ACCIÓN: por acción se entiende el proceso molecular que es modulado por los fármacos.

EFECTO: son las manifestaciones observables que se derivan de la modulación molecular generada por los fármacos.

Los fármacos pueden incrementar o disminuir la función de órganos o tejidos, pero no les confieren ninguna función nueva.

Efecto terapéutico: indicaciones con que se utilizan los fármacos en el tratamiento o prevención de las enfermedades.

Efecto indeseable: es una reacción nociva y no deseada producida con posologías normalmente utilizadas en el hombre para la prevención, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad o la modificación de una función fisiológica o resultando del mal uso del medicamento o del producto.

DOSIS: cantidad de fármaco que se necesita en un momento dado para producir un efecto concreto.

La intensidad del efecto producido por un fármaco está en función de la dosis administrada

Dosificación: cantidad total de un fármaco que ha de administrarse a lo largo de un período de tiempo para producir el efecto deseado.

Dosis umbral: dosis mínima para producir cualquier efecto farmacológico de intensidad preseleccionada.

Dosis necesaria para producir un efecto detectable.

CURVA DE DOSIS-EFECTO (curva de dosis-respuesta CDR)

Representación gráfica de la expresión matemática de la relación existente entre dosis (variable independiente) y el efecto o respuesta (variable dependiente).

ÍNDICE TERAPÉUTICO DL50/DE50ÍNDICE DE PROTECCIÓN DT50/DE50

FACTOR CIERTO DE SEGURIDAD: DL1/DE99

Un FCS superior a 1 indica que la dosis que produce un efecto sobre el 99% de la población es inferior a la que sería mortal para el 1%.

Un FCS inferior a 1 indica que existe cierto grado de superposición entre la dosis de máxima eficacia y la de mínima toxicidad.

ÁMBITO o MARGEN ESTÁNDAR DE SEGURIDAD

(DL1 - DE99) . 100

DE99

Porcentaje en que hay que aumentar la dosis eficaz en la casi totalidad de la población (DE99) para producir el efecto letal en un número mínimo d individuos de la misma población (DL1).

Interacción Droga-Receptor

Interacción específica de una droga con un área especializada de la célula blanco.

Característica del receptor:

Especificidad química

Especificidad óptica

Saturabilidad y cinética michaeliana

Competición por compuestos de estructura similar

Acople a un proceso que resulta en una respuesta.

Agonista proteano: puede actuar tanto como agonista directo como inverso.

Antagonismo Farmacológico

Competitivo reversible - irreversible

No competitivo

Antagonismo Funcional

Antagonismo Bioquímico

Antagonismo Químico

Teoría ClarkOcupación de receptores (1933)

[D] + [R] [DR] Ek1

k-1

k2

Kdis =k-1

k1

=[D] [R]

[DR]

1) E = k2 [DR]

2) Emáx = k2 [DR]T = k2 [R]T siendo [R]T = [R] + [DR]

3) [DR] << [D] total 4) D/R = 1

5) DE50 = Kdis

E

Emáx=

[DR]

[R]T

=[D]

Kdis + [D]

EEmáx

=Kdis

[D]1 +

• La estimulación de cada receptor es del tipo todo o nada.

• Suma de efectos.

• El efecto guarda una proporción lineal con los estímulos.

• El estímulo máximo tiene lugar cuando cada receptor es ocupado con una molécula agonista.

• Unión reversible

• La ocupación de un receptor no afecta a otro receptor.

Actividad intrínseca ()

EA = A [AR]

EmáxA = A [RT]

Emáx = 1 . [RT]

1) Agonista total EmáxA = Emáx A = 12) Agonista parcial, si Kdis/[A] 0 EmáxA/Emáx = A 3) Si Kdis = [A] EA/Emáx = A/2

EficaciaE/Emáx = f (e . [DR]/RT) = f (e . [D]/(Kdis+[D]))

E/Emáx = f (e . 1/(1 + Kdis/[D])) S = e . 1/(1 + Kdis/[D])

E/Emáx = f S todo o nada E depende de S el complejo se disocia

fácilmente.

