cAPÍTULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho 201

regular más de 6 a 8 h. Por consiguiente, la eficacia clínica de las formas de nitroglicerina de liberación lenta para la fase de mante-nimiento contra la angina se anula por la aparición de tolerancia notable. Por esa razón hay que cumplir con un periodo de 8 h, como mínimo, entre una y otra dosis, sin nitratos, para disminuir o evitar la tolerancia.

otRos NitRoVasodiLatadoRes

El nicorandilo es un éster del nitrato de nicotinamida con propie-dades dilatadoras de las arterias coronarias normales, pero con efec-tos más complejos en sujetos con angina. Los estudios clínicos sugieren que aminora la precarga y la poscarga. También ofrece moderada protección al miocardio, a través del preacondiciona-miento, por activación de los conductos cardiacos KATP. En un

estudio clínico grande se observó disminución significativa del riesgo relativo de problemas coronarios letales y no letales en perso-nas que recibían el fármaco. Se ha aprobado el empleo del nicoran-dilo en el tratamiento de la angina en Europa y Japón y está en fase de revisión para tal objetivo en Estados Unidos.

FÁRMacos aNtaGoNistas deL coNducto deL caLcio

Desde finales del siglo xix se sabe que el calcio transmembrana es necesario para la contracción del músculo liso y cardiaco. El descu-brimiento de un conducto del calcio en el músculo cardiaco fue seguido por el hallazgo de distintos tipos de conductos del calcio en diferentes tejidos (cuadro 12-4). El descubrimiento de estos conduc-tos hizo posible medir la corriente de calcio, ICa, y luego desarrollar

cuadRo 12–3 Nitratos y nitritos utilizados en el tratamiento de la angina de pecho

Fármaco dosis duración de acción

acción breve

Nitroglicerina sublingual 0.15-1.2 mg 10-30 min

Dinitrato de isosorbida sublingual 2.5-5 mg 10-60 min

Nitrito de amilo, inhalado 0.18-0.3 ml 3-5 min

Larga acción

Nitroglicerina, ingerible de acción sostenida 6.5-13 mg durante 6-8 h 6-8 h

Nitroglicerina, pomada al 2%, transdérmica 1-1.5 pulgadas cada 4 h 3-6 h

Nitroglicerina bucal de liberación lenta 1-2 mg cada 4 h 3-6 h

Nitroglicerina, parche de liberación lenta, transdérmico 10-25 mg por 24 h (un parche al día) 8-10 h

Dinitrato de isosorbida, sublingual 2.5-10 mg por 2 h 1.5-2 h

Dinitrato de isosorbida, oral 10-60 mg por 4-6 h 4-6 h

Dinitrato de isosorbida, oral masticable 5-10 mg por 2-4 h 2-3 h

Mononitrato de isosorbida, oral 20 mg por 12 h 6-10 h

cuadRo 12–4 Propiedades de algunos conductos reconocidos del calcio activados por voltaje

tipoNombre del conducto sitio en que está ubicado

Propiedades de la corriente de calcio Bloqueado por

L CaV1.1-CaV1.4 Músculo estriado o liso cardiaco; neuronas (Cav1.4 se encuentra en la retina); células endocrinas, hueso

Umbral largo, grande y alto Verapamilo, DHP, Cd2+, ω-aga-IIIA

T CaV3.1-CaV3.3 Corazón, neuronas Umbral breve, pequeño y bajo

sFTX, flunarizina, Ni2+ (sólo Cav3.2), mibefradilo1

N CaV2.2 Neuronas, espermatozoides2 Umbral breve y alto Ziconotida,3 gabapentina,4 ω-CTXGVIA, ω-aga-IIIA, Cd2+

P/Q CaV2.1 Neuronas Umbral alto y largo ω-CTX-MVIIC, ω-aga-IVA

R CaV2.3 Neuronas, espermatozoides2 Marcapasos SNX-482, ω-aga-IIIA

1Antianginoso que no se distribuye en el mercado.2Los tipos de conductos vinculados con la actividad flagelar de los espermatozoides pueden pertenecer a la variedad Catsper 1-4.3Analgésico sintético de péptidos del caracol (cap. 31).4Fármaco anticonvulsivo (cap. 24).

DHP, dihidropiridinas (como la nifedipina); sFTX, toxina sintética de la araña “reloj de arena”; ω-CTX, conotoxinas extraídas de algunos caracoles marinos del género Conus; ω-aga-IIIA y ω-aga-IVA, toxinas de la araña “reloj de arena”, Agelenopsis operta; SNX-482, toxinas de la tarántula africana, Hysterocrates gigas.

