FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL SISTEMA NERVIOSO EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) Y LA AUTÓNOMO (SNA) Y LA

PLACAPLACANEUROMUSCULARNEUROMUSCULAR

FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL SISTEMA NERVIOSO EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) Y LA AUTÓNOMO (SNA) Y LA

PLACAPLACANEUROMUSCULARNEUROMUSCULAR

1. Organización anatomofuncional del SNACaracterización anatómica,

neuroquímica y farmacológica.

• El Sistema Nervioso Autónomo junto con el Sistema Endócrino coordina la regulación e integración de las funciones corporales.

• Sistema Nervioso-------Transmisión rápida de impulsos eléctricos que se diseminan por las fibras nerviosas que terminan en las células efectoras en donde producen efectos específicos tras la liberación de sustancias neuromediadoras.

• Los fármacos que producen su efecto terapéutico primario por imitación o alteración de las funciones del S.N.A se conocen como AGENTES AUTÓNOMOS, los cuales estimulan al S.N.A o en algunos casos bloquean la acción de los nervios autónomos

S.N.A------visceral, vegetativo o involuntario

Incluye: nervios,

ganglios y plexos que se distribuyen en el corazón, los Vasos sanguíneos, glándulas, otras vísceras y m. de la fibra lisa en diversos tejidos.

S.N

Cualquier nervio que PERIFÉRICO CENTRAL (encéfalo y médula espinal)entre o salga del S.N.C

RAMA RAMA EFERENTE AFERENTE

AUTÓNOMO SOMÁTICO: Funciones voluntarias

PARASIMPÁTICO

SIMPÁTICO

S.N.A: • Involuntario, regula las

necesidades y requerimientos diarios del organismo sin la participación consciente del sujeto. Constituido principalmente por neuronas viscerales motrices localizadas en m. liso de las vísceras, vasculatura y glándulas exócrinas.

• Constituido por: • N. eferentes: Las neuronas llevan las señales

desde el encéfalo y la médula hasta tejidos periféricos (S.N.C------Órganos efectores), mediante dos tipos de neuronas eferentes: – Pregaglionar: Conexión sináptica en los ganglios,

sale del tallo cerebral.– Posganglionar: se localiza en los ganglios,

generalmente está NO Mielinizada, termina en órganos efectores: m.liso de las vísceras, m. cardiaco, glándulas exócrinas.

• N. Aferente: Cuyas neuronas transmiten la información periférica hasta el nivel central. Regulación refleja del S.N.A p. ejemplo: al detectar la presión sobre el seno carotídeo y el cayado aórtico y enviar señales al S.N.C que se propaga hacia la porción eferente del sistema a responder.

• N. Simpáticas: “lucha o huída”, aumenta F.C, midriasis y flujo sanguíneo.– Preganglionares: Toracolumbar, hacen

sinapsis en 2 cadenas de ganglios, semejantes a cordones que discurren a lo largo de su trayecto

– Posganglionar: Axones que se extienden desde los ganglios hasta las glándulas y las vísceras.

• N. Parasimpático: disminuye la P.A, F.C, miosis.– Preganglionares: Craneal y sacra. Hacen

sinapsis en los ganglios cercanos o adosados a los órganos efectores.

– Conexiones Posganglionares

• Fenómenos de mezcla, propulsión y absorción de nutrientes en las vías gastrointestinales

• Neuronas sensitivas aferentes y diversos nervios motores e interneuronas

• plexo de Meissner (secreción y absorción del epitelio GI, corriente sanguínea local y actividades neuroinmunitarias) y plexo de Auerbach (contracción y relajación del m.liso GI)

• Posee elementos simpáticos y parasimpáticos• La acetilcolina, además de ser el trasmisor de nervios

parasimpáticos al SNE, es el transmisor excitatorio primario que actúa en receptores acetilcolínicos nicotínicos en las vías intramurales ascendentes.

• El bloqueo de la neurotransmisión colinérgica por medio de fármacos no anula del todo dicha transmisión excitatoria, porque junto con la acetilcolina se liberan cotransmisores taquicininícos como las sustancia P y la neurocinina A y contribuyen a la respuestas excitatoria.

*El Sistema Nervioso Entérico

• A nivel de cada unión neuromuscular, la terminación axoniana pierde su vaina de mielina y forma una arborización terminal que sobrepone a una superficie especializada de la membrana muscular, denominada placa motora.

Química de los neurotransmisores

del SNA• La acetilcolina es el neurotransmisor de todas las fibras

preganglionares de tipo autónomo, todas las parasimpáticos posganglionares y de unas cuantas simpáticas posganglionares.

