moduladores selectivos de los receptores estrogénicos...

Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos (SERMs)

Dr. Santiago PalaciosPalacios Institute of Woman’s Health

Chairman of CAMS (Council of Affiliated Menopause Societies)President of SIBOMM (Ibero American Society of Osteology and Mineral Metabolism)

Antonio Acuña, 9 - 28009 MadridPhone: +34 91 578 05 17

E-mail: [email protected]

mailto:[email protected]

• Concepto SERM

• El SERM a superar

• Nuevos SERMs

Contenido

Evolution of SERM Development1,2

1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Hall JM, McDonnell DP. Menopausal Med. 2008;16:S1,S3-S6.

N O

HO S

O ON

OH

N

O

HO

HO

O

N

OH

N

BazedoxifeneLasofoxifene

RaloxifeneTamoxifen

1st generation

Tamoxifen 2nd generation

Raloxifene 3rd generation

Lasofoxifene Bazedoxifene

1971 20091997

http://rex.nci.nih.gov/behindthenews/uest/uestcontents.htm.

Benefits and Risks of SERMs

4-hydroxytamoxifen (OHT) Raloxifene (RLX)

HO

OH

O

O

S

N

• Strengthens bones

• Lowers LDL cholesterol

• Reduces breast cancer risk

Good effects

• Increases uterine cancer risk

• Increases blood clot risk

Bad effects

Tamoxifen

LDL = Low-density cholesterol

Estrógenos y combinación de SERMs con estrógenos motivaron diferente expresión génica

E (estrógenos) BZA (Bazedoxifeno)

E BZA Diferente expresión de los RE alfa y betaDiferente configuración de losRE sobre sus ligandosDiferente expresión y unión a las proteinas co-reguladoras y co represoras

ADN

Expresión genética de

los estrógenos

Expresión génica de

BZA

• Concepto SERM


• Nuevos SERMs

Contenido

Raloxifene• Is not a hormone

• Binds differently to ER compared to oestrogen1,2

• Induces conformational changes in the ER that are distinct from those induced by oestrogen1,2

• Leads to different biological activities depending on thetarget tissue/organ1,2

Raloxifene vs Oestrogen:Receptor Binding and Pharmacology

1Brzozowski AM, et al. Nature 1997;389:753–758; 2Katzenellenbogen BS, et al. Science 2002;295:2380–2381; 3Mitlak BH, et al. Drugs 1999;57:653–633.

Raloxifene, Kd = 54 pM3Oestradiol, Kd = 86 pM3

ER = Oestrogen receptor; Figure reproduced with permission from Brzozowski AM, et al.

Oestradiol and raloxifene occupythe same ligand binding site1

N

OH

OO

HO S

Tissue-Dependent Action

Antagonistic effects(uterus, breast)

Agonistic effects (bone)

Basic side chain

Benzothiophene

BMD = Bone mineral density

ERER

• Increase BMD and reducethe risk of vertebral fractures

Grese TA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:14105–14110.

Completed Large-Scale RaloxifeneClinical Trials

OsteoporosisPrevention1

MORE2 CORE3 RUTH4 STAR5 EVA6

Num

ber o

f Enr

olle

d W

omen

(x 1

000)

1423

1Delmas PD, et al. N Engl J Med 1997;337:1641–1647; 2Ettinger B, et al. JAMA 1999;282:637–645; 3Martino S, et al. J Natl Cancer Inst2004;96:1751–1761; 4Barrett-Connor E, et al. N Engl J Med 2006;355:125–137; 5Vogel VG, et al. JAMA 2006;295:2727–2741; 6Recker RR, et al. Bone 2007;40:843–851.