697

CAPÍTULO 25

RegULACión de LA fUnCión RenAL y eL vOLUmen vAsCULAR

figura 25-13.  Resumen del lugar y el mecanismo de acción de los diuréticos.  Vale la pena resaltar tres características impor-tantes de esta figura. 1. El transporte de soluto a través de las células epiteliales en todos los segmentos de la nefrona conlleva la  intervención de proteínas muy especializadas, que en su mayor parte son proteínas  integrales de la membrana apical y  la basolateral. 2. Los diuréticos se dirigen a  la acción de  las proteínas epiteliales que  intervienen en el  transporte de solutos y  la bloquean. 3. El lugar y el mecanismo de acción de una determinada clase de diuréticos están determinados por proteínas espe-cíficas inhibidas por el diurético. CA, Anhidrasa carbónica; MR, receptor de mineralocorticoides; MRA, antagonista de receptor de mineralocorticoide; Aldo, aldosterona. ★ = Cotransportador unidireccional. ** = Cotransportador bidireccional.

la  tasa de excreción urinaria menos otras pérdidas  (p.  ej., sudación, pérdidas totales en las heces y vómito). Cuando ocurre un balance neto positivo de Na+, la concentración de sodio en el líquido extracelular (ECF) aumenta y estimula la ingestión de agua (sed) y reduce la excreción urinaria de agua (por la liberación de ADH). Ocurren cambios opuestos durante un balance negativo neto de Na+.

Los cambios en los ingresos y egresos de agua ajustan el ECFV hacia  lo normal,  expandiendo o  reduciendo  con ello el ECFV total. El ECFV total se distribuye en muchos espacios  corporales;  sin  embargo,  puesto  que  el  volumen del líquido extracelular en el lado arterial de la circulación presuriza el árbol arterial, es esta fracción del volumen del líquido  extracelular  lo  que  determina  la  MABP  y  es  esta fracción del ECFV la que es “percibida” por el sistema car-diovascular y los riñones. Puesto que la MABP es un factor importante que determina la pérdida de Na+, se establece un circuito cerrado (fig. 25-14). Este circuito experimenta ci-clos hasta que la acumulación neta de Na+ es cero; es decir, a largo plazo, la ingesta de sodio debe ser igual a la pérdida del mismo.

El  análisis  precedente  implica  que  tres  tipos  funda-mentales de alteraciones contribuyen a la congestión venosa o a la formación de edema:

1.   Un desplazamiento a la derecha en la relación de la pre-sión renal y la natriuresis (p. ej., insuficiencia renal cró-nica) produce una disminución de  la excreción de Na+ para un determinado grado de MABP. Si todos los demás factores  permanecen  constantes,  esto  incrementaría  el sodio corporal total, el volumen del líquido extracelular y  la presión arterial media. El volumen del  líquido ex-tracelular adicional se distribuiría en  los diversos espa-cios corporales según el estado de la función cardiaca y las fuerzas de Starling predominantes y predispondría a  la congestión venosa o el edema, o ambos. Aun así, ante la  falta de cualquier otro factor predisponente a la conges-tión venosa o al edema, una desviación a la derecha en la curva de presión renal-natriuresis por lo regular produce hipertensión y sólo un leve incremento (por lo general no cuantificable) del volumen del  líquido extracelular. Se-gún lo dilucidó Guyton (1991), la expansión del volumen del  líquido extracelular desencadena una serie de fenó-menos: ECFV expandido → aumento del gasto cardiaco → aumento del  tono vascular (es decir autorregulación corporal total) → incremento de la resistencia periférica total →  elevación  de  la  MABP →  natriuresis  por  pre-sión →  reducción del ECFV y gasto  cardiaco hacia  lo normal. Es muy probable que una desviación a la dere-

Inhibidores de CA

Inhibidores de cotransporteunidireccional de Na+-K+-2Cl−

Inhibidores de cotransporteunidireccional de Na+-Cl−

K +-Diurético ahorrador de potasio

K+

K+K+

K+K+

K+

K+

Cl–

Ca2+

Mg2+

2Cl– 2Cl–Na+

Na+

Na+

Espaciointersticial

Na+Na+ Na+

Na+

Na+

K+K+ K+

Na+ Na+

Na+

Na+

Cl–Cl–

Cl–

MR-MRA(inactivo)

MR-AldoAldo Aldo

(+)(+)

MRAMR

mRNA

Núcleo

H+H+

HCO3– HCO3

– HCO3–

H2CO3H2CO3

H2OCO2

CO2

LuzLuz Unión

intercelular

Túbuloproximal

Glomérulo

Transporte de diuréticos hacia

el túbulo proximalSangre

hacia dentro

Sangrehaciaafuera

Túbulocontorneado

distal

Sistema de conducto colectorAsa

Papila renal

CACA

K+

Cl–

★

K+

Diuréticos de asa

Diuréticos tiacídicos

K+

Cl–

ATPasa

Inhibidoresde CA

MRA

Na+

K+ATPasa

Proteínas activadas por Aldo

ATPasa

Inhibidores delos conductos del sodio

**

ascendentegruesa

★

★

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268 SecciÓn iii Fármacos cardiovasculares y renales

inefectivos (y pueden ser contraproducentes), ya que se intensificaría la resorción de Ca2+ en el túbulo proximal. Por lo tanto, debe admi-nistrarse solución salina al mismo tiempo que los diuréticos de asa para mantener la diuresis efectiva de Ca2+. La estrategia habitual consiste en administrar solución salina y furosemida (80 a 120 mg) por vía intravenosa. Una vez que comienza la diuresis, el ritmo de infusión de la solución salina se equipara con el flujo urinario para evitar la deficiencia de volumen. Puede agregarse cloruro de potasio a la infusión de solución salina, en caso necesario.