• Las fibras adrenérgicas comprenden la mayor parte de las simpáticas posganglionares;

• - Parasimpatico (músculo cardiaco y liso, células glandulares y terminales nerviosas)

• +Fibras preganglionares nicotinicas, liberan acetilcolina• +Fibras posganglionares muscarinicas, liberan acetilcolina

• - Simpatico • +Fibras preganglionares nicotinicas, liberan acetilcolina• +Fibras posganglionares -muscarinicas, liberan acetilcolina

(glándulas sudoríparas)

• -alfa y beta, liberan noradrenalina (músculo cardiaco y liso, células glandulares, terminales nerviosas)

• -de la medula suprarenal, liberan adrenalina y noradrenalina

2. Receptores del sistema nervioso

autónomo• Receptores colinérgicos (colinorreceptores):

• Los colinoceptores son miembros de la familia de receptores unidos a proteína G (muscarínicos), o de la familia de receptores de los conductos iónicos (nicotínicos); por eso se han desarrollado fármacos, q tienen alto grado de selectividad, de manera q se puede lograr el efecto deseado al mismo tiempo q se evitan o minimizan los efectos adversos.

• Se conocen dos familias de colinorreceptores, llamados muscarínicos y nicotínicos. Tal distinción se basa en su afinidad diferencial por agentes que imitan la acción de la acetilcolina (fármacos colinomiméticos).

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

• Además de unirse a la acetilcolina, estos receptores reconocen la muscarina, que es un alcaloide presente en ciertos hongos venenosos. Este tipo de receptores posee una débil afinidad por la nicotina. Al aplicar estudios de unión e inhibidores específicos es posible identificar varias subclases de receptores muscarínicos que se conocen como M1,M2,M3,M4 y M5.

Aún cuando los cinco subtipos se hallan en neuronas:• M1: se localizan en células parietales del

estómago (secreción Neuronas del SNC. Formación de IP3 y de DAG, aumento del calcio intracelular

• M2: en células cardiacas y m.liso. Apertura de los canales de algunos sitios presiápticos. Inhibición de la adenililciclasa. Disminuye la F.C al disminuir la velocidad de despolarización.

• M3: gl. Exócrinas y m. liso (contracción y secreción).Formación de IP3 y de DAG, aumento del calcio intracelular.

• M4, abunda en el páncreas y el pulmón • M5, se cree que actúa a nivel de las glándulas

salivales y el músculo ciliar

MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL DE ACETILCOLINA

• Son varios los mecanismos moleculares que transmiten la señal que genera la unión de la acetilcolina con su receptor.

• Los colinomimeticos pueden actuar directamente uniéndose al receptor y activándolo, o indirectamente al inhibir la acción de la acetilcolinesterasa (la cual hidroliza a la acetilcolina) y así amplificando la acción de la acetilcolina. También puede ser q algunos colinomimeticos actúen al mismo tiempo de forma directa e indirecta como por ej. la neostigmina.

• Por ejemplo: cuando se activan los receptores M1 o M3 sufren un cambio conformacional e interactúan con una proteína G, que a su vez activa a la fosfolipasa C. Esto conduce a la hidrólisis de fosfatidilinositol (4,5)-bifosfato (PIP2), de la que se obtiene Diacilglicerol (DAG) e IP3 (incremento del Ca intracelular).

• La activación de receptores M2 en el músculo cardiaco estimula una proteína G que inhibe la ciclasa de adenilato y aumenta la permeabilidad a K, al que el corazón reacciona con disminución de la frecuencia y fuerza de contracción.

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

• Pirencepina: fármaco anticolinérgico tricíclico que suprime de modo selectivo los receptores muscarínicos M1, por ejemplo en la mucosa gástrica. Puede ser útil en el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales

• Nota: hasta el momento no se conocen agentes de importancia clínica que tengan acción sobre receptores M4 y M5.

NICOTÍNICOS

• Además de unirse a la acetilcolina, estos receptores reconocen la nicotina, aunque muestran baja afinidad por la muscarina. La nicotina produce primero una estimulación y luego un bloqueo del receptor.

• Se localizan en el SNC, médula suprarrenal, ganglios autónomos y unión neuromuscular

• Los fármacos con acción nicotínica estimulan los receptores correspondientes en esos tejidos.

• Los receptores nicotínicos de los ganglios autónomos difieren de aquellos situados en la unión neuromuscular.

• Por ejemplo: el hexametonio bloquea de forma selectiva los receptores ganglionares, en tanto que la tubocurarina bloquea de modo específico los receptores de la unión neuromuscular

ADRENÉRGICOS

• Receptores adrenérgicos (adrenorreceptores):

• En el sistema nervioso simpático se pueden distinguir varios tipos de adrenorreceptores por medios farmacológicos. En un principio se identificaron dos familias de receptores, que se designaron “α” y “β”, de acuerdo con su respuesta a los agonistas adrenérgicos adrenalina, noradrenalina e isoproterenol. Con el uso de fármacos bloqueadores específicos y la clonación de genes se han identificado diversos subtipos moleculares de receptores. Estas proteínas pertenecen a una familia multigénica. Las alteraciones de la estructura primaria de los receptores modifica su afinidad por diversas sustancias.

