INTERACCIONES FARMACOLGICASDr. Miguel ngel Marcelo VereauFarmacologa FMH - USMP

...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podra ser considerada como una ciencia y no un arteThe Principles and Practice of MedicineWilliam Osler, 1892

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Aconsejo no emplear a la vez ms que un slo medicamento sea alcaloide o glicsido, cuya accin fisiolgica y teraputica os ser bien conocida...desconfiad de las asociaciones medicamentosas que pueden contrariar la accin fisiolgica y tereputica, que son an capaces de producir mezclas muy similares e intiles cuando no peligrosas...Huchard (1909):

Interacciones farmacolgicas

Influencia que ejerce un frmaco en el comportamiento de otro cuando se administran simultneamente

Esta puede ser favorable odesfavorable para el paciente

ImplicanciasInteracciones frmaco-nutriente.Interacciones con pruebas de laboratorio.Repercusiones en el sistema sanitario.Riesgo de toxicidad: Inhibidores microsomalesRiesgo de fracasos teraputicos: Inductores microsomales.

AntecedentesDry y cols. describen la reduccin en la excrecin renal de salicilatos por la accin del c. paraaminobenzoicoInternational pharmaceutical abstracts (1960) incluye el trmino interaccin en reaccin adversa a medicamentos1970 se crea la FORTRAN sobre incompatibilidades teraputicasGreenlaw y zelles (1978) describieron un sistema informtico de deteccin de interacciones farmacolgicas, PADISltimos 30 aos: Proliferacin de estudios referentes a las interacciones

Importancia de Interacciones farmacolgicas1. Consumo excesivo de frmacos Medicalizacin de la vidaCostos

2. Politerapia y Polifarmacia (preparados comerciales con 2 o ms principios activos o combinaciones a dosis fijas )Receta tpica: Ms que un frmacoHospitalizados: Promedio 8 frmacos.Frecuente necesidad de uso simultneo de frmacos: HTA, IC, TBC, Neoplasias, etc.

3. No hay estudios epidemiolgicos que Cuantifiquen estas interacciones. En la mayor parte de casos se desconocen, siendode riesgo con frmacos txicos o de ndice teraputico bajo; o si la enfermedad es grave y depende del tto. Correcto y oportuno.

4. Las publicaciones de interaccin potencial, pueden magnificar el problema porque muchas tienen estudios in vitro y no in vivo, adems hay gran variabilidad interindividual.

5. Poblacin ms SENSIBLE AncianosPolimedicadosEnfermos hepticos o renalesPatologas graves que no toleran un descenso en la dosis del medicamento

Tipos de Interacciones farmacolgicas

Farmacuticas

Farmacocinticas

Farmacodinmicas

FARMACUTICAS (incompatibilidades)

Generalmente son previas a su administracin.

Ej. penicilina + Aminoglucsido = precipitado insoluble (Pen. tienen cargas positivas y Aminog.cargas negativas)

Ciprofloxacina: incompatibilidadcon furosemida, teicoplamina y heparina

Interacciones farmacocinticas 1- Absorcin:a. Alteracin de la motilidad gastrointestinalb. Efectos en la luz intestinal: Procesos fsicos o qumicos (cambios de pH, quelacin):Anticidos (>pH) + Penicilina, A. nalidxico, nitrofurantoinaCationes bivalentes (calcio, magnesio, aluminio, bismuto) + tetraciclinas = quelatos Carbn activado + aspirina, anticidos + ciprofloxacina o IECAS, colestiramina + sulfametoxazol o tiroxina o warfarina o digoxina= quelatos

Alimentos en general:

Disminucin de la absorcinIncremento: griseofulvina y otros antimicticos.Indiferente: amoxicilina.

Flora intestinal + antibiticosMenor sntesis bacteriana de vit. K = mayor actividad de anticoagulantes orales.Menor actividad bacteriana = menor eficacia de AOC.

2- Transporte y distribucin

Competicin en la unin a protenasPlasmticas = Mayor fraccin libre:Fenilbutazona, sulfonamidas y tolbutamidaDesplazan a la fenitoina, adems de disminuir suMetabolismo Heptico.

Bloquean mecanismos compensadores: Frmacos con alta unin a PP Bajo VD Va de eliminacin afectada (insuficiencia heptica o renal)

3. Metabolismo o biotransformacinSon las ms importantes.

Tipos:

Induccin enzimtica: fenmeno que requiere 1-2 semanas

Inhibicin enzimtica: En este caso las manifestaciones son ms inmediatas

Principales frmacos inductores enzimticos:Carbamazepina, Griseofulvina, Fenobarbital, Sulfinperazona, Alcohol (ingesta crnica), Tabaco, Fenitona, ciertos hidrocarburos clorados, rifampicina.

Frmacos potencialmente objeto de induccinmetablica:Anticoagulantes orales CorticoidesAnticonceptivos orales CiclosporinaQuinidina Teofilina (gran afectacin por el tabaco, cuya induccin finaliza 2 m. despus de suspenderse)

Interacciones AOC y ATB

Principales frmacos inhibidores enzimticos:

Amiodarona, Diltiazem, Verapamilo, Ketoconazol,Itraconazol, Ciprofloxacina y enoxacina, Eritromicina,Cloramfenicol, Isoniacida, Cimetidina (ranitidina,menos), Fenilbutazona, Ac. Valproico (nico Antiepilptico inhibidor)Fluoxetina: capaz de 500 veces la concentracinplasmtica de otros ATD (tricclicos) Alcohol (Ingesta aguda en grandes cantidades)peligroso con BZ.Organofosforados. Jugo de pomelo, se ha usado para dosis deCiclosporina en trasplantados, ya que esta tiene importante metabolismo de 1er. paso, lo que es inhibido por el jugo.