0

5

10

15

20

601

7705

4011

10,101

19,747

CORE = Continuing outcomes relevant to Evista; EVA = Evista-alendronate comparison; MORE = Multiple outcomes of raloxifene evaluation; RUTH = Raloxifene use for the heart; STAR = Study of tamoxifen and raloxifene

Overview of SERM Chemoprevention Trials (Double-Blind, Randomised)

NSABP-11

(BCPT) RMH2,3 Italian trial4 MORE5,6 CORE7 IBIS-I8,9 NSABP-210

(STAR)

Treatment groups

Tamoxifenvs

Placebo

Tamoxifenvs

Placebo

Tamoxifenvs

Placebo

Raloxifene(120/60 mg/day)

vsPlacebo

Raloxifene(60 mg/day)

vsPlacebo

Tamoxifenvs

Placebo

Tamoxifenvs

Raloxifene

Participants 13,388 2494 5408 7705 4011 7152 19,747

Planned length of treatment

(years)

5 8 5 4 4+4 = 8 5 5

Year of Publication 1998 1998/2007 1998/2001/

2007 1999/2001 2004 2002/2007 2006

1Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371–1387; 2Powles TJ, et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:283–290; 3Powles TJ, et al. Lancet 1998;352:98–101;4Veronesi U, et al. Lancet 1998;352:93–97; 5Ettinger B, et al. JAMA 1999;282:637–645; 6Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treat 2001;65:125–134; 7Martino S, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1751–1761; 8Cuzick J, et al. Lancet 2002;360:817–824; 9Cuzick J, et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:272–282; 10Vogel VG, et al. JAMA 2006;295:2727–2741.

BCPT = Breast cancer prevention trial; IBIS-I = International breast cancer intervention study I; NSABP = National surgical adjuvant breast and bowel project; RMH = Royal marsden hospital

SERM 1ª GENERACIÓNTAMOXIFENO

Prevención y tto. delcáncer de mama

SERM 2ª GENERACIÓNRALOXIFENO

Tto. y prevención de la osteoporosis postmenopáusica

Efectos + sobre lípidos

• ↑ Riesgo tromboembolismo venoso• ↑ Sofocos• No han demostrado efecto + sobre fracturas no vertebrales•Tamoxifeno ↑ cc de endometrio

EN BUSCA DE UN NUEVO SERM

Contenido

• Medicina preventiva

• Concepto SERM


• Nuevos SERMs

New SERMs

Ospemifene Vaginal atrophy 2011

Arzoxifene Breast and osteoporosis submission withdrawn

Lasofoxifene Osteo fract prev (EMEA) 2010

Bazedoxifene Osteo fract prev (EMEA) 2010

Bazedoxifene + premarin Climacteric symptoms 2011

Lasofoxifene

Chemical structure available at: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?sid=789595.1. McClung MR, et al. Menopause. 2006;13:377.

Climactericsymptoms

Undefined

Bone ↑↑ BMD1

Breast ↓↓ Risk

Endometrium Undefined

CV ↓↓ LDL1

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Phase 1

Phase 2

Phase 3

Lasofoxifene Osteoporosis Clinical Program

3 yr

PK/PD Bioequivalence Metabolism Special Populations Drug Interactions

raloxifene

placebo

prevention

prevention

treatment

OPAL

PEARL

N=814

N=321

N=410

N=394

N=1894

N=8556

2 yr

1 yr

1 yr

2 yr

E/P

2010

CORAL

N Engl J Med 2010;362:690

Lasofoxifene: Mayor Outcomes at 5 years

Cumulative Incidence of Events other than Fracture, according to Study Group (I)

N Engl J Med2010;362:690

Cumulative Incidence of Events other than Fracture, according to Study Group (II)

N Engl J Med2010;362:690

Cumulative Incidence of Events other than Fracture, according to Study Group (III)

N Engl J Med2010;362:690

Cumulative Incidence of Events other than Fracture, according to Study Group (IV)

N Engl J Med2010;362:690

Lasofoxifene: Adverse EventsN Engl J Med 2010;362:690

Desarrollo del Bazedoxifeno

El compuesto

•Eficacia

•Alta seguridad uterina

•Farmaco-cinética

•Farmaco-dinámica

•Seguridad

20 mg/día BZA era la

menor dósis con eficacia y

buen perfil de

seguridad

+ prevención osteoporó-

tica

+ efecto sobre perfil

lipídico

Eficacia y seguridad

para el tratamiento

de la OP postmeno-

páusica

APROBADO

X

LA

EMEA

LANZAMIENTO

EN

U.E.