• 1.-RECEPTORES α1 Y α2

• Los adrenorreceptores alfa inducen una reacción débil cuando los estimula el agonista sintético isoproterenol, pero su actividad es intensa al estimularlos con catecolaminas naturales como adrenalina y noradrenalina. Para los receptores alfa el nivel de potencial se califica de la siguiente manera:

• Adrenalina--------noradrenalina-----------isoproterenol

• Los adrenorreceptores alfa se subdividen en dos grupos, α1 y α2, según sea su afinidad por los agonistas alfa y los fármacos bloqueadores.

• Por ejemplo: los receptores α1 tienen mayor afinidad por la fenilefrina que los receptores α2. Por el contrario, la clonidina se une en forma selectiva a receptores α2 y tiene menor efecto sobre los α1.

RECEPTORES α1 • Estos receptores se encuentran en la membrana

postsináptica de los órganos

• Efectores pueden mediar muchos efectos característicos, que se designaron de forma inicial como adrenérgicos α1 , incluida la contracción del músculo liso.

• Células efectoras post- Formación de IP3 y de DAG, sinápticas y en particular aumento en el Ca+ intracelular de músculo liso.

• Vasoconstricción, incremento de la resistencia periférica, elevación de la presión arterial, midriasis, incremento del cierre del esfínter interno de la vejiga urinaria.

• La activación de los receptores α1 inicia una serie de reacciones mediadas por la activación con proteínas G de la fosfolipasa C, lo cual da lugar a la formación de IP3 a partir de fosfatidilinositol, sustancia capaz de liberar Ca hacia el retículo endoplásmico hacia el citosol.

RECEPTORES α2• Se ubican principalmente en las terminaciones nerviosas

presinápticas o en otras células como las beta del páncreas, controlan el neuromediador adrenégico y la excreción de insulina, respectivamente.

• Cuando se estimula un nervio adrenérgico simpático, la noradrenalina que se libera atraviesa la hendidura sináptica e interactúa con el receptor alfa 1.

• Una fracción de la noradrenalina liberada se “recicla” y activa al receptor alfa 2 de la membrana neuronal.

• La estimulación del receptor alfa 2 produce una retroalimentación inhibitoria de la liberación de noradrenalina en la neurona adrenérgica estimulada. Dicha acción inhibitoria disminuye la secreción continua del mediador y sirve como un mecanismo modulador local para reducir la excreción de neuromediador simpático mientras exista una actividad simpática intensa.

• La inhibición de la ciclasa de adenilato y una disminución de los niveles de MPAc intracelular median los efectos que resultan de la unión a receptores alfa 2.

• Terminales nerviosas Inhibición de adenililciclasa y adrenergicas presinápticas, disminución de cAMP plaquetas, lipocitos, músculo liso

• Inhibición de la liberación de la noradrenalina, inhibición de la liberación de insulina.

RECEPTORES β• Los receptores beta muestran diversas

respuestas distintas a las de los receptores alfa. Estas reacciones se reconocen por una gran actividad por estimulación con isoproterenol así como sensibilidad menor a la adrenalina y noradrenalina. En el caso de los receptores beta, la clasificación de potencia es la siguiente:

• Isoproterenol--------adrenalina---noradrenalina• Los adrenorreceptores beta se pueden

subdividir en grupos β1, β2, β3 que se han identificado con base a su

afinidad por agonistas y antagonistas adrenérgicos

• Receptores beta 1 tienen una afinidad casi idéntica por adrenalina y noradrenalina. Células efectoras postsinapticas Estimulación de adenililciclasa y en especial el corazón, lipocitos y aumento de cAMP. , encéfalo, terminales nerviosas adrenergicas presinápticas y colinérgicas.

• Taquicardia, aumento de la lipólisis, mayor contractilidad miocárdica.

• Receptores beta 2 poseen mayor afinidad por adrenalina que por noradrenalina. Los tejidos en los que predominan este tipo de receptores como la vasculatura del músculo esquelético son en particular reactivos a los efectos de la adrenalina circulante que libera la médula suprarrenal. Células efectoras postsinapticas Estimulación de adenililciclasa y en especial músculo liso y aumento de cAMP

• Vasodilatación, disminución discreta de la resistencia periférica, broncodilatación, incremento de la glucogenólisis en músculo e hígado, aumento de la liberación de glucagon, relajación del músculo liso del útero.

• Beta3 Células efectoras postsinapticas Estimulación de adenililciclasa y en especial lipocitos. y aumento de cAMP.

• La unión del neurotransmisor al receptor beta1 o beta 2 activa la ciclasa de adenilato y, en consecuencia, incrementa la concentración de AMPc en el interior celular.

GRACIAS

• BIBLIOGRAFÍA– Harvey Richard,

Champe P. Farmacología. Editorial Mc Graw Hill. 2da edición 2005 pp.31-71

– Bases Terapeuticas de la Farmacologia - Goodman y Gilman`s. 11ª Edicion