA: 10 mg/12 h DOXAZOSINA (2-8 mg/día)PRAZOSINA (2-5 mg/8 h) TERAZOSINA (2-5 mg/día)

SE DEBE IR INCREMENTANDO LA DOSIS CADA 2 A 3 DIAS HASTA QUE SE CONTROLE LA PA , POR 2 SEMANAS.


PREPARACION PARA LA CIRUGIA• BLOQUEADORES BETA

– Una vez que se ha establecido el bloqueo alfa, puede iniciarse el tratamiento con bloqueadores beta si el paciente presenta arritmia o taquicardia.

– Un bloqueador beta nunca debe utilizarse en ausencia de bloqueo alfa, ya que puede exacerbar la vasoconstricción inducida por adrenalina inhibiendo su componente vasodilatador, lo que puede lugar a un mayor aumento de la presión arterial con aumento de la poscarga, y es posible la aparición de disfunción miocárdica y edema pulmonar.


Lenders et al Guidelines on Pheochromocytoma and Paraganglioma J Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6):1915–1942

SI ES QUE NO SE CONSIGUE UN CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL SOLO CON EL BLOQUE ALFA SE PUEDEN AGREGAR CALCIOANTAGONISTAS PREVIO AL INICIO DEL BLOQUEO BETA.

FEOCROMOCITOMAPARAGANGLIOMA RETROPERITONEAL

SOSPECHA DE MALIGNIDAD

ADRENELECTOMIA TOTAL , RESECCION

DEL PGG

PROBABLEMENTE BENIGNO

ADRENELECTOMIA ENDOSCOPICA

RETROPERITONEAL

PARAGANGLIOMA DE CABEZA Y

CUELLO

MAYOR DE 1CMUNILATERAL, MALIGNO,

FUNCIONANTE

CIRUGIA

ANCIANOS,NO OPERABLE, EXTENSO, UBICACIÓN

YUGULAR, RECURRENTE

RADIACION

ANCIANOS CON POCO

CRECIMIENTO DEL TUMOR,

MUY PEQUEÑO

OBSERVACION

CONCEPTOS QUIRURGICOS EN FEOCROMOCITOMA

Mannelli M et al. Perioperative Management of Pheochromocytoma/ Paraganglioma: Is There a State of the Art?.

Management of Pheochromocytoma . Horm Metab Res 2012; 44: 373–378

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