farmacología de opioides
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Skarlett Xiomara Guevara Hernández
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Analgésicos opioides
Los analgésicos opioides constituyen un
grupo de fármacos que se caracterizan por
poseer afinidad selectiva por los
receptores opioides y causan analgesia de
elevada intensidad sobre el sistema
nervioso central.
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Definición de Términos
OPIÁCEOS: alcaloides derivados del opio
OPIOIDES: alcaloides naturales y sintéticos
ENDORFINAS: OPIODES ENDÓGENOS PARECIDOS A LA MORFINA
β Endorfinas
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Sistema opioide endógeno
Está compuesto por péptidos opioides
endógenos y receptores opioides
La principal función de este sistema es:
Modulación inhibitoria de la sensación
nociceptiva
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Sistema opioide endógeno
Inicialmente se identificaron tres familias de POE genéticamente independientes: encefalinas, endorfinas y dinorfinas.
Incluyen unos 20 péptidos con actividad opioide, originados a partir de moléculas precursoras inactivas (propio-melanocortina, pro-encefalina y pro-dinorfina).
Las similitudes en la organización de sus genes sugieren un antecesor común.
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Sistema opioide también presente en:
Sistema inmune
Células cromafines
Tejido reproductivo
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RECEPTORES OPIOIDES
La afinidad varía con el pH y la
temperatura.
μ Κ δ
(mu) (kappa) (delta)
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Estructura química de los
analgésicos opioides Opioide se refiere ampliamente a todos los
compuestos relacionados con el opio.
La palabra opio se deriva de opos, la palabra griega para jugo; la droga se derivaba del jugo de la amapola de opio, Papaversomniferum.
Los opiáceos comprenden los productos naturales morfina, codeína, tebaína y muchos congéneres semisintéticos derivados de ellos.
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Estructura química de los
analgésicos opioides
El termino endorfina se utiliza como
sinónimo de péptidos opioides
endógenos, pero también se refiere a un
opioide endógeno especifico, la β-
endorfina.
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Estructura química de los
analgésicos opioides
Inicialmente se reconocieron 3 tipos de receptores: μ: activados por morfina ocasionando analgesia
supraespinal, depresión respiratoria, bradicardia, miosis, dependencia física, disminución de motilidad intestinal, euforia, sedación e hipotermia (efectos agonistas típicos)
: activado por la ketaciclazocina; media la analgesia espinal, sedación, miosis y depresión de reflejos flexores
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Estructura química de los
analgésicos opioides σ: activado por N-alilnormetazocina; media la disforia ,
alucinaciones, midriasis, taquicardia y la activaciónrespiratoria. ○ Este último tipo de receptor ha dejado de ser considerado un
receptor opioide debido a la relación que guarda con alucinógenos como la fenciclidina y la ketamina, los cuales se hallan vinculados con el glutamato.
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Estructura química de los
analgésicos opioides
Los efectos antinociceptivos de los
opioides están mediados por la unión a
proteínas específicas de membrana
(RO), localizadas a nivel supraespinal,
espinal y periférico.
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Caracterización molecular de los
receptores opioides
Los receptores opioides se diferencian entre sí por su configuración, distribución anatómica y afinidad a los opioides.
Todos ellos producen antinocicepción al ser activados por agonistas opioides, aunque parece que pueden modular distintos tipos de dolor.
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La mayoría de RO actúan a través de la proteína G de membrana, inhibiendo la adenilato ciclasa.
Esto produce una disminución en los niveles intracelulares de segundos mensajeros (AMPc) y altera la fosforilación de proteinas intracelulares y como consecuencia se producen respuestas celulares a corto plazo (modificando la permeabilidad de los canales iónicos de membrana, sobre todo para K+ y Ca++, disminuyendo la excitabilidad neuronal); y a nivel del núcleo se producen cambios en la expresión de genes (aumentando o disminuyendo).
Estas modificaciones en la expresión de genes pueden contribuir a explicar los fenómenos de tolerancia y dependencia, que ocurren tanto con opioides como otras sustancias de abuso.
Afinidad del opioide por el receptor
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Receptores opioides periféricos
La distribución de los RO en el tejido nervioso muestra que estos se sitúan en las capas más superficiales de asta posterior de la médula espinal y a nivel cerebral, siendo su concentración mayor a nivel de la estructuras límbicas, núcleos del tálamo y áreas de control de funciones viscerales.
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Actividad intrínseca
Es el efecto desencadenado por la
unión de un agonista con su receptor.
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Agonistas
Un agonista se define como una
molécula que tiene afinidad por el
receptor y que tiene actividad intrínseca.
