FARMACOLOGA

FARMACODINAMIA IFARMACODINAMIA IRELACIN CONCENTRACIN-EFECTO

PROPIEDADES DE UN FRMACO:

DROGA

FARMACOCINTICA

FARMACODINAMIA

DROGAAbsorcin

FARMACODINAMIA

DROGA

DBIOFASE Distribucin

Eliminacin FC

D Unin a biofase Mecanismo de accin Efectos farmacolgicos Efectos adversos

FD

PROPIEDADES FARMACODINMICAS DE UNA DROGA

L LR+ RUNIN ACCIN EFECTO

FACTORES DEPENDIENTESL LRR

DROGA RECEPTOR RESPUESTA

DEPENDIENTESDE TEJIDO

DROGAMEDIO

DROGA RECEPTOR ACCIN EFECTODROGA RECEPTOR ACCIN EFECTO

aspirina COX Inhibicin actividad

analgsicoantiinflamatorio

adrenalina -adrenrgico Aumenta entrada Ca

presin arterial

anestsicos Canales de Na Inhiben bloqueo sensitivoanestsicos locales

Canales de Na (VOC)

Inhiben apertura

bloqueo sensitivo anestesia

SITIOS Y MECANISMOS DE ACCIN DE FRMACOS:

DISTRIBUCIN DE LOS BLANCOS MOLECULARES CONOCIDOS

45 % receptoresDNA 2%receptores nucleares

canales inicos

2%desconocidos

7%5%

45 % receptores de membranahormonas y 11%

factores

N 48328 %

enzimas

N = 483

Science 287: 1960-64, 2000

EFECTOS A DISTINTOS NIVELES: SUBCELULARCELULAR, TISULARORGANSMICOORGANSMICOSOCIOLGICO

MECANISMOS DE ACCIN DE FRMACOS:

MECANISMOS ESPECFICOS INESPECFICOSMECANISMOS ESPECFICOS INESPECFICOS

Unin especfica saturable noConcs. bajas, unin alta afinidad Conc. altas, unin baja afinidadj jEspecificidad biolgica Muy bajaPosibilidad de antagonismo no

(Hay drogas que actan por ambos mecanismos por ejemplo(Hay drogas que actan por ambos mecanismos, por ejemplo los anestsicos locales

sobre la subunidad de canales de Na (especf.)sobre los lpidos de membrana (inespecf.)p ( p )

UNIN, ACCIN Y EFECTO DE UNA DROGA

L LR+ RUNIN ACCIN EFECTO

L LRRDROGA RECEPTOR RESPUESTA

DOSIS O EFECTO ODOSIS OCONCENTRACINDE LA DROGA

EFECTO O RESPUESTADE LAS CLULAS

TEJIDOS U RGANOS

Cmo y dnde se mide esta respuesta?

Diferencias entre ocupacin y respuestaEcuacin de Hill

RELACIN ENTRE LA CONCENTRACIN Y EL EFECTO

CURVAS CONCENTRACIN-RESPUESTA GRADUALES (sistema aislado)

L LR+ R EFECTO

EfectoEfecto

(DROGA)(DROGA)E l it ti E l l t i

CURVAS CONCENTRACIN-RESPUESTA CUANTALES (en una poblacin)

(DROGA)(DROGA)Escala aritmtica Escala logartmica

Efecto

(DROGA)

EVALUACIN DE LA RELACIN CONCENTRACIN-RESPUESTA

TRANSDUCTOR Y REGISTRO

AGUA a 37 C

MEDIO CON SALES Y FUENTE DE ENERGA

TEJIDO

AGUA a 37 CGASEO DE OXGENO YDIXIDO DE CARBONO

RELACIN ENTRE LA CONCENTRACIN Y EL EFECTO

L LR+ R EFECTO

Ef t

CURVAS CONCENTRACIN-RESPUESTA GRADUALES (sistema aislado)

Ef t EfectoEfecto

(DROGA)(DROGA)Escala aritmtica Escala logartmica

Primeras teoras de receptores

Un poco de historia

Langley 1905 Concepto de RECEPTOR

Farmacologa clsica en animal entero, rgano

Antes de los 70

Dcada del 70 Binding

animal entero, rgano aislado, tejido

Binding

Dcada del 80 Clonado y secuenciacin

Dcada del 90 Biologa MolecularDcada del 90 g

ESTUDIO DE RECEPTORES A TRAVS DE SISTEMAS DE EXPRESION HETERLOGA

CLASIFICACIN DE RECEPTORESC S C C C O S

Ionotrpicos Factores deMetabotrpicos ReceptoresIonotrpicos Factores detranscripcin