2001 2009 2010

S Palacios

COMPOSICIÓN Y QUÍMICA

• INDOL CON DOS ANILLOS FENILOS• AFINIDAD A REα > REβ


El compuesto

•Eficacia




•Seguridad



buen perfil de

seguridad


tica


lipídico


para el tratamiento

de la OP postmeno-

páusica

APROBADO

X

LA

EMEA

LANZAMIENTO

EN

U.E.

2001 2009 2010

S.Palacios

ESTUDIOS PRE-CLÍNICOSNo estimula la proliferación de células del cáncer de mama MCF-7Suprime la proliferación de células del cáncer de mama inducidas por el 17β estradiolPreserva la masa ósea y resistencia y disminuye los marcadores óseos Protege el crecimiento uterino producido por los estrógenosEs el más potente inhibidor del crecimiento uterino y estimulación mamaria producidos por los ECE

Komm BS et al. Endocrinology 2005;106:3999-4008Peano BJ et al. Endocrinology 2009;150:1897-903


El compuesto

•Eficacia




•Seguridad



buen perfil de

seguridad


tica


lipídico


para el tratamiento

de la OP postmeno-

páusica

APROBADO

X

LA

EMEA

LANZAMIENTO

EN

U.E.

2001 2009 2010

S. Palacios

FASE I: FARMACODINAMIA, FARMACOCINÉTICA Y METABOLISMO• Vida media del bazedoxifeno = 28 h. con un

máximo a la 1-2 horas• La mayor ruta de excreción son las heces (85%)

con menos del 1% de excreción por la orina• Mayor camino de metabolización es la

glucorización, convirtiéndose en bazedoxifeno-5-glucurónido

• Tiene mínimo o ningún metabolismo con el citocromo P450

Chandrasekaran A et al. Drug Metab Dispos 2009;37:1219-25


El compuesto

•Eficacia




•Seguridad



buen perfil de

seguridad


tica


lipídico


para el tratamiento

de la OP postmeno-

páusica

APROBADO

X

LA

EMEA

LANZAMIENTO

EN

U.E.

2001 2009 2010S. Palacios

FASE II2 fases II evaluaron las diferentes dosis en mujeres postmenopáusicas sanasEl 1º fue un estudio de 3 meses randomizado contra placebo, usando 3 dosis de bazedoxifeno en 494 pacientesSe observó reducción de los marcadores óseos, incluso usando 5 mgr., comparado con placebo

Ronkin S et al. J Bone Miner Res 2001;Suppl 1:S413

FASE II• El 2º estudio fue un estudio doble ciego,

randomizado, para observar los efectos endometriales de varias dosis de bazedoxifeno (2,5-20 mgr., 30 mgr y 40 mgr) comparado con placebo, en 495 mujeres postmenopáusicas sanas

Ronkin S et al. Obst Gynecol 2005;105:1397-404


El compuesto

•Eficacia




•Seguridad



buen perfil de

seguridad


tica


lipídico


para el tratamiento

de la OP postmeno-

páusica

APROBADO

X

LA

EMEA

LANZAMIENTO

EN

U.E.