DIABETES INSÍPIDA

La diabetes insípida se debe a la producción deficiente de ADH (diabetes insípida neurógena o central) o a la capacidad alterada de respuesta a la ADH (diabetes insípida nefrógena, NDI [nephrogenic diabetes insipidus]). La administración de ADH complementaria o uno de sus análogos sólo es efectiva en la diabetes insípida central. Los diuréticos tiazídicos pueden reducir la poliuria y la polidipsia en ambos tipos de la enfermedad. El litio, que se emplea en el trata-miento del trastorno maniaco-depresivo, es causa frecuente de NDI y se ha descubierto que las tiazidas son muy útiles en su tratamiento.

Antes se pensaba que este efecto benéfico al parecer paradójico de las tiazidas estaba mediado por la reducción del volumen plasmático, con un descenso consecuente de la GFR que producía mayor resorción proximal de NaCl y agua y menor suministro de líquido a los segmen-tos diluyentes distales. Sin embargo, en el caso de la NDI inducida por litio, ahora se sabe que la HCTZ incrementa la osmolalidad en la médula interna (papila), con corrección parcial de la reducción en la expresión de acuaporina 2 inducida por el litio. La HCTZ también aumenta la expresión de los transportadores de Na+ en los segmentos DCT y CCT de la nefrona. Por lo tanto, el volumen máximo de orina diluida que puede producirse es mucho menor en la NDI. La restric-ción del sodio dietético puede potenciar los efectos benéficos de las tiazidas en el volumen urinario en estas circunstancias. La concentra-ción sérica de litio debe vigilarse con cuidado en estas personas, ya que los diuréticos pueden reducir la eliminación renal de litio y elevar sus concentraciones plasmáticas hasta el intervalo tóxico (cap. 29). La poliuria causada por litio también se revierte en forma parcial con amilorida, la cual impide la entrada de litio a las células del conducto colector, tanto como la entrada de Na+. Como se mencionó antes, las tiazidas también son útiles en otras formas de diabetes insípida nefró-gena. No está claro si este es el mismo mecanismo que se descubrió para la NDI inducida por litio.

RESUMEN Diuréticos

SubclaseMecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas

Farmacocinética, efectos tóxicos e interacciones

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA  •   Acetazolamida 

y otrosLa inhibición de la enzima evita la deshidra-tación de H2CO3 y la hidratación de CO2 en el túbulo contorneado proximal

Disminuye la resorción de HCO3–

en el riñón y así origina diuresis autolimitada • la acidosis metabólica hiperclorémica disminuye (acidifica) el pH corporal y aminora la presión intraocular

Glaucoma, mal de montaña, y edema con alcalosis

Se cuenta con preparados de administración oral y tópicos • duración de acción: en  promedio 8 a 12 h • Efectos tóxicos: acidosis metabólica, cálculos renales, hiperamonemia en cirróticos

  •  Brinzolamida, dorzolamida: tópicos para glaucoma

DIURÉTICOS CON ACCIÓN EN EL ASA DE HENLE  •  Furosemida Inhibición del

transportador de Na/K/2Cl en la porción ascendente del asa de Henle

Incremento notable de la excreción de NaCl, moderada pérdida de potasio, alcalosis metabólica hipopotasémica y mayor excreción de calcio y magnesio por orina

Edema pulmonar, edema periférico, hipertensión, hipercalcemia o hiperpota-semia agudas, insuficiencia renal aguda, sobredosis aniónica

Preparados ingeribles y parenterales • duración de acción, 2 a 4 h • Efectos tóxicos: ototoxicidad, hipovolemia, pérdida de potasio, hiperuricemia e hipomagnesemia

  •  Bumetanida, torsemida: sulfonamídicos como la furosemida, con acción en el asa de Henle

  •  Ácido etacrínico: no es una sulfonamida, pero posee actividad típica en el asa de Henle y moderada acción uricosúrica

TIAZIDAS  •   Hidroclorotiazida Inhibición del

transportador de Na/Cl en el túbulo contor-neado distal

Incremento pequeño en la excreción de NaCl • pérdida de potasio  moderada • alcalosis metabólica  hipopotasémica; menor cantidad de calcio en orina

Hipertensión, insuficiencia cardiaca leve, nefrolitiasis, diabetes insípida nefrógena

Preparado ingerible • duración  de acción, 8 a 12 h • Efectos tóxicos: alcalosis metabólica hipopotasémica, hiperuricemia, hiperglucemia, hiponatremia

  •  Metolazona: gran aceptación para utilizar con fármacos con efecto en el asa de Henle, para obtener efectos sinérgicos

• Clorotiazida: sólo se dispone de la presentación parenteral (IV)

• Clortalidona: semivida larga (50 a 60 h) debido a su fijación a eritrocitos

(continúa)

cAPÍTULO 15 Diuréticos 269

SubclaseMecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas

Farmacocinética, efectos tóxicos e interacciones

DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO  •   Espironolactona Antagonista farmacológico

de la aldosterona en túbulos colectores •  antagonista débil de los receptores de andrógeno

Disminuye la retención de sodio y la pérdida de potasio por riñones • antagonismo de la aldosterona en corazón y vasos, poco dilucidada

Aldosteronismo de cualquier causa • hipopotasemia por otros diuréticos • estado  ulterior al infarto del miocardio