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Antagonista
Es una molécula que tiene afinidad por
el receptor, pero no muestra actividad
intrínseca.
Un antagonista bloquea el efecto de un
agonista ocupando el receptor e
impidiéndole su unión con el agonista
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Farmacología clínica de los
opioides Los POE y los fármacos opioides producen analgesia al unirse a
los mismos receptores; sin embargo esta unión es diferente en función de si se trata de opioides alcaloides (morfina), no alcaloides (fentanilo) o péptidos (POE y análogos)
En la clínica habitualmente se utilizan los analgésicos opioides, los cuales se pueden clasificar utilizando diferentes criterios:
origen: naturales, sintéticos, semisintéticos
estructura química: fenantrenos, fenilpiperidinas, benzomorfanos, morfinanos;
intensidad de dolor que pueden suprimir: débiles, potentes;
tipo de interacción con el receptor
afinidad por los receptores (μ, y δ)
eficacia (agonistas, antagonistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistas)
duración de acción: corta, ultracorta, retardada.
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Clasificación de los opioides con
base en su relación con los
receptores Se clasifican como:
Agonistas puros
Agonistas parciales
Agonistas – antagonistas
Antagonistas
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Clasificación de los opioides con
base en su relación con los
receptoresAgonistas puros Desencadenan una respuesta biológica
máxima
Agonistas parciales No desencadenan una respuesta biológica
máxima.
Agonistas - antagonistas Simultáneamente, activan un receptor y
bloquean otro. Generalmente activan el
receptor kappa y bloquean al receptor mu.
Opioides atípicos Actúan sobre receptores opioides y sobre el
sistema monoaminérgico.
Antagonistas Se unen al receptor opioide, pero no
producen alguna respuesta o bloquean la
respuesta de un opioide.
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Farmacología clínica de los
receptores opioides
La afinidad de los opioides por los receptores es relativa, de tal forma que un opioide puede desplazar a otro del receptor al que se ha unido.
Los agonistas-antagonistas y los agonistas parciales muestran un “efecto techo” para la analgesia que limita su uso; sin embargo producen menos depresión respiratoria y dependencia.
Los agonistas-antagonistas pueden provocar un síndrome de abstinencia cuando se administran a pacientes que han recibido agonistas puros.
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Escalera analgésica de la OMS
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La analgesia de los opioides es dosis-dependiente y la respuesta a los agonistas no tiene efecto techo, la aparición de efectos indeseables es el factor que limita el incremento de la dosis.
Los analgésicos opioides poseen un índice terapéutico relativamente pequeño por lo que para obtener un ligero incremento en la analgesia se puede producir con cierta facilidad la aparición de depresión respiratoria.
La administración simultanea de otros depresores del SNC favorece la aparición de sedación, depresión respiratoria, hipotensión y constipación.
Farmacología clínica de los
receptores opioides
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Titulación
Es el ajuste gradual de la dosis del
analgésico, y es la mejor herramienta
para prevenir la aparición de la mayoría
de los efectos adversos.
La titulación debe basarse en la
necesidad individual
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Farmacocinética
Absorción: Oral (la morfina esta
limitada por el amplio efecto del 1er paso en cambio la codeína* se absorbe muy bien),rectal, IM, IV
Distribución: Atraviesan BHE y BP
Se localizan en altas concentraciones
en Hígado, Cerebro, Riñón,
Pulmón, músculo*, t. graso*.
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Farmacocinética
Metabolismo: Hepático
(glucoronidación)
Morfina M3G-Neuroexcitador*->Convulsiones
10%M6G-Analgésico potente*
Ésteres (Heroína)->se hidrolizan a->morfina
Codeína--------------------------------------------
Un metabolito desmetilado de la Meperidina (Normeperidina->
Convulsiones)
Excreción: Renal
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Inductores e inhibidores de
metabolismo hepático de
opioides
Inductores Inhibidores
Antirretrovirales Eritromicina
Carbamazepina Ketoconzol / Fluconazol
Fenitoína Fluoxetina
Rifampicina Ranitidina
Hypericum (Hierba se San Juan) Quinidina
Ajo/ melatonina/ jugo de toronja
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Farmacodinamia
Mecanismo de acción
Provocan analgesia al unirse a receptores específicos acoplados a proteínas G, ubicados principalmente en regiones de SNC (Cerebro, Tálamo, Sistema Límbico y médula espinal) implicadas en la transmisión y modulación del dolor.