Metabotrpicos

NH2

Receptoresprotein-kinasas

Uninligando

DNA

Ncleo

CitosolCOOH

Citosol

ligando

Catlisis

AcetilcolinaAMPA, NMDA

17-EstradiolProgesterona

mGluRMuscarnico

Catlisis

InsulinaCitokinas

GABAA5HT3

Glicina

AldosteronaCortisol

AdrenrgicoDopaminaSerotonina

PptidosFactores de crecimiento

Respuesta biolgica enanimal entero, rgano i l d t jid taislado,tejidos, etc

Estudios de binding

Cmo se estudian los receptores?

en homogenatos o rebanadas de tejido Log Kd

los receptores?Registros electrofisiolgicos(intracelulares patch(intracelulares, patch clamp)

Clonado y secuenciacin

Ingeniera gentica

molec lar

Expresin en distintos modelosy molecularAnimales

transgnicos

modelos

Bacterias, levaduras

Modelos de expresin Clulas de mamferos

pheterloga

Cultivos organotpicos

Ovocitos de Xenopus laevisOvocitos de Xenopus laevis

http://www.nih.gov/science/models/

Remocin de ovarios y oviductos

Los ovocitos se encuentran dentro de lbulos de tejidode lbulos de tejido conectivo

Vasos sanguneos

La apertura de los lbulos permite observar ovocitosobservar ovocitos en distintos estados del desarrollo. En el ovocito maduroovocito maduro pueden observarse dos hemisferios bien diferenciados.

Hemisferio animal

Hemisferio vegetalHemisferio vegetal

Expresin de receptores en ovocitos de Xenopus LaevisXenopus Laevis

Dopamine

El ovocito es impalado por dos microelectrodos de 1m de di t d f l i t i idimetro y de esa forma las corrientes inicas son registradas a travs de la tcnica de Fijacin de voltaje con dos electrodos

Colagenizacin de ovocitos

Miledi, Parker and Sumikawa, 1989

Diferencias regionales en el ovocito en la sensibilidad a AchDiferencias regionales en el ovocito en la sensibilidad a Ach

Kusano, Miledi and Stinnakre, J. Phisiol.1982

Concepto de agonista y antagonista

Concepto de actividad intrnseca yConcepto de actividad intrnseca y definicin de agonista (= 1), antagonista y ag parcial

La teora no explicaba a los agonistas inversosy se plantea entonces la teora de estados delyReceptor

Efecto de antagonistas

Razn de dosis = proporcin de concentracin de agonista requerida para una respuesta equivalente en presencia o ausencia delpara una respuesta equivalente en presencia o ausencia del antagonista.Grfico de Schild: estima el Kd del antagonista competitivo

CLASIFICACIN DE LIGANDOS

BASADA EN LA REGULACIN DE ESTADOS DE RECEPTORES

LIGANDO Unin al R (relativa) RESPUESTALIGANDO Unin al R (relativa) RESPUESTAR* R

AGONISTA (COMPLETO) +++++ 0 +++++AGONISTA PARCIAL +++ + ++ANTAGONISTA COMPETITIVO ++ ++ 0 (*)AGONISTA INVERSO 0 +++++ -

Rrespuesta

L LR+respuesta

R

R* LR*L +

L LR+

LL

L+L(*)

(L) (L)(*) bloquea el efecto del agonista

PARMETROS FARMACODINMICOS

Cmo se determina o calculala afinidad y la eficacia de un agonista

y la afinidad de un antagonista?y la afinidad de un antagonista?

Emax, CE50, pD2, pA2

Identificacin y clculo de la CE50 a partir de una sigmoideay de Lineweaver burk, pD2

Diferencia entre parmetros (CE50) y propiedades (afinidad, eficacia)

Ecuacin y grfico de Schild para calcular pA2

RELACIN ENTRE LA CONCENTRACIN Y EL EFECTO

Efecto

CURVAS CONCENTRACIN-RESPUESTA GRADUALES

Efecto EfectoEfecto

(DROGA)(DROGA)Escala aritmtica Escala logartmica

CURVAS CONCENTRACIN-RESPUESTA CUANTALES (en una poblacin)

Escala aritmtica Escala logartmica

EfectoSE USAN PARA MEDIR

EFECTOS TERAPUTICOSY ADVERSOS-TXICOS

(DROGA)

Y ADVERSOS TXICOSEN UNA POBLACIN

EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS

DROGA Efectos BENEFICIOSOS, TERAPUTICOS (Principales)

Efectos INDESEABLES, NOCIVOS, ADVERSOS (espectro de efectos menos definido)

EFECTO ADVERSO: Consecuencia indeseable de la administracinde un medicamento, efecto perjudicial para el paciente

DROGA Medicamento ideal: BENEFICIOSO, INOCUODROGA

Medicamento real: efectos teraputicos y adversos

ADECUADA RELACIN riesgo beneficio

TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS

TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS

TIPO A TIPO BTIPO A TIPO BBASADOS EN EL MECANISMO POR VARIABILIDAD INDIVIDUAL DE ACCIN DE LA DROGA (IDIOSINCRTICOS) Y ALERGIAS