Lentitud con que inicia y desaparece el efecto • duración de efecto,  24 a 48 h • Efectos tóxicos: hiperpotasemia, ginecomastia (con la espironolactona, pero no con la eplerenona) • interacción aditiva con otros fármacos que retienen potasio

  •  Amilorida Antagoniza los conductos del sodio epiteliales en los túbulos colectores

Disminuye la retención de sodio y la pérdida de potasio • incrementa la eliminación de litio

Hipopotasemia por otros diuréticos • disminuye la poliuria inducida por litio

Activa después de su administración oral • duración de acción, 24 h  • Efectos tóxicos: acidosis metabólica hiperpotasémica

  •  Eplerenona: similar a la espironolactona, pero más selectiva en relación con el receptor de aldosterona

  •  Triamtereno: mecanismo de acción similar al de la amilorida, mucho menos potente pero más tóxico

DIURÉTICOS OSMÓTICOS  •  Manitol Efecto osmótico físico en

la distribución de agua hística, porque es retenido en el compartimiento vascular

Incremento notable de la producción de orina; disminución del volumen encefálico, menor presión intraocular; hiponatremia inicial seguida por hipernatremia

Insuficiencia renal por una mayor carga de solutos (rabdomiólisis, quimiotera-péuticos), incremento de la presión intracraneal, glaucoma

Administración IV • Efectos tóxicos: náusea, vómito, cefalea

ANTAGONISTAS DE LA VASOPRESINA (ADH)  •  Conivaptán Antagonista de los

receptores V1a y V2 para ADH

Reduce la resorción de agua, aumenta la concentración plasmática de Na, vasodilatación

Hiponatremia, insuficiencia cardiaca congestiva

Sólo IV, casi siempre continua • Toxicidad: reacciones en el sitio de infusión, poliuria, hipernatremia

  •  Tolvaptán Antagonista selectivo de los receptores V2 para ADH

Reduce la resorción de agua, aumenta la concentración plasmática de Na

Hiponatremia, SIADH Oral • duración, 12 a 24 h  • Toxicidad: poliuria (frecuencia), sed, hipernatremia

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S

Demeclociclina Vía oral: comprimidos y cápsulas con 150 mg; comprimidos con

300 mgDiclorfenamida

Vía oral: comprimidos de 50 mgDorzolamida (para trastornos oculares)

Preparado oftálmico: solución al 2%Eplerenona

Vía oral: comprimidos de 25 y 50 mgÁcido etacrínico

Vía oral: comprimidos de 25 y 50 mgVía parenteral: 50 mg, para inyección IV

FurosemidaVía oral: comprimidos de 20, 40 y 80 mg; soluciones ingeribles con

8 y 10 mg/mlVía parenteral: 10 mg/ml para inyección IM o IV

Hidroclorotiazida1

Vía oral: cápsulas de 12.5 mg; comprimidos de 25, 50 y 100 mg; solución con 10 y 100 mg/ml

Hidroflumetiazida Vía oral: comprimidos de 50 mg

AcetazolamidaVía oral: comprimidos de 125 y 250 mgProducto ingerible de liberación sostenida: cápsulas de 500 mgVía parenteral: polvo para inyección, con 500 mg

Amilorida1

Vía oral: comprimidos con 5 mgBendroflumetiazida1

Vía oral: comprimidos de 5 y 10 mgBrinzolamida (para trastornos oculares)

Preparado oftálmico: suspensión al 1%Bumetanida

Vía oral: comprimidos con 0.5, 1 y 2 mgVía parenteral: ampolleta con 0.5 mg/2 ml para inyección IV o IM

Clorotiazida Vía oral: comprimidos con 250 y 500 mg; suspensión ingerible con

250 mg/5 mlVía parenteral: 500 mg, para inyección

Clortalidona1 Vía oral: comprimidos de 25, 50 y 100 mg

Conivaptán Vía parenteral: 5 mg/ml; 20 mg/100 ml D5W para inyección IV

172 SECCIóN III Fármacos cardiovasculares y renales

2. Agentes simpaticolíticos, que reducen la presión arterial por decremento de la resistencia vascular periférica, inhibición de la función cardiaca y aumento de la acumulación de sangre venosa en vasos de capacitancia (los últimos dos efectos disminuyen el gasto cardiaco). Tales fármacos se subdividen de acuerdo con sus sitios de acción en el arco reflejo simpático (véase más adelante).

3. Vasodilatadores directos, que reducen la presión sanguínea por relajación del músculo liso vascular, de tal manera que dilatan así los vasos de resistencia y aumentan también en grados variables la capacitancia.

4. Fármacos que suprimen la producción o acción de la angio­tensina y, por lo tanto, aminoran la resistencia vascular periférica y (potencialmente) el volumen sanguíneo.

El hecho de que estos grupos de fármacos actúen por diferentes mecanismos permite la combinación de dos o más grupos, con mayor

eficacia y, en algunos casos, disminución de la toxicidad (véase el recuadro Hipertensión resistente y polifarmacia).