Tipos de receptores*
m Analgesia supraespinal (Endorfinas>encefalinas>dinorfinas)
Analgesia espinal, miosis y sedación(Dinorfinas)
d Euforia(Encefalinas) pueden causar Disforia
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Mecanismo de Acción
Los receptores se localizan tanto en las
neuronas transmisoras de dolor de la médula
espinal como en las aferentes primarias que
conducen el mensaje de dolor hacia ellas.
Acciones celulares
Cerrar un canal de Ca++ dependiente de voltaje y
por lo tanto reducir la liberación de
neurotransmisores en la terminación presináptica.
Hiperpolarizar e inhibir así las neuronas
postsinápticas al abrir los canales de K+.
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Efectos Farmacológicos
Efectos en
SNC
Efectos
Periféricos
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Efectos Farmacológicos en
SNC
- Analgesia
- Euforia
- Sedación y somnolencia
- Depresión Respiratoria
- Supresión de la tos
- Miosis (TOXICIDAD)
- Efectos en la temperatura
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Efectos Farmacológicos en
SNC
- Analgesia
- Euforia
- Sedación y somnolencia
- Depresión Respiratoria
- Supresión de la tos
- Miosis (TOXICIDAD)
- Efectos en la temperatura
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Efectos Farmacológicos
Periféricos
• Sistema Cardiovascular
- Hipotensión ortostática, bradicardia
• Tracto Gastrointestinal
- Estreñimiento, disminución de la motilidad.
• Vías Biliares
- Contracción del músculo biliar, espasmo (Cólico biliar)
- Aumento de concentraciones plasmáticas de amilasa y
lipasa.
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Efectos Farmacológicos
periféricos• Vías renales
- Deprimen función renal
- Antidiurético
- Aumento de tono del esfínter
- Aumento de tono en los uréteres y vejiga.
• Útero
- Prolonga el trabajo de parto, por reducir el tono uterino
• Neuroendocrinos
- Inhibe factor liberador de GnRH y CRH por lo tanto disminuyen
niveles de LH, FSH, ACTH.
- Aumenta Hormona del crecimiento, prolactina y somatotropina
• Piel
- Rubor y calentamiento de piel por liberación de Histamina
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Efectos Adversos
• Son producto de la extensión de acción farmacológica
- Inquietud conductual (Disforia)
- Temblores
- Depresión Respiratoria
- Rigidez de tronco
- Náusea y vómito
- Aumento de presión intracraneana
- Hipotensión postural
- Estreñimiento
- Retención urinaria
- Prurito
- Urticaria
Por administración
parenteral y raquídea
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Efectos Adversos
• Tolerancia
- Comienza con la primera dosis del opioide.
- Se manifiesta clínicamente hasta después
de 2 o 3 semanas de administración
frecuente a dosis terapeútica.
- Tolerancia Cruzada
- Rotación de opioide en tratamientos
crónicos para dolor de enfermedades
terminales.
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Efectos Adversos
• Tolerancia
Grados De Tolerancia
Alto Medio Bajo
Analgesia
Euforia
Disforia
Perturbación
Sedación
Depresión
Respiratoria
Antidiuresis
Náuseas y Vómito
Supresión de la tos
Bradicardia Miosis
Estreñimiento
Convulsiones
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Manejo de estreñimiento
producido por opioidesMedidas básicas
Nutrición rica en fibra/ suplementos de fibra
Abundante suministro de líquidos
Evitar sedimentarismo, estimular la actividad física suficiente
Terapia farmacológica
Picosultato de sodio 10 – 20 gotas
Macrogol 1 – 3 x un frasco
Lactulosa 3 x 1 (15 – 30 ml)
Sorbitol
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Manejo de naúsea y
vómitosLa administración de antieméticos, bien sea en forma profiláctica o
terapéutica, debe hacerse con intervalos regulares
Usar dosis terapéuticas plenas: es frecuente la sub - dosificación
Si es necesario, se pueden combinar antieméticos con diferentes
mecanismos de acción
Hacer la elección del medicamento de acuerdo con la causa de la náusea y
el vómito
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Efectos Adversos
• Dependencia
Dependencia
Física
Dependencia
Psicológica
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Efectos Adversos
• Dependencia Física
• Siempre acompaña a la tolerancia
- La falta de administración del medicamento origina un síndrome de abstinencia.
- Síndrome de supresión precipitada*Causado por antagonistas (naloxona, naltrexona)
*Administración de agonistas parciales (pentazocina) en pacientes que reciben agonistas puros
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Síndrome de Abstinencia
• Signos y síntomas- Rinorrea
- Lagrimeo
- Movimientos de masticación
- Escalofríos
- Piloerección
- Hiperventilación
- Hipertermia
- Midriasis
- Mialgias
- Vómito
- Diarrea
- Ansiedad
La intensidad de este
cuadro depende de la
dependencia física
desarrollada a los opioides
*Metadona*
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Efectos Adversos
• Dependencia psicológica
- La euforia, la indiferencia a los
estímulos y la sedación causada por
estos analgésicos favorecen su uso
compulsivo.