EA

Emáx=

A

1 +Kdis

[A]

1/E = Kdis/Emáx) . (1 /[A]) + (1/Emáx)

Antagonista competitivo reversible

E =

Antagonista competitivo irreversible - no competitivo

1/E = (1+ i/Ki). (Kdis/Emáx) . (1 /[A]) + (1+ i/Ki). (1/Emáx)

Emáx

1 + (1+ i/Ki) Kdis/[A] 1/E = (1+ i/Ki). (Kdis/Emáx) . (1 /[A]) + (1/Emáx)

E = Emáx / (1+ i/Ki)

1 + (1+ i/Ki). (Kdis /[A])

Cálculo del pA2 (antagonista competitivo reversible)

Control E/Emáx = D/(D+Kdis)

con antag. E/Emáx = D' / [D' + Kdis(1+ i/Ki)]

» (D'/D) -1 = i/Ki » log [(D'/D) -1 ] = log i - log Ki

pA2 = log negativo de i que duplica la DE50 del agonista = log neg Ki

Selectividad Clínica

Efectos terapéuticos vs. Tóxicos

• D + R DR efector X respuesta terapéutica/tóxica

• D + R DR efector X respuesta terapéutica

efector Y respuesta tóxica

• D + R1 DR1 efector X respuesta terapéutica

D + R2 DR2 efector Y respuesta tóxica

Interacciones Farmacodinámicas (I)

1) A y B son agonistas del mismo receptor, A y B = 1

Efectos aditivos: sinergismo de suma.

Se mantiene el Emáx

2) A = 1 y B = 0. B es antagonista competitivo reversible

Especificidad Reversibilidad Saturabilidad

3) A = 1 y B = 0. B es antagonista competitivo irreversible o no competitivo

Emáx

Si hay receptores de reserva: ↑CE50 y luego Emáx

4) Si A y B = 1 pero el RA ≠ RB.

B reduce la afinidad de A por su RA.

CDR de A es similar a un antagonismos competitivo reversible.

5) A = 1 y B = -1 y actúan sobre el mismo receptor.

Agonismo inverso

Interacciones Farmacodinámicas (II)

6) A actúa sobre RA y B sobre RBB reduce la respuesta celular a la activación de RA.CDR de A es similar a un antagonismos competitivo irreversible.

7) A > B. Ambos actúan sobre el mismo receptor.

Dualismo competitivo

8) A y B son agonistas con efectos contrarios.

Antagonismo funcional

9) A actúa sobre RA y B sobre RB, y tienen efectos iguales.

Sinergismo de suma

Sinergismo de potenciación (Emáx - potencia)

Supersensiblidad mediada por fármacos

Farmacocinética

Farmacodinámica (a nivel receptor - a nivel mecanismo efector)

SUPERSENSIBILIDAD

Supersensibilidad Farmacocinética: se desarrolla por un aumento de la concentración del fármaco en la biofase.

Supersensibilidad Farmacodinámica: se desarrolla a nivel de los mecanismos celulares responsables de la respuesta o efecto.

a nivel receptor - up regulationa nivel de los mecanismos

efectores

Supersensibilidad pre- y postsináptica

SUBSENSIBILIDADdesensibilizacióndown regulation

Estudios de unión de radioligandos: Binding

Objetivos

•Medición de las constantes de equilibrio de disociación

•Medición de las constantes de velocidad de asociación y disociación

•Medición de la densidad de receptores

•Reconocimiento y cuantificación de subtipos de receptores

•Uso de radioligando en la purificación química de receptores

•Mecanismos de acción de agonistas

Tipos

Saturación Cinético Competición Retardo

Lº + R LºR

NOMENCLATURA

Especificidad del Binding

LºT = RLº + ALº + Lº

Unión total = Unión específica + Unión inespecífica Ue = Ut - Ui

Ue: n finito, saturable, afinidad

Ui: n infinito, no saturable

Saturación

Kd - Bmáx (n de sitio de unión/receptor)

R + L RL siendo RT = R + RL y Kd = R . L/RL

RL = R . L/Kd RL = RT . L/(Kd + L)

Cuando L = Kd RL = 0,5 RT

L = LT - RL

Si RL < 10% LT L LT

Curva de Scatchard (Scatchard-Rosenthal)

Si [RL] = [RT].[L]/([L] + Kd)

transformando

[RL] = -Kd . ([RL]/[L]) + [RT]

B = -Kd . (B/F) + Bmáx (Scatchard)

donde B = [RL] Bmáx = [RT] F = [L]

o transformando

[RL]/ = -[RL]/Kd + [RT]/Kd

B/F = -B/Kd + Bmáx/Kd

(Scatchard-Rosenthal)

B

B/F

Representación de Hill

B = Bmáx . Fn / (Kd + Fn) Bmáx/B = (Kd/Fn) + 1

B/(Bmáx - B) = Fn/Kd log B/(Bmáx - B) = n log F - log Kd

n : coeficiente de Hill

Scatchard no lineal

Dos sitios receptores

mayor afinidad y menor Bmáx

menor afinidad y mayor Bmáx

B = B1 + B2 = Bmáx1 . F/(Kd1 + F) + Bmáx2 . F/(Kd2 +F)

B/F

B

Experimentos cinéticos

Constante de velocidad de disociación

Constante de velocidad de asociación

Experimentos de competición

Kd = k-1/k1 = [R].[L]/[RL]

Experimento de retardo

http://www.icp.org.nz/