FÁRMacos ModiFicadoRes deL eQuiLiBRio de sodio Y aGuaDesde hace muchos años se sabe que la restricción de sodio en la dieta disminuye la presión sanguínea en individuos con hiperten-sión. Con el advenimiento de los diuréticos se pensó que la restric-ción de sodio era menos importante. Sin embargo, hoy en día hay acuerdo general de que el control dietético de la presión sanguínea es una medida terapéutica relativamente atóxica y puede incluso ser preventiva. Aun la reducción menor del sodio en la dieta dis-minuye la presión sanguínea (en varios grados) en muchas perso-nas hipertensas.

Centro vasomotor

MetildopaClonidinaGuanabenzGuanfacina

Ganglios simpáticos

Trimetafán

Músculo liso vascular

HidralazinaMinoxidiloNitroprusiatoDiazóxido

Terminales nerviosas simpáticas

GuanetidinaGuanadrelReserpina

Propranolol y otrosantagonistas β

Losartán y otrosantagonistas de los

receptores de angiotensina

Receptores deangiotensina vasculares Prazosina y otros

antagonistas α1

Receptores α vasculares

Tiazidas, etc. Propranolol y otrosantagonistas β

Receptores adrenérgicos β de las célulasyuxtaglomerulares que secretan renina

Angiotensina II Angiotensina I AngiotensinógenoRenina

Enzimaconvertidora de

angiotensina

Captropilo y otrosinhibidores de la ACE

Túbulos renales

Verapamilo y otros antagonistas de los conductos del calcioFenoldopam

Receptores β cardiacos

Aliskireno

FiGuRa 11–3 Sitios de acción de las principales clases de fármacos antihipertensivos.

CAPÍTULO 11 Fármacos antihipertensivos 187

pueden interferir con la acción de algunos fármacos antihipertensivos o aumentar de forma directa la presión sanguínea.

tRataMieNto de Las uRGeNcias HiPeRteNsiVas

A pesar del gran número de pacientes con hipertensión crónica, las urgencias hipertensivas son relativamente raras. Sin embargo, la elevación notoria o súbita de la presión arterial puede ser una ame-naza grave para la vida y está indicado su rápido control. Con fre-cuencia máxima, las urgencias hipertensivas ocurren en sujetos cuya hipertensión es grave y mal controlada, y aquellos que discontinúan de manera súbita los fármacos antihipertensivos.

cuadro clínico y fisiopatologíaLas urgencias hipertensivas incluyen la hipertensión vinculada con daño vascular (llamada hipertensión maligna) y la relacionada con com-plicaciones hemodinámicas, como insuficiencia cardiaca, apoplejía o aneurisma disecante de la aorta. El proceso patológico subyacente en la hipertensión maligna es una arteriopatía progresiva con inflamación y necrosis de las arteriolas. Ocurren lesiones vasculares en el riñón, que secreta renina; a su vez, ésta estimula la producción de angiotensina y aldosterona, que elevan aún más la presión arterial.

La encefalopatía hipertensiva es una manifestación común de la hipertensión maligna. Su cuadro clínico consta de cefalea intensa, confusión mental y aprensión. La visión borrosa, náusea y vómito y los déficit neurológicos focales son frecuentes. Sin tratamiento, el síndrome puede avanzar durante un periodo de 12 a 48 h hasta las convulsiones, el estupor, el coma e incluso la muerte.

tratamiento de las urgencias hipertensivasEl tratamiento general de las urgencias hipertensivas requiere vigi-lancia del paciente en una unidad de cuidados intensivos con regis-tro continuo de la presión sanguínea. Deben vigilarse de forma cuidadosa la ingestión y excreción de líquidos y determinar el peso corporal todos los días, como índices del volumen de líquido corpo-ral total durante el tratamiento.

Se indican antihipertensivos parenterales para reducir con rapidez la presión sanguínea (en unas cuantas horas); tan pronto como se alcance un control razonable de la presión sanguínea debe cambiarse a antihipertensivos orales, ya que ello permite un tratamiento más constante a largo plazo de la hipertensión. El propósito del trata-miento en las primeras horas o días no es la normalización completa de las cifras de presión arterial, debido a que la hipertensión crónica se vincula con cambios autorregulatorios en el riego sanguíneo cerebral. En consecuencia, la rápida normalización de la presión sanguínea puede llevar a una hipoperfusión y daño cerebrales. Más aún, la pre-sión arterial debe disminuirse por casi 25%, con mantenimiento de la cifra diastólica a no menos de 100 a 110 mmHg. Con posterioridad se puede reducir la presión sanguínea hasta cifras normales con el uso de fármacos orales durante varias semanas. El fármaco de uso más frecuente para tratar las urgencias hipertensivas es el vasodilatador nitroprusiato de sodio. Otras fórmulas parenterales que pueden ser eficaces incluyen fenoldopam, nitroglicerina, labetalol, antagonistas de los conductos del calcio, diazóxido e hidralazina. El esmolol se emplea a menudo para tratar la hipertensión transoperatoria y pos-operatoria. Los diuréticos, como la furosemida, se administran para prevenir la expansión de volumen que suele ocurrir durante la admi-nistración de vasodilatadores potentes.

