farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética
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Enfermedad Cardiovascular en Diabéticos Tipo 2 Lo que el Cardiólogo debe saber
Luis More Saldaña Jefe de Especialidades Médicas Hospital Santa Rosa Lima Perú
Clínica San Felipe / Consultorios El Golf Clinical Research Asociate
Centro de Investigación de Enfermedades
Metabólicas y Diabetes
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Conflicto de Interés Advisory Eli Lily, Sun PharmaSpeaker MSD,Eli Lily,NovartisInvestigator Principal :
NovartisCovanceTakedaSanofi Aventis PPDRocheJohson & JohnsonAstrazenecaGSK
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DIABETES TIPO 2 EN LATINOAMÉRICA: UNA EPIDEMIA EN EXPANSIÓN
Federación Internacional de Diabetes Mayo 2014
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LATINOAMERICA Y DIABETES
Federación Internacional de Diabetes Mayo 2014
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Federación Internacional de Diabetes Mayo 2014
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Federación Internacional de Diabetes Mayo 2014
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Federación Internacional de Diabetes Mayo 2014
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Federación Internacional de Diabetes Mayo 2014
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Federación Internacional de Diabetes Mayo 2014
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Enfermedad Cardiovascular y Diabetes
El 25% de las personas con enfermedad coronaria (EC) tienen DM.
Aproximadamente entre el 75-80% de las muertes atribuidas a la DM, están relacionadas directamente con la EC.
El 50% de las personas con DM tipo 2 al diagnóstico tienen EC.
La EC constituye la principal causa de muerte en las personas con DM.
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Enfermedad coronaria y diabetes mellitusSíndrome coronario agudo
Los diabéticos son peor tratados que los no diabéticos
Diabéticos No diabéticos
Isquemia silente 10-22% 1-4%
Contraindicaciones relativas para determinados tratamientos.
Manejo de la hiperglucemia inadecuado.
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Enfermedad coronaria y diabetes mellitusSíndrome coronario agudoMayor mortalidad intrahospitalaria
Infarto Agudo del miocardio Infarto Agudo del miocardio (IAM)(IAM)
DiabéticosDiabéticos No No diabéticosdiabéticos
Con elevación del segmento STCon elevación del segmento ST
Sin elevación del segmento STSin elevación del segmento ST
Angina inestableAngina inestable
11,7%11,7%
6,3%6,3%
3,9%3,9%
6,4%6,4%
5,1%5,1%
2,9%2,9%
Incremento del riesgo atribuible a la DM 5,4 versus 1,3Franklin K, et al. Arch Intern Med 2004; 164:1457-1463
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UKPDS: Niveles elevados de la glucemia se asocian con un incremento del riesgo de complicaciones diabéticas
Población de estudio: Pacientes Blancos, Asia-India, Afro-Caribeño (n=4585) Ajustado por edad, sexo y grupo etnicoError bars = 95% CI Adaptado por Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405–412.
Incidencia por1000 pacientes-
años
20
40
60
80
5 6 7 8 9 10 11
Infarto Miocardioi
EnfermedadMicrovascular
Valores medios de HbA1c (%)
00
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*P < 0.0001 vs línea basal; §P = 0.035¶ Amputación de extremidad inferior o enfermedad vascular periférica fatal
Adaptado de Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.
UKPDS: Una disminución del 1% en HbA1c resulta en reducciones del riesgo relativo de complicaciones
Red
ucci
ón d
el ri
esgo
rela
tivo
(%)
–50
–45
–40
–35
–30
–25
–20
–15
–10
–5
0
21%
*
Cualquier desenlace
relacionado a diabetes
21%
*
Muerterelacionadaa diabetes
14%
*
Mortalidadtotal
14%
*
Infarto demiocardio
12%
§
Apoplejía
43%
*
Enfermedadvascular
periférica¶
37%
*
Enfermedadmicrovascular
19%
*
Extracciónde
cataratas
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Evidencias sobre la asociación de la hiperglucemiaPostprandial y morbilidad y mortalidad cardiovascular
DECODEDECODE11
Pacific and Indean Ocean, 1992Pacific and Indean Ocean, 199222
Funagata Diabetes Study, 1999Funagata Diabetes Study, 199933
Whitehalt, Paris Helsinski Study, Whitehalt, Paris Helsinski Study, 1998199844
Diabetes Intervention Study, 1996Diabetes Intervention Study, 199655
The Rancho Bernardo Study, 1998The Rancho Bernardo Study, 199866
La hiperglucemia postprandial (HPP) se asocia con un La hiperglucemia postprandial (HPP) se asocia con un incremento del riesgo de muerte, independiente de la incremento del riesgo de muerte, independiente de la glucemia basal.glucemia basal.