- La dependencia psicológica se refuerza
por el desarrollo de dependencia física
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Indicaciones Terapéuticas
• Dolor intenso- Morfina, oxicodona, fentanil
• Edema agudo pulmonar• Morfina
• Tos- Dextrometorfano y codeína
• Diarrea- Difenoxilato (difenoxina), loperamida
• Temblor - Meperidina
• Aplicaciones en la anestesia - Fentanil, morfina
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Contraindicaciones
• Pacientes con lesiones encefálicas
• Embarazo
• Función Pulmonar alterada
- EPOC
- ASMA
• Función hepática o renal alterada
• Enfermedad endocrina
• Íleo paralítico
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Contraindicaciones
• Pacientes con lesiones encefálicas
• Embarazo
• Función Pulmonar alterada
- EPOC
- ASMA
• Función hepática o renal alterada
• Enfermedad endocrina
• Íleo paralítico
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Morfina
Clase: Alcaloide fenantreno
Farmacología: Ejerce sus acciones:
○ SNC
○ Musculatura lisa.
En función a la dosis produce:○ Analgesia
○ Somnolencia
○ Euforia
○ Depresión respiratoria
○ Interferencia a la respuesta al estrés de las glándulas suprarrenales (altas dosis)
○ ↓ de las resistencias periféricas venosas y arteriales, sin o con muy poco efecto sobre el índice cardiaco.
Espasmo de las vías biliares aumentando de esta forma la presión intracanalicular de vías biliares.
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Morfina
Se presenta depresión respiratoria máxima en plazo de 5 a 10 min de su administración IV, o de 30 a 90 min después de su administración IM o SC. de la capacidad de reacción de los centros respiratorios del tallo
encefálico al CO2.
Los opiodes deprimen también los centros pontinos y bulbares que participan en la ritmicidad respiratoria.
el flujo sanguíneo cerebral
metabolismo cerebral
PIC
Provoca náusea y vómito por efecto directo (SNC)
Libera histamina y puede causar prurito después de su administración oral o sistémica.
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Morfina
Dosis:
Analgesia: ○ IV, 2.5-15 mg (en niños, 0.05-0.2 mg/kg, 15 mg como dosis máxima)
○ IM/SC, 2.5-20 mg (en niños, 0.05-0.20 mg/kg, 15 mg como dosis máxima)
○ VO, 10-30 mg cada 4 horas.
Como inductor anestésico: ○ IV 1 mg/kg
○ Epidural: bolo de 2-5 mg (40-100 mcg/kg) diluído en 10 ml de solución salina o anestésico local
○ Infusión, 0.1-1 mcg/h (2-20 mcg/kg/h)
○ Espinal, 0.1-1 mg (4-20 mcg/kg)
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Morfina
Eliminación: 90% renal; en forma conjugada; como morfina-3-glucurónido.
○ El 90 % de la dosis aparece en la orina durante las 24 hrs. y la mayor parte lo hace en las primeras 6 horas.
Metabolismo hepático: citocromo P450 2D6
Principales metabolitos ○ 3-glucurónido
○ 6-glucurónido
○ 3,6-glucurónido.
Si se administran dosis muy altas de morfina, el 3-glucurónido antagoniza los efectos de la morfina produciendo hiperalgesia y mioclono.
Se elimina una pequeña cantidad en el estómago y la bilis, la cual aparece en las heces. Se encuentran trazas en el sudor y en la leche.
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Morfina
Efectos secundarios: Hipotensión e hipertensión arterial sistémica
Bradicardia
Arritmias
Rigidez torácica (torax leñoso)
Broncoespasmo, laringoespasmo
Visión borrosa
Síncope
Euforia, disforia
Retención urinaria, efecto antidiurético, espasmo ureteral
Espasmo de vías biliares
Constipación, anorexia, náusea, vómito, y retraso del vaciamiento gástrico
Miosis, rigidez torácica, prurito y urticaria.
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Fentanil
Clase: Fenilpiperidinas
Farmacología: Potente opiode agonista.
Primordialmente agonista μ
75-125 veces más potente que la morfina
Liposoluble
Se une en un 84% a las proteínas plasmáticas
No libera histamina
La depresión respiratoria es dosis dependiente y dura más que el efecto analgésico.