ResuMeN Fármacos administrados para la hipertensión

subclase Mecanismo de acción efectos aplicaciones clínicasFarmacocinética, toxicidad, interacciones

diuRÉticos•  Tiazidas: hidroclorotia-

zidaAntagoniza al transportador de Na/Cl en el túbulo contorneado distal renal

Disminuye el volumen sanguíneo y tiene efectos vasculares impre-cisos

Hipertensión, insuficiencia cardiaca leve

•  Diuréticos de asa:  furosemida

Antagoniza al transportador de Na/K/2Cl renal en el asa de Henle

Como las tiazidas • mayor eficacia Hipertensión grave, insufi-ciencia cardiaca

Véase capítulo 15

•  Espironolactona

•  Eplerenona

Antagoniza al receptor de aldosterona en el túbulo colector renal

Aumentan la excreción de Na y disminuyen la de K • reducción no bien definida de la mortalidad por insuficiencia cardiaca

Aldosteronismo, insuficien-cia cardiaca, hipertensión

siMPaticoLÍticos de acciÓN ceNtRaL•  Clonidina, metildopa Activan a receptores adrenérgi-

cos α2

Disminuyen el estímulo aferente simpático central • reducen la secreción de noradrenalina de las terminaciones nerviosas noradre-nérgicas

Hipertensión • la clonidina también se usa en la absti-nencia de fármacos de abuso

Oral • la clonidina también en parche • Toxicidad: sedación • anemia hemolítica por metil-dopa

aNtaGoNistas de teRMiNacioNes NeRViosas siMPÁticas•  Reserpina Antagoniza al transportador de

aminas vesicular en nervios noradrenérgicos y refleja la reserva de transmisor

Disminuye todos los efectos sim-páticos, en especial los cardiovas-culares y aminora la presión sanguínea

Hipertensión, pero rara vez se usa

Oral • duración prolongada (días) • Toxicidad: reserpina: depresión psiquiátrica, trastor-nos gastrointestinales

•  Guanetidina Interfiere con la emisión de ami-nas y sustituye a la noradrenalina en las vesículas

Igual que la reserpina Igual que la reserpina Guanetidina: hipotensión ortostática intensa • disfunción sexual

(continúa)

188 SECCIóN III Fármacos cardiovasculares y renales

subclase Mecanismo de acción efectos aplicaciones clínicasFarmacocinética, toxicidad, interacciones

aNtaGoNistas •  Prazosina

•  Terazosina

•  Doxazosina

Antagonizan selectivamente a los receptores adrenérgicos α1

Impiden la vasoconstricción sim-pática • disminuyen el tono del músculo liso prostático

Hipertensión • hiperplasia prostática benigna

Oral • Toxicidad: hipotensión ortostática

aNtaGoNistas

•  Metoprolol, otros

•  Carvedilol

Antagonizan a receptores β1; el carvedilol también bloquea a receptores α

Impiden la estimulación cardiaca simpática • disminuyen la secre-ción de renina

Hipertensión • insuficiencia cardiaca

Véase capítulo 10

•  Propranolol: prototipo de antagonista b no selectivo

•  Atenolol: antagonista selectivo b 1 de muy amplio uso

VasodiLatadoRes•  Verapamilo

•  Diltiazem

Bloqueo no selectivo de conduc-tos del calcio del tipo L

Aminoran la frecuencia y el gasto cardiacos • reducen la resistencia vascular

Hipertensión, angina, arrit-mias

Véase capítulo 12

•  Nifedipina,  amlodipina, otras dihi-dropiridinas

Bloqueo de conductos del calcio vasculares > conductos del calcio cardiacos

Disminuyen la resistencia vascu-lar

Hipertensión • angina  Véase capítulo 12

•  Hidralazina Causa emisión de óxido nítrico Vasodilatación • disminuye la resistencia vascular • las arteriolas son más sensibles que las venas • taquicardia refleja

Hipertensión • el minoxidilo también se usa para tratar la alopecia

Oral • Toxicidad: angina, taqui-cardia • hidralazina: síndrome similar al lupus eritematoso

•  Minoxidilo Metabolito que abre conductos del K en el músculo liso vascular

Minoxidilo: hipertricosis

FÁRMacos PaReNteRaLes•  Nitroprusiato

•  Fenoldopam

•  Diazóxido

•  Labetalol

Libera óxido nítricoActiva receptores D1

Abre conductos del KAntagonista α y β

Vasodilatación potente Urgencias hipertensivas Parenteral • corta duración • Toxicidad: hipotensión excesiva, choque

iNHiBidoRes de La eNZiMa coNVeRtidoRa de aNGioteNsiNa (ace)•  Captoprilo, muchos 

otrosInhibe la enzima convertidora de angiotensina

Reduce la concentración de angiotensina II • reduce la vaso-constricción y secreción de aldos-terona • aumenta la bradicinina

Hipertensión • insuficiencia cardiaca, diabetes

Oral • Toxicidad: tos, angioedema, hiperpotasemia • daño renal • teratógeno

aNtaGoNistas deL RecePtoR PaRa aNGioteNsiNa (aRB)•  Losartán, muchos 

otrosAntagoniza los receptores AT1 para angiotensina

Igual que los inhibidores de la ACE, pero sin aumento de la bra-dicinina

Hipertensión • insuficiencia cardiaca

Oral • Toxicidad: igual que los inhibidores de ACE, pero menos tos

iNHiBidoR de ReNiNa•  Aliskireno Inhibe la actividad enzimática de

la reninaDisminuye la angiotensina I y II y la aldosterona

Hipertensión Oral •  Toxicidad: hiperpotase-mia, alteración renal • terató-geno potencial