2001 2009 2010S. Palacios

Características clínicas de prevención de la osteoporosis a los 2 años

Tipo de estudio Multicéntrico, doble-ciego, randomizado, comparado con producto activo (raloxifeno) y placebo

Criterios mayores de selección

Mujeres sanas de ≥ 45 años y ≥ 1 año de postmenopausia. Las mujeres entre 1 y 5 años de postmenopausia deberían tener > 1 factor de riesgo de OP

Grupos de tratamiento BZA 10 mg (n=292); BZA 20 mg(n=288), BZA 40 mg (n=290); RLX 60 mg (n=280), placebo (n=284)

Edad media 58 años

Media de la DMO en columna lumbar (T Score)

-1.12 a -1.24

Estudio 300 WW: Resultados

-2,00

-1,00

0,00

1,00

Baseline 6 12 18 24

% c

ambi

o aj

usta

do

BZA 10 mg BZA 20 mg BZA 40 mgRLX 60 mg PBO

Meses

ITT LOCF, using ANCOVA with BMD as covariate

Fuente: Miller PD et al. J Bone Miner Res. 2008

DMO columna lumbar

P<0.001 vs PBO para todos grupos de BZA y RLX en cada uno de los controles

-2,00

-1,00

0,00

1,00

Baseline 6 12 18 24

% c

ambi

o aj

usta

do

BZA 10 mg BZA 20 mg BZA 40 mgRLX 60 mg PBO

Meses

ITT LOCF, using ANCOVA with BMD as covariate


Fuente: Miller PD et al. J Bone Miner Res. 2008

P<0.001 vs PBO para todos grupos de BZA y RLX en cada uno de los controles

DMO cadera


El compuesto

•Eficacia




•Seguridad



buen perfil de

seguridad


tica


lipídico


para el tratamiento

de la OP postmeno-

páusica

APROBADO

X

LA

EMEA

LANZAMIENTO

EN

U.E.

2001 2009 2010

S. Palacios

Características del estudio pivotal a 3 años

Tipo de estudio Multicéntrico, doble-ciego, randomizado, comparado con producto activo (raloxifeno) y placebo

Criterios mayores de selección Mujeres en general sanas de edades entre 55-85 años y ≥ 2 años de postmenopausia con OP (DMO en rangos de OP o fractura vertebral conformada por radiografía)

Grupos de tratamiento BZA 20 mg (n=1886); BZA 40 mg(n=1872), RLX 60 mg (n=1849); placebo (n=1885)

Edad media 66 años

Medida de la DMO en columna lumbar (T Score)

-2.4

36

-1.5

-0.5

0.5

1.5

2.5

3.5BZA 20 mg BZA 40 mgRLX 60 mg PBO

Cam

bio

med

io d

esde

situ

ació

n ba

sal (

%) DMO columna lumbar (L1-L4) DMO cadera

-1.5

-0.5

0.5

1.5

2.5

3.5BZA 20 mg BZA 40 mgRLX 60 mg PBO

0 6 12 18 24 30 36

Meses0 6 12 18 24 30

Meses

Todos los cambios fueron significativos comparados con PBO, P <0.05.

Fuente: Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008


Efectos del BZA a los 3 años sobre el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en mujeres menopáusicas con OP

0102030405060708090

100BZA 20 mg BZA 40 mg RLX 60 mg

42 % 42 %37 %

Placebo % RRR

HR 0,58 0,63 0,5895% IC (0,38 - 0,89) (0,42 - 0,96) (0,38 – 0,89)

RRR = Reducción del riesgo relativo

Efectos del BZA 20 mg sobre fracturas NO vertebrales en un grupo de mujeres con riesgo de fractura, comparado

con RLX 60 mg y placebo

0102030405060708090

100Comparado con placebo Comparado con RLX 60 mg

% RRR

50 %p=0,02

44 %


Estudio 301 WW (extensión a 5 años): Diseño

• Estudio fase III, multicéntrico, doble ciego, randomizado vs PBO • Seguimiento a 5 años de 4.216 pacientes• Canadá, Europa y Estados Unidos• 3 grupos de tratamiento:

– BZA 20 mg y 40 mg …pacientes de brazo 40 mg pasaron a 20 mg al 4º año– RLX 60 mg …discontinuado al 4º año– PBO