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Fentanil
↓ flujo sanguíneo cerebral
presión intraocular, miosis
bradicardia vagal,
depresión respiratoria
↑ resistencias del árbol traqueobronquial,
secreción de la hormona antidiurética, retención urinaria,
presión intrabiliar, espasmo del músculo liso biliar
náusea, vómito, disminución de la peristalsis, disminución del vaciamiento gástrico,
rigidez muscular torácica.
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Fentanil
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Fentanil
Interacción y toxicidad:
Depresión respiratoria y cardiovascular
Se potencia con:
○ hipnótico-sedantes, narcóticos, anestésicos volátiles, N2O
↑
○ anfetaminas, inhbidores de la MAO, fenotiazinas,
antidepresivos tricíclicos
La analgesia aumenta y prolonga su duración
con los alfa-2 agonistas (epinefrina, clonidina).
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Fentanil
Farmacocinética: Latencia: IV, en 30 seg; IM, <8 min; epidural/espinal, 4-10 min. Efecto máximo: IV, 5-15 min; IM, <15 min; epidural/espinal, <30 min. Duración: IV, 30-60 min; IM, 1-2 hrs; epidural/espinal, 1-2 hrs.
Metabolismo hepático. Por dealquilación, hidroxilación, e hidrólisis amida a
metabolitos inactivos que se excretan por la bilis y la orina
Eliminación renal
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Nalbufina
Clase: opioides semisintéticos
Farmacología: μ antagonista y agonista
agonista tan potente como la morfina
como antagonista tiene la cuarta parte de la potencia de nalorfina
analgesia profunda
miosis
sedación
limitada depresión respiratoria
↑ PIC
reacciones de supresión
náusea
vómito
espasmo del esfínter de Oddi, cólico biliar.
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Nalbufina
Dosis: Sedación/analgesia: IV/IM/SC, 5-10 mg (0.1-0.3 mg/kg).
Inducción: IV, 0.3-3 mg/kg.
Analgesia intravenosa controlada por el paciente: bolo de 1 a 5 mg (0.02-0.1 mg/kg);
Infusión, 1-8 mg/hr (0.02-0.15 mg/kg/h).
Eliminación: alrededor de un 7% de nalbufina se excreta por orina sin modificar junto con dos productos metabólicos. También en materia fecal. Se metaboliza en el hígado.
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Nalbufina
Farmacocinética:
Latencia: IV, 2-3 min, e IM/SC <15 min.
Efecto máximo: IV, 5-15 min.
Duración: IV/IM/SC, 3-6 hrs.
La vida plasmática media es alrededor de 5
horas.
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Nalbufina
Interacción y toxicidad:
Potencia el efecto depresor de otros opiodes e
hipnóticos, anestésicos volátiles y fenotiazinas.
Puede precipitar síndrome de abstinencia en
pacientes narcodependientes.
Puede producir prurito, broncoespasmo,
hipotensión e hipertensión arterial.
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Naloxona
Clase: Sintético (n-alil derivado de oximorfona)
Farmacología: antagonista puro de receptores μ, δ y
10 a 20 veces más activo que la nalorfina
revierte:
efecto depresor de los morfínicos
espasmo de vías biliares por opiodes
tratamiento para la sobredosificación de clonidina, codeína, dextrometorfán, difenoxilato y propoxifeno
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Naloxona
Dosis:
Como tratamiento y profilaxis de los efectos
secundarios de los opiáceos:
○ IV/IM/SC, 0.1-0.8 mg; en infusión, 50-250
mcg/hr (1-5 mcg/kg/hr); la rapidez de infusión
debe ser menor de 125 ml/hr si 1-2 ámpulas
de naloxona (ámpula = 0.4 mg/1 ml) se
diluyen en 1000 ml de la solución intravenosa
actual del paciente.
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Naloxona
Eliminación:
Metabolismo hepático (95%)
○ Por conjugación con ácido glucurónico; se
producen otros metabolitos en cantidades
muy pequeñas.
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Naloxona
Farmacocinética: Latencia: IV, 1-2 min; IM/SC, 2-5 min.
Efecto máximo: IV/IM/SC, 5-15 min.
Duración: IV/IM/SC, 1-4 hr.
Interacción y Toxicidad: reversión de la analgesia producida por opiáceos
↑ la actividad del SNS
○ taquicardia, hipertensión arterial, edema pulmonar y arritmias cardiacas
produce náusea y vómito relacionados con la rapidez de adminIstración y la dosis.
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Referencias bibliográficas
Katzung. Farmacología básica y clínica.
11ava. Edición. Mc Graw Hill. Pags. 531 -
549.
Angst MS, Clark JD: Opioid – induced
hyperalgesia. Anesthesiology, 2006: 104-
570