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DISEÑO DE FARMACOS

Adriana Esparza4FV1

Garcia Perfecto Veronica

Ventura Dominguez Mariana

Salazar Aguilar Verenice

Rubio Gutierrez JuanVazquez Diaz ManuelViquez Javier

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GARCÍA PERFECTO VERÓNICA RUBIO GUTIÉRREZ JUAN CARLOSVÁZQUEZ DÍAZ MANUEL BENITO VENTURA DOMÍNGUEZ MARIANA

VÍQUEZ VÍCTOR

Ecuación de Hansh, Coeficientes de partición y

lipofílicos

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Ecuación de Hansh

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Ecuación de Hansch

En la década del 60’ Hansch y Fujita desarrollaron un método para describir en forma cuantitativa relaciones entre la actividad biológica y propiedades fisicoquímicas.

Interacción del fármaco con el receptor (estéricos, electrónicos, reactividad molar).

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EL DESARROLLO PRÁCTICO DE LA ECUACIÓN SE RIGE POR LOS SIG.

CRITERIOS.

A) Selección de variables ortogonales entre sí.

B) Justificación estadística de las variables independientes.

C) Principio de parsimonia.

D) Número significativo de compuestos.

E) La mejor correlación debe poder racionalizarse sobre la base de principios fisicoquímicos.

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El método de los conglomerados de Hansch consta en agrupar sustituyentes de acuerdo a la similitud global de sus propiedades fisicoquímicas en 10 conjuntos.

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EJEMPLO: Realizar el análisis de Hansch de los datos contenidos en la tabla siguiente,

obteniendo la mejor ecuación de relación estructura-actividad en base a los parámetros ¶,σ, MR, I(estructural). Los datos corresponden a la afinidad por la papaína de análogos de amidas de esteres de glicina.

X Rlog

1/km ¶ σ MR I4nh2 COC6H5 3.58 -1.23 -0.66 0.054 04-Me COC6H5 4.02 0.56 -0.17 0.056 0

H COC6H5 3.77 0 0 0.01 04-Cl COC6H5 4 0.71 0.23 0.06 04-F COC6H5 3.69 0.14 0.06 0.009 0

3-NO2 COC6H5 4.74 -0.28 0.71 0.074 04-NO2 COC6H5 4.85 -0.28 0.78 0.074 04-OH SO2Me 2.05 -0.67 -0.37 0.028 1

4-Ome SO2Me 2.13 -0.02 -0.27 0.079 14-Me SO2Me 2.08 0.56 -0.17 0.056 13-Me SO2Me 2.23 0.56 -0.07 0.056 1

H SO2Me 1.79 0 0 0.01 14-F SO2Me 1.95 0.14 0.06 0.009 1

3-Qme SO2Me 2.29 -0.02 0.12 0.079 14-CHO SO2Me 2.33 -0.65 0.42 0.069 14-Cl SO2Me 2.38 0.71 0.23 0.06 13-F SO2Me 1.98 0.14 0.34 0.009 1

4-COMe SO2Me 2.57 -0.55 0.5 0.012 13-NO2 SO2Me 2.53 -0.28 0.71 0.074 14-NO2 SO2Me 2.71 -0.28 0.78 0.074 1

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Realizando la regresión en Excel, obtendremos los siguientes resultados. Resumen

De esta forma podemos conseguir la ecuación de Hansch:Log 1/km= 3.75¶-0.05σ+0.62MR+5.21I-1.87

LIPOFILICIDADSe refiere a la habilidad de los compuestos

químicos para disolverse en grasas, aceites, lípidos y disolventes no polares.

Lipofilicidad y el ADME

Hydrophobic interaction between a drug and a binding site at a receptor

La importancia de la lipofilicidad expresada como el coeficiente de particion en el sistema octanol-agua en la actividad

Este parametro proporciona una mezcla de variabilidad de los compuestos.

FACTORES LIPOFILICOS

Existen 2 parámetros para representar la lipofilicidad:

Coeficiente de particion (P) Constante del sustituyente de lipofilicidad (π)

COEFICIENTE DE PARTICION (P)

El fármaco debe pasar muchas barreras biológicas.

Medios organicos o sistemas acuosos.Sistema n-octanol/agualog (1/C )= k1 logP + k2Solventes polares y absorcion

CONSTANTE DEL SUSTITUYENTE LIPOFILICO (π)

Constante del sustituyente hidrofobico.

Presencia de varios sustituyentesΠ positivo y negativoUso de las constantes lipofilicas

El calculo del valor Log P de m-chlorotoluene es dado como:

log P= log P benzene + π Cl + π me

= 2.13+0.71+0.56=3.40log P= log P toluene + π me- Cl

= 2.69+0.76 =3.45log P= log P chlorobenzene + π meta- Me

= 2.84+0.51=3.35logP exp = 3.28

El sistema 1-octanol/agua se usa como referencia. Una membrana según sus características específicas puede ser modelada por otros solventes:

Inerte → alcano

anfiprótica → 1-octanol

donor de protones → cloroformo

aceptor de protones → dipelargonato de propilenglicol

La constante π es aditiva yconstitutiva (depende delentorno molecular).

Los grupos alquilo y lossistemas conjugados sonlos menos constitutivos

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Coeficiente de partición

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Coeficiente de

partición

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Coeficiente de partición

Cociente existente entre las concentraciones de la sustancia en las dos fases de la mezcla formada por dos disolventes inmiscibles en equilibrio.

Mide la solubilidad de una sustancia en esos dos disolventes. La precisión de la correlación de la actividad del fármaco dependerá de los disolventes.

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Disolventes orgánicos, tales como n-octanol, cloroformo y aceite de oliva, se utilizan para representar la membrana (medio orgánico), mientras que el agua pura y soluciones tamponadas se usan para el medio acuoso.

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N-octanol + H2O -----

Aceite de oliva ---------- Barrera sangre-cerebro

Cloroformo------------

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Disolventes usados

La naturaleza de la relación entre P y la actividad del fármaco depende del rango de valores de P obtenidos para los compuestos

utilizados.

Intervalo pequeño: resultados se pueden expresar como una ecuación de línea recta

log (1/C ) = k1 log P + k2

Donde: k1 y k2: cte.

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Para mayores rangos los valores de P de la gráfica de log 1 / C frente al log P a menudo tiene una forma parabólica, con un valor máximo