• Suplemento oral diario de calcio 1,200 mg y vitamina D 400 UI


*

*

**

Incidencia de nuevas fracturas vertebrales (por ITT):Estudio 301 WW (extensión a 5 años): Diseño

Nue

vas

frac

tura

s ve

rteb

rale

s (%

)K

apla

n-M

eier

Meses

*Comparado a PBO, BZA 20 mg y BZA 40 mg: p<0.05

Datos inéditos, pendientes de publicación

02468

101214

0 12 24 36 48 60

Meses

Rat

io K

M (

%)

BZA 20mgBZA 40/20 mg

Placebo

*T-score cuello femoral ≤ −3.0 o ≥1 fracturas vertebrales moderadas o multiples.

Tasa acumulada de nuevas fracturas no vertebrales(estimación KM en pacientes de alto riesgo*, 0-60 meses)

Comparado a PBO, BZA 20 mg presento una p<0.05 los meses 12, 24, 36 y 48

Estudio 301 WW (extensión a 5 años): Diseño

Datos inéditos, pendientes de publicación

Efecto del BZA a los 5 años comparado con placebo

SOBRE NUEVAS FRACTURAS VERTEBRALESSOBRE FRACTURAS NO VERTEBRALES EN

UN SUBGRUPO DE ALTO RIESGO

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50BZA 20 mg BZA 40/20 mg

35 %(P=0,014) 40 %

(P=0,005)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50BZA 20 mg BZA 40/20 mg

37 %(P=0,06)

31 %(P=0,16)

PLACEBO RRR


PLACEBO RRR

Efecto AdversoBZD 20 mg

(n=1886)BZD 40 mg

(n=1872)RLX 60 mg

(n=1849)Placebo

(n=1885)Cáncer de Endometrio 0 2 (0.1) 2 (0.1) 3 (0.2)

HiperplasiaEndometrial

1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

Póliposde Endometrio

9 (0.5) 12 (0.6) 12 (0.6) 10 (0.5)

Hemorragia Uterinaanormal 3 (0.2) 5 (0.3) 4 (0.2) 3 (0.2)

Hemorragia Vaginal 16 (0.8) 18 (1.0) 22 (1.2) 23 (1.2)

Leucorrea 41 (2.2) 37 (2.0) 47 (2.5) 54 (2.9)

BZD. Efectos adversos endometriales

DOF Protocol 3068A1-301/ Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008.Pinkerton JV et al Menopause. 2010;17(3):642-53.

Todos los efectos adversos: TEAE + PTAEn (%)

p NS

SAFETY AND TOLERABILITY OF BAZEDOXIFENE IN TWO PHASE III

CLINICAL TRIALS

Palacios S. Curr Med Res Opin. 2010 Apr 30

BZD fue generalmente bien tolerado y seguro:

– Tromboembolismo venosos similar a RLX– Enfermedades cardiovasculares similar a placebo– Demostrada una excelente seguridad endometrial– No diferencias en efectos en mama vs RLX ni PBO– Favorable/neutro perfil lipídico– Incremento de sofocos y calambres, como con RLX

Estudio 301 WW: Tolerancia


BZA 20 mg(n=1886)

BZA 40 mg(n=1872)

RLX 60 mg(n=1849)

PBO(n=1885)

Carcer de mama 5 (0.3)* 4 (0.2) 7(0.4) 8 (0.4)

Neoplasia benigna de mama

12 (0.6) 14 (0.7) 11 (0.6) 22 (1.2)

Mama quistica 8 (0.4) 10 (0.5) 17 (0.9) 11 (0.6)

Mama fibroquistica 6 (0.3) 4 (0.2) 15 (0.8) 9 (0.5)

Aumento mamario 1 (0.1) 3 (0.2) 3 (0.2) 6 (0.3)

Dolor en mama 53 (2.8) 45 (2.4) 56 (3.0) 48 (2.5)*No incluido un paciente con lesión desde punto de partida que desarrollo más tarde un cancer de mama

Estudio 301 WW: ToleranciaEfectos adversos en mama



El compuesto

•Eficacia




•Seguridad



buen perfil de

seguridad


tica


lipídico


para el tratamiento

de la OP postmeno-

páusica

APROBADO

X

LA

EMEA

LANZAMIENTO

EN

U.E.

2001 2009 2010S. Palacios

• Aprobada su inclusión en SNS español• Inminente lanzamiento• Ficha Técnica:

– Sección 4.1:CONBRIZA está indicado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en mujeres con riesgo incrementado de fracturas habiendo demostrado una reducción significativa de la incidencia de fracturas vertebrales.

– Sección 5.1:• En sujetos con una probabilidad de fractura a 10 años del 16% o mayor, el bazedoxifeno se

asoció con una disminución significativa en el riesgo de todas las fracturas clínicas.

• En un análisis post-hoc, en sujetos con una probabilidad del 20% o superior del riesgo de fracturas no vertebrales* en sujetos tratados con bazedoxifeno disminuyó en el 55% en comparación con los sujetos tratados con placebo.

Conbriza® (Bazedoxifeno)

* fracturas no-vertebrales: muñeca, cadera, húmero y extremidades inferiores

TRATAMIENTO SECUENCIAL• El tratamiento secuencial consiste en diseñar una estrategia

que mantenga el tiempo suficiente un fármaco para conseguir sus beneficios con el mínimo de riesgos

• Procurar la máxima adherencia • Poder posteriormente pasar a otro u otros fármacos que

cumplan con los mismos requisitos• Habrá que tener en cuenta el efecto indeseado del uso

prolongado de algunos fármacos• Cobertura del riesgo de fractura que deseamos prevenir y

datos de los ensayos clínicos que apoyen su uso, como puede ser la eficacia según la edad de la paciente

2010 Santiago Palacios

Fig. 4: Tratamiento secuencial de riesgo de fractura por fragilidad

BIFOSFONATOSRANELATO DE ESTRONCIODENOSUMAB

THSSERMsTSEC

PTH

6550 75 Edad

Riesgo

SELECTIVIDAD OSEA DE LOS SERMS, SEGUN ESTUDIOS IN

VITRO

1. Sato M, et al. FASEB J. 1996;10:905-912. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Kharode Y, et al. Endocrinology. 2008;149:6084-6091. 4. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 5. Armamento-Villareal R, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:2178-2188.

Antagonist AgonistLossof BMD

Maintenanceof BMD

Reference estrogens1‐3

Raloxifene1,2,4,5

Tamoxifen1Lasofoxifene5

Bazedoxifene2‐4

SELECTIVIDAD ENDOMETRIAL DE LOS SERMS

1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Crabtree JS, et al. Mol Cell Endocrinol. 2008;287:40-46. 4. Peano BJ, et al. Endocrinology. 2009;150:1897-1903. 5. Qu Q, et al. Endocrinology.2000;141:809-820. 6. Stygar D, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1:40. 7. Carthew P, et al. Toxicol Sci. 1999;48:197-205.

Tamoxifen6,7Raloxifene1‐6

Antagonist AgonistDoes notincrease

uterine wet weight

Increases uterine wet weight

Reference estrogens5‐7

Lasofoxifene1,3,4Bazedoxifene1‐4

PROLIFERACIÓN DE CELULAS DE CANCER MAMARIO DE LOS

SERMS

561. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Chang KCN, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;118:117-124. 4. Nuttall ME, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000;279:C1550-C1557.

Antagonist AgonistInhibitsbreast

cancer cell proliferation

Tamoxifen4

Stimulatesbreast

cancer cell proliferation

Raloxifene3,4Reference estrogens1‐4

Lasofoxifene3

Bazedoxifene1‐3

moduladores selectivos de los receptores estrogénicos...

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