1310

SECCIÓN VI

fármaCoS quE m

odIfICaN la fuNCIÓN gaStroINtEStINal

La somatostatina (SST, somatostatin), que es producida por las células D antrales, inhibe la secreción de ácido gástrico. La acidificación del pH de la luz gástrica hasta <3 estimula la libera-ción de SST, lo que a su vez suprime la liberación de gastrina en un circuito de retroalimentación negativa. Las células productoras de SST están disminuidas en los pacientes con infección por H. pylori y la reducción consecutiva del efecto inhibidor de SST pue-de contribuir a la producción excesiva de gastrina.

defensas gástricas contra el ácido. La concentración extremada-mente alta de H+ en la luz gástrica exige que fuertes mecanismos de defensa protejan al esófago y al estómago. La principal defensa esofágica es el esfínter esofágico inferior, que evita el reflujo del contenido ácido gástrico hacia el esófago. El estómago se protege a sí mismo contra la lesión de ácido por diversos mecanismos que exigen un flujo sanguíneo adecuado en la mucosa, tal vez por la gran actividad metabólica y las necesidades de oxígeno de tal mu-cosa. Una defensa decisiva es la secreción de una capa de moco que ayuda a proteger a las células epiteliales gástricas al atrapar el bicarbonato secretado en la superficie celular. El moco gástri-co es soluble cuando es secretado pero forma rápidamente un gel insoluble que reviste la superficie mucosa del estómago, lentifica la difusión de iones y evita el daño de la mucosa por las macro-moléculas como la pepsina. La producción de moco es estimulada

por las prostaglandinas E2 e I2, que también inhiben directamente la secreción de ácido por las células parietales. Por consiguiente, los fármacos que inhiben la formación de prostaglandinas (p. ej., an-tiinflamatorios no esteroideos, etanol), disminuyen la secreción de moco y predisponen a la aparición de la enfermedad acidopéptica.

En la figura 45-1 se presenta el fundamento y las bases far-macológicas del tratamiento en las enfermedades acidopépticas. Los inhibidores de la bomba de protones se utilizan más a menudo y luego los antagonistas del receptor H2 de la histamina.

INHIBIdorES dE la BomBa dE ProtoNESaspectos químicos, mecanismo de acción y farmacología. Los supresores más potentes de la secreción de ácido gástri-co son los inhibidores de la H+,K+-ATPasa gástrica (bomba de protones) (fig. 45-2). En dosis típicas, esos fármacos disminuyen la producción diaria de ácido (basal y estimula-da) en 80 a 95%. Se dispone de seis inhibidores de la bomba de protones para uso clínico: omeprazol y su S-isómero, eso-meprazol, lansoprazol y su R-enantiómero, dexlansoprazol,

figura 45-1. Regulación fisiológica y farmacológica de la secreción gástrica: las bases del tratamiento de los trastornos acidopépticos. Se muestran las interacciones entre una célula enterocromafín (ECL) que secreta histamina, una célula ganglionar del sistema nervioso entérico (ENS), una célula parietal que secreta ácido y una célula epitelial superficial que secreta moco y bicarbonato. Las vías fisiológicas, mostradas en negritas pueden ser estimuladoras (+) o inhibidoras (−). 1 y 3 indican posibles impulsos de fibras colinérgicas posganglionares; 2 muestra impulsos neurales del nervio vago. Los agonistas fisio-lógicos y sus receptores de membrana respectivos comprenden receptores de acetilcolina (ACh), muscarínicos (M) y nicotínicos (N); receptor de gastrina, colecistocinina 2 (CCK2); receptor H2 de histamina (HIST); y receptor de E2 (PGE2) y EP3 de prostaglandina. Una línea roja indica metas del antagonismo farmacológico. Una flecha de guiones azul claro indica una acción farmacológica que semeja o intensifica una vía fisiológica. Se muestran en rojo los fárma-cos utilizados para tratar trastornos acidopépticos. Los NSAID son fármacos antiinflamatorios no esteroideos que pueden provocar úlceras por la inhibición de la ciclooxigenasa.

Inhibidores de la bomba de protones

Antiácidos

BismutoMetronidazolTetraciclinaClaritromicina Amoxicilina

SucralfatoCarbenoxolona

Luz gástricapH 2

Capa mucosapH 7

Célula epitelial superficial

Célula parietal

Célula ECL

HISTHIST

Gastrina

NSAID

K+

H+, K - +

ATPasa

EP3

EP3

32

H2

N

CCK2

CCK2

M3

M1

M?

M?

Vía dependiente

ACh

PGI2

Ácidos grasos C20

PGE2

Pirenzepina

Antagonistasmuscarínicos

AntagonistasH2

Antagonistasmuscarínicos

Misoprostol

ACh

1

ACh

ACh

Vía dependientede Ca2+

Célula ENS

H+

H. pylori

Moco

HCO3−

Citopro-tección

Cl–K+

K+

Cl–

de cAMP

Capitulo 45.indd 1310 6/20/11 10:57:10 AM

cAPÍTULO 62 Fármacos utilizados en el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales 1109

RESUMEN Fármacos utilizados principalmente en los trastornos del tubo digestivo

Subclase Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicasFarmacocinética, toxicidad e interacciones

FÁRMACOS UTILIZADOS EN LAS ENFERMEDADES ACIDOPÉPTICAS  •   Inhibidores de la 

bomba de protones (PPI, proton pump inhibitors), por ejemplo, omeprazol y lansoprazol

Bloqueo irreversible de la bomba de H+, K+-ATPasa en las células parietales activas del estómago

Reducción a largo plazo de la secreción de ácido estimulada y nocturna

Úlcera péptica, reflujo gastroesofágico y gastritis erosiva

Semivida mucho más breve que la duración de la acción • baja toxicidad • la reducción del ácido gástrico puede disminuir la absorción de algunos fármacos y aumentar la de otros

  •   Antagonistas de los receptores H2, por ejemplo, cimetidina: reducción eficaz de la secreción nocturna de ácido pero menos eficaz contra las secreciones estimuladas; muy seguros, se comercializan como producto de venta sin receta (OTC). La cimetidina, pero no otros antagonistas de los receptores H2, es un antiandrógeno débil y un potente inhibidor de la enzima CYP

  •   Sucralfato: se polimeriza en el lugar de la lesión de los tejidos (lecho ulceroso) y protege contra la lesión adicional; muy insoluble sin efectos sistémicos; debe administrarse cuatro veces al día

  •  Antiácidos: medicamentos de venta sin receta para el alivio sintomático de la pirosis; no es tan útil como los PPI y los antagonistas de los receptores H2 en la úlcera péptica

FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA MOTILIDAD  •  Metoclopramida Antagonista de receptor D2

• elimina la inhibición de las neu-ronas que liberan acetilcolina en el sistema nervioso entérico

Aumenta el vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal

Paresia gástrica (p. ej., en la diabetes) • antiemético  (véase adelante)

Síntomas parkinsonianos por bloqueo de los receptores D2 en el sistema nervioso central (SNC)

  •  Domperidona: igual que la metoclopramida, pero es menor el efecto sobre el SNC; no se comercializa en Estados Unidos

  •  Colinomiméticos: suele utilizarse neostigmina en la seudoobstrucción colónica en pacientes hospitalizados

  •  Macrólidos: la eritromicina es útil en la gastroparesia diabética pero sobreviene tolerancia

LAXANTES  •   Hidróxido de 

magnesio, otras sales y carbohidratos no absorbibles

Los agentes osmóticos aumentan el contenido de agua de las heces

Por lo general produce evacuación al cabo de 4 a 6 h, más pronto en dosis altas

Estreñimiento simple; preparación intestinal para exploración endoscópica (sobre todo soluciones de PEG)

El magnesio puede absorberse y causar toxicidad en casos de insuficiencia renal

  •  Laxantes formadores de masa: metilcelulosa, psilio, etc.: aumentan el volumen del colon y estimulan la evacuación

  •  Estimulantes: senna, cáscara sagrada: estimulan la actividad; pueden producir cólicos

  •  Sustancias tensioactivas de las heces: docusato, aceite mineral; lubrican las heces y facilitan su expulsión

  •  Activador de los conductos del cloruro: lubiprostona, derivado de ácido prostanoico, estimula la secreción de cloruro hacia el intestino, aumentando el contenido de líquido

  •  Antagonistas de receptor de opioides: alvimopán, metilnaltrexona; bloquea los receptores μ-opioides intestinales pero no entra en el SNC de manera que se mantiene la analgesia

  •  Agonistas de 5-HT4: tegaserod; activa los receptores 5-TH4 entéricos y aumenta la motilidad intestinal

FÁRMACOS ANTIDIARREICOS  •  Loperamida Activa los receptores opioides μ

en el sistema nervioso entéricoLentifica la motilidad en el intestino, con efectos insignificantes sobre el SNC

Diarrea inespecífica no infecciosa

Cólicos leves pero toxicidad mínima o nula sobre el SNC

  •  Difenoxilato: similar a la loperamida, pero las dosis elevadas pueden producir efectos opioides sobre el SNC y toxicidad

  •   Compuestos de bismuto coloidal: se dispone de subsalicilato y citrato. Los preparados OTC son populares y tienen cierta utilidad en la diarrea del viajero consecutiva a la absorción de toxinas

  •  Caolín + pectina: compuestos adsorbentes disponibles como OTC

FÁRMACOS PARA EL SíNDROME DE COLON IRRITABLE (IBS)  •  Alosetrón Antagonista de 5-HT3 de gran

potencia y duración de la uniónReduce la actividad del músculo liso en el intestino

Aprobado para el IBS grave con predominio de la diarrea en las mujeres

Estreñimiento infrecuente pero importante • colitis isquémica  • infarto

  •  Anticolinérgicos: acción no selectiva sobre la actividad intestinal, por lo general relacionada con la toxicidad antimuscarínica típica

  •  Activador del conducto del cloruro: lubiprostona (véase antes); útil en el IBS con predominio de estreñimiento en las mujeres

(continúa )