Frmacos Objeto de inhibicin enzimtica

Anticoagulantes oralesCiclosporina (es muy nefrotxica)Teofilina (puede dar arritmias graves con eritromicina u otro macrlido)FenitonaCarbamacepinaTerfenadinaAstemizolCisaprida

Estas 3 ltimas, pueden provocar alargamiento delQT del ECG y al agregar un inhibidor comoketoconazol o itraconazol se puedenproducir arritmias graves incluso fatales

4- A nivel de la excrecin:

Excrecin renal: Inhibidores de anhidrasa Carbnica, cambian el pH renal alterando la tasa de ionizado/no ionizados afectando la excrecin y secrecin tubular.

Excrecin Biliar:

DIGOXINA: Clearance biliar y niveles plasmticos de:Amiodarona,verapamilo, diltiazem,quinidina

Interacciones farmacodinmicasSon las ms importantes junto con las metablicasLa potenciacin de efectos es de gran riesgoAntagonismo de utilidad en teraputica. Ej: flumazenil en intoxicado por BZnaloxona en intoxicacin por opiceos

Interacciones farmacodinmicas indirectas: Con mecanismos de accin diferentes . Ej:

hidroclorotiazida o furosemida + digoxina por hipokalemia pueden precipitar intoxicacin digitlica.

Hidroclorotiazida o furosemida + antiarrtmicos por hipokalemia puede riesgo de arritmias porAntiarrtmicos.

Anticoagulantes+AINEs (proulcerognicos) riesgo de HD.

AINEs + antihipertensivos: AINEs inhiben PGs renales, retencin de Na y agua efectos Antihipertensivos de IECAs, diurticos y BB

Interacciones de importancia clnicaFactores del paciente: Gnero, estado hormonal,condiciones clnicas preexistentesCisaprida y arritmias-Dosis altas a paciente con corazn normal-Dosis normales a paciente con QT prolongado + macrlidos (inhiben CYP3A4)

Administracin: Va y dosis. Va oral se involucra ms con interacciones. En hgado e intestino (presencia de CYP3A4). Ej. jugo de pomelo + felodipino = se inhibe el metabolismo intestinal del felodipino: biodisponibilidad.

SISTEMA DE CYP 450

CYP1: A2CYP2: C9, C19,D6, E1CYP3: A4De gran importancia clnica en elmetabolismo de frmacos:

CYP 2D6:Diferencias Interindividuales eintratnicas

Fenotipo : Metabolizador lento (ML)metabolizador rpido(MR)

Frecuencia de ML:Negros 1%,Asiticos 1%Blancos 5-10%

La actividad de los CYP 2D6, 2C19 y 3A es menor enorientales que en caucsicos.

Los agentes psicotrpicos (antidepresivos,neurolpticos , diazepam) substratos de esasEnzimas, deben darse en menores dosis a losmetabolizadores lentos.

Interacciones con hierbas (Lancet,2000, 355:1203)

Hemorragia: Warfarina+(ginkgo biloba o ajo o salvia multiorrhiza)

Sndrome serotonnico: hierba de S. Juan (hiprico) con ATD IRSS

Disminucin Biodisponibilidad: Digoxina, teofilina, ciclosporina con hiprico.

Disminucin de absorcin de frmacos: plantas con antranoides como sen, cassia senna y cscara o tambin fibras solubles como psilio o agar

Variantes clnicasSINERGISMOIncremento de accin farmacolgica de un medicamento por empleo de otro.Tipos:De suma. Semejantes mecanismos de accinDe potenciacin. Diferentes mecanismos de accin (paracetamol+tramadol, Cotrimoxazol, losartan + amlodipino)De facilitacin . (cocaina + Catecolaminas)

VENTAJAS DEL SINERGISMO

Permite administrar dosis menores de los frmacos. Pueden disminuir o evitar los efectos colaterales de los dos frmacos al emplear dosis menores de ambos. Puede abreviarse la rapidez de inicio y prolongarse los efectos.

ANTAGONISMODisminucin o anulacin de la accin de una droga por accin de otra.Tipos:Competitivo reversible:Ejem: Ach. vs la atropina (m3), Propranolol vs. Isoproterenol (1). Es reversible y superableCompetitivo irreversible: La unin del bloqueador al receptor es permanente (fenoxibenzamina vs. Adrenalina)

ANTAGONISMONo Competitivo (fisiolgico): 2 drogas de estructura qumica diferente, ocupan distintos receptores dando efectos opuestos.Se considera insuperableEj. Histamina vs. salbutamol o adrenalina.

ANTIDOTISMOEs el antagonismo referido a venenos. Tipos:A. Qumico: Ej. EDTA (cido etilendiaminotetraactico) se combina con dosis txica de plomo, cobre, sust. Radioactivas, formando quelatos. Nacetilcistena (en intoxicacin por paracetamol).

ANTIDOTISMOEs el antagonismo referido a venenos. Tipos:Farmacolgico: Se refiere a los casos de antagonismo competitivo y no competitivo. Ej.Estricnina vs. diazepam como antdoto. Organofosforados vs. atropina

Conclusiones

Las interacciones pueden ser infinitas

Deben conocerse las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de los frmacos que tienen acciones CV, en el SNC, los que tienen un margen teraputico estrecho y los ms utilizados en la practica clnica habitual.

Tambin deben conocerse los posibles frmacosprecipitantes de interacciones

Hacer una adecuada anamnesis farmacolgica

la mayora de interacciones documentadas no tienen relevancia clnica y no es necesario realizar ninguna intervencin