La HPP duplica el riesgo de mortalidad.La HPP duplica el riesgo de mortalidad.
La intolerancia a la glucosa y no la glucosa basal alterada, La intolerancia a la glucosa y no la glucosa basal alterada, es un potente factor de riesgo de morbilidad y mortalidad es un potente factor de riesgo de morbilidad y mortalidad CV.CV.
La HPP se asocia a un aumento del riesgo de morbilidad y La HPP se asocia a un aumento del riesgo de morbilidad y mortalidad CV.mortalidad CV.
La HPP pero no la basal, se asocia con ECV. La HPP pero no la basal, se asocia con ECV.
La HPP aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad CV en La HPP aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad CV en más del doble.más del doble.
1) DECODE Study Group. Lancet 1999; 354:617-21 / 2) Shaw JE, et al. Diabetologia 1999; 42:1050-54 / 3) Tominaga M, et al. Diabetes Care 1999; 22:920-24 / 4)Balkau B, et al. Diabetes care 1998; 21:360-67 / 5) Hanefeld M, et al. Diabetologia 1996; 39:1577-83 / 6) Barrett-Connor E, et al. Diabetes Care 1998; 21:1236-39
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Hemos visto actividad sin precedentes en los últimos 15 a 20 años con ensayos clínicos que enfocan esta relación .
A pesar de ello, sigue habiendo controversias importantes que es preciso abordar centrándonos en dos temas:
(1) Que papel juegan las terapias de reducción de glucosa en el impacto de la Enfermedad Cardiovascular (CV) l
2) El papel de la reducción de la glucosa en sí, en los resultados de tratar de disminuir la Enfermedad Cardiovascular .
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y DIABETES TIPO 2
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Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10 años de seguimiento del control intensivo de la glucosa en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-1589.
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1.-El Tratamiento dirigido a descender la HbA1c por debajo de 6 a 6.5% reduce el riesgo de ECV
.-ACCORD
.-ADVANCE
.-VADT
.-ORIGIN2.-Importa que tratamiento que usamos para reducir la HbA1c?
.-PERISCOPE
.-APPROACH
.-BARI 2D
.-RECORD
.-VICTORY
.-TOSCA IT
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y DIABETES TIPO 2 :Ensayos clinicos
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Pregunta que se aborda en los ensayos clinicos del tratamiento de la Diabetes y los resultados de la seguridad Cardiovascular
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Trayectoria
Junio 2009: ◦ ACCORD: (Acción para controlar el riesgo cardiovascular en Diabetes): No hay evidencia de un
menor riesgo de IAM, ictus no mortal o muerte por causas CV cuando la Hb1Ac se reduce a 6’5% frente a 7’5%. (se suspendió el estudio a los 3 años por aumento de mortalidad)
◦ ADVANCE : Acción contra la Diabetes y Enfermedad vascular): No efectos sobre disminución de eventos cv. Si sobre disminución de nefropatía.
Enero 2009: ◦ VADT: No se encontraron diiferencias significativas en los resultados micro y macrovascular
entre los que fueron tratados intensivamente para disminuir la Hb1Ac y los que no. Por tanto, en los 3 se demuestra que el tratamiento intensivo para disminuir la Hb1Ac se
acompaña de importantes costes y un mayor riesgo de mortalidad e hipoglucemia.
UKPDS: En el ensayo UKPDS la insulina y las sulfonilureas indujeron reducciones de HbA1c comparables a las obtenidas con metformina, pero no dieron lugar al mismo grado de reducción del riesgo de infarto de miocardio y de otras complicaciones de la diabetes.
BMJ, Abril 2009: “Reducing glycated haemoglobin below 7% is not supported by evidence and may even be harmful”
Sept 2010: Suspenso de la rosiglitazona.
ADA, Enero 2011: Hb1Ac como diagnóstico. SEEN: lo pone en entredicho
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Ensayos Clinicos dirigidos a tener mas bajos los niveles de HbA1c
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Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al; Los investigadores VADT. Control de la glucosa y las complicaciones vasculares en los veteranos con diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2009; 360: 129-139.
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Guías FDA para la aprobación de fármacos antidiabéticos
Límite deno
inferioridad HR = 1,3
Límite deno
inferioridad HR = 1,8
Se puede aprobar; no requiere estudio
posterior a la comercialización
Superioridad
No inferioridad
Se puede aprobar; requiere estudio
posterior a la comercialización
No inferioridad
No se puede aprobarInferioridad
Insuficiente
0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,5Tasa de riesgo
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Look AHEAD Research Group, Wing RR, Bolin P, et al. Los efectos cardiovasculares de intervención intensiva en el estilo en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2013; 369: 145-154.
Estudio Look AHEAD : Intervención en cambios de estilo de vida y Enfermedad cardiovascular
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TZDS: Efectos sobre Factores de riesgo de ECV y Diabetes
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PROACTIVE : Pioglitazone reduces los resultados finales
Dormandy JA ,,et al.Lancet 2005 :356 .1279-1289
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Cuestiones de Seguridad de la Pioglitana
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Meta –Análisis de riesgo Cardiovascular durante el periodo de Licencia de los Inhibidores DPP4
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Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10 años de seguimiento del control intensivo de la glucosa en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-1589.
UKPDS : METFORMINA Y RESULTADOS EN NUEVOS DB M TIPO 2 EN 36 MESES
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Resumen de cambios en los factores de riesgo cardiovascular según la clase de droga
Neumiller JJ. Clin Ther. 2011;33:528-576; Clar C, et al. BMJ Open. 2012;2:Stenlöf K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382; Henry RR, et al. Lancet. 2009;374:126-135.
Factores CV Inhibidor de la DPP-4
Agonista del GLP-1
Inhibidor de SGLT2
Agonista dual PPAR
Disminución de A1C
0,3-1,0% 0,4–1,9% 0,5-1,0% 0,85%
Colesterol LDL ↑/↓ ↓ ↑ ↓
Colesterol HDL ↑ ↑ ↑ ↑
Triglicéridos ↓ ↓ ↓ ↓
PA ↓ ↓ ↓ ↓
Peso corporal ↔ ↓ ↓ ↑
RCP ↓ ↓ NR ↓
Ritmo cardíaco ↔ ↑ ↔ ↔
PNC ↔ ↓ ↔ ↔
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The ADVANCE collaborative Group : et al,N Engl J Med .2008,358 -2560-2572
ADVANCE : reducción de la HBA1c reduce el evento Microvascular
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Temprana intervención :Look AHEAD
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ESTUDIO SAVOR TIMI 53
Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.
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![Page 35: Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062522/58820a891a28abf05e8b68d7/html5/thumbnails/35.jpg)
Objetivo Primario
8
4
6 12 18 24
CV
Dea
th, M
I or I
sche
mic
CVA
(%)
Months
2y KMSaxagliptin 7.3%
Placebo 7.2%
HR 1.00 95% CI 0.89-1.12p<0.001 (non-inferiority)p=0.99 (superiority) 10
14
12
6
2
Placebo
Saxagliptin
7983
8071
7761
7836
7267
7313
4855
4920
8212
8280Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.
![Page 36: Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062522/58820a891a28abf05e8b68d7/html5/thumbnails/36.jpg)
Objetivo Secundario
6 12 18 24
CV
Dea
th, M
I. Is
chem
ic C
VAH
osp
for U
A, C
HF
or R
evas
c (%
)
Months
HR 1.0295% CI 0.94-1.11p<0.001 (non-inferiority)p=0.66 (superiority)
8
4
10
14
12
6
2
2y KMSaxagliptin 12.8%
Placebo 12.4%
Placebo
Saxagliptin
7843
7880
7502
7539
6926
6963
4602
4660
8212
8280
Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.
![Page 37: Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062522/58820a891a28abf05e8b68d7/html5/thumbnails/37.jpg)
Cambios en la MicroalbuminuriaCambio de categoria de la linea de base
(<3.4, ≥3.4 - ≤33.9, or >33.9 mg/mmol)
End of Treatment
global p<0.001
(%)
Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.
![Page 38: Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062522/58820a891a28abf05e8b68d7/html5/thumbnails/38.jpg)
Eventos de Pancreatitis Placebo
(N=8,212)Saxagliptin(N=8,280) p value
Pancreatitis (adjudicated), n (%)
Any 21 (0.3) 24 (0.3) 0.77
Acute (Definite) 9 (0.1) 17 (0.2) 0.17
Acute (Definite or Possible) 16 (0.2) 22 (0.3) 0.42
Acute (Possible) 7 (0.1) 6 (0.1) 0.79
Chronic 6 (0.1) 2 (0.02) 0.18
Pancreatic Cancer, n (%) 12 (0.1) 5 (0.06) 0.095
Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.
![Page 39: Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062522/58820a891a28abf05e8b68d7/html5/thumbnails/39.jpg)
Cuando se añade SAXAGLIPTINA al tratamiento estandar del diabetico con alto riego de enfermedad cardiovascular no se reduce ni aumenta el riesgo como objetivo final en la muerte cardiovascular ,Infarto al Miocardio o stroke
Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.
![Page 40: Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062522/58820a891a28abf05e8b68d7/html5/thumbnails/40.jpg)
Saxagliptina y Insuficiencia Cardiaca
![Page 41: Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062522/58820a891a28abf05e8b68d7/html5/thumbnails/41.jpg)
SAXAGLIPTINA Y HIPOGLICEMIA
Scirica BM,et al . N Engl J Med .2013 ,369:1317 - 1326
![Page 42: Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062522/58820a891a28abf05e8b68d7/html5/thumbnails/42.jpg)
SAXAGLIPTINA Y HIPOGLICEMIA
Duckwirth W . Et.al.N Engl J Med .2009:360:129-139
![Page 43: Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062522/58820a891a28abf05e8b68d7/html5/thumbnails/43.jpg)
![Page 44: Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062522/58820a891a28abf05e8b68d7/html5/thumbnails/44.jpg)
Estudio ACCORD : Hipoglicemia y Mortalidad
Bonds DE.et al .BMJ . 2010 : 340 : b4 900
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ANTIDIABETIVOS MAYORES :BENEFICIO / DAÑO
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Memoria celular post hiperglucemia
El ambiente glucémico provoca alteraciones celulares que se perpetúan a largo plazo.
Aún después de un control adecuado. La hiperglucemia permanece en la memoria de la célula y es constantemente recordada (Memoria Metabólica).
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47
ADVANCE1, ACCORD2 y VADT3 en DM tipo 2
Complicaciones Microvasculares ADVANCE and VADT confirmaron que el control
intensivo de la glucemia reduce significativamente el riesgo de complicaciones microvasculares
Complicaciones Macrovasculares ADVANCE, VADT y ACCORD no demostraron
beneficios significativos del control intensivo de la glucemia en reducir el riesgo de complicaciones macrovasculares
1ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.2ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559.
3Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129–139.
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ADVANCE: El control intensivo de la glucemia reduce significativamente las complicaciones microvasculares mayores
n (%) n (%) patients patients with eventswith events
StandarStandardd
605 (10.9%)605 (10.9%)
IntensivIntensivee
526 (9.4%)526 (9.4%)
ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.
RRR 14%
Major microvascular events were defined as new or worsening nephropathy or retinopathyAdditional data on microvascular events were collected at the 1-year and 2-year study visitsRRR: relative risk reduction
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ADVANCE: El control intensivo de la glucemia no reduce significativamente las complicaciones macrovasculares
n (%) n (%) patients patients with eventswith events
StandarStandardd
590 (10.6%)590 (10.6%)
IntensivIntensivee
557 (10.0%)557 (10.0%)
ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.
Major macrovascular events were defined as death from cardiovascular causes, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke
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Steno-2: Beneficios del manejo multifactorial en reducir los eventos CV y la mortalidad más de 13 años
IncidenciaAcumulativa de algún evento CV
(%)
Adaptado por Gæde P, et al. N Engl J Med 2008;358:580–591.CV: cardiovascularHR: hazard ratio
80
70
60
40
30
10
50
20
0
Terapia Convencional
Terapia Intensiva
Años0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 1311
HR 0.41 (p<0.001, 95%
CI, 0.25 to 0.67) a los 13.3 years
Ensayo activo Seguimiento Post-ensayo
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En Resumen
1.- Máximo beneficio.-Tratamiento temprano.-Corta duración de la Diabetes.-Esperanza de vida larga
2.- Tratar con seguridad .-Evitar las hipoglicemias (especialmente hipoglicemias severas .-Agente utilizado es menos importante que meta alcanzada.-Individualizar terapias
.-HbA1 meta Edad / comorbilidad