POR SOBREDOSIS HIPERSENSIBILIDAD COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA SNDROME DE SUPRESIN

POR CARACTERSTICAS GENTICAS

SNDROME DE SUPRESIN

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS

TIPO ATIPO ABASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA

DOSIS MAYORES QUE TERAPUTICAS: SOBREDOSIS

D + R DR EFECTOBENFICO

D + R DR EFECTOTXICO

TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS

TIPO ATIPO ABASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA

DOSIS MAYORES QUE TERAPUTICAS: SOBREDOSIS COLATERALES COLATERALES

D + R DR EFECTOBENFICO

D + R DR EFECTOTXICO+ R DR

+ R DR+ ROTRO TEJIDO DROTRO TEJIDO

TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS

TIPO ATIPO ABASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA

DOSIS MAYORES QUE TERAPUTICAS: SOBREDOSIS COLATERALES COLATERALES SECUNDARIOS

D + R DR EFECTOBENFICO

D + R DR EFECTO

TXICOTXICO

TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS

TIPO ATIPO ABASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA

DOSIS MAYORES QUE TERAPUTICAS: SOBREDOSIS COLATERALES COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA

D + R DR EFECTOBENFICO

TXICO

EFECTOS ADVERSO: FARMACODEPENDENCIA

FARMACODEPENDENCIA

ADICCIN HABITUACIN

COMPULSIN DESEOCOMPULSIN DESEO

TOLERANCIA POCA

ACOSTUMBRAMIENTO (P i l i ) SACOSTUMBRAMIENTO (Psicolgico) S

ACOSTUMBRAMIENTO FSICO NO(Sndrome de abstinencia al suspenderla)( p )

EFECTOS NOCIVOS INDIVIDUALES Y PUEDE TENER SOCIALES

TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS

TIPO ABASADOS EN EL MECANISMOBASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA

POR SOBREDOSIS COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA SNDROME DE SUPRESIN SNDROME DE SUPRESIN

D DD + A R DR D inhibe EFECTO de A

A

EFECTOR R R

D DD D DD D

BENFICOS - TXICOS

= EFECTOR R RR R

D D

TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS

TIPO ABASADOS EN EL MECANISMOBASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA

POR SOBREDOSIS COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA SNDROME DE SUPRESIN SNDROME DE SUPRESIN

D + AR DR D inhibe EFECTO de AD D

A

D DD D DD D

Ef TXICOSR R R Ef. TXICOSR R RR R A A A

TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS

TIPO A Frecuencia de BASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA

Efectos adversos

POR SOBREDOSIS COLATERALES SECUNDARIOS Nmero FARMACODEPENDENCIA SNDROME DE SUPRESIN INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

1 2 3 4Nmero de drogas

D + R DR EFECTOBENFICO

TXICOM

X + R XR EFECTOBENFICO

TXICO

Mayor toxicidad

TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS

TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS

TIPO BTIPO BPOR VARIABILIDAD INDIVIDUAL (IDIOSINCRTICOS) Y ALERGIAS

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

(IDIOSINCRTICOS) Y ALERGIAS

POR CARACTERSTICAS GENTICAS

RELACIN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO

CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUANTALES (en una poblacin)

EfectoSE USAN PARA MEDIR

EFECTOS TERAPUTICOSY ADVERSOS-TXICOS

(DROGA)

Y ADVERSOS-TXICOSEN UNA POBLACIN

RELACIN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO

(en una poblacin)

Dosis Efecto (R/T)(mg) (>20 lat/min: S-NO)

1 2/101 2/1010 5/10100 10/10

Efecto R/T (%)100

5050

20Dosis (mg)1 10 100

RELACIN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO

(en una poblacin)

R/T (%)99

Efecto teraputico99

50

Efectos txicos(letales)

1 10 100 10 000 DOSIS

50

1 10 100 10.000 DOSIS

PARMETROS FARMACODINMICOS

Cmo se determina la afinidad,la eficacia y la inocuidad

de una droga?de una droga?

DE50, DL50

Obtencin de DE50Obtencin de DE50, diferencia con la CE50 de las curvas graduales, DL50, DE99 y DL1ndices de seguridad

RELACIN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO

(en una poblacin)

R/T (%)99

Efecto teraputico99

50

Efectos txicos(letales)

1 10 100 10 000 DOSIS

50

1 10 100 10.000 DOSIS

INDICES TERAPUTICOS Y DE SEGURIDADI.T.

INDICES TERAPUTICOS Y DE SEGURIDAD

I.S.

VARIACIN POBLACIONAL EN EL EFECTO DE LOS FRMACOS

DOSIS FIJADOSIS FIJASE MIDE LA VARIACIN POBLACIONAL DEL EFECTO

Curvas de Gauss de R/T vs Intensidad del efectoCurvas de Gauss de R/T vs. Intensidad del efectopara la variacin poblacional, poblaciones tolerantes y sensibles dentro de la gaussiana o distribuciones con dos modos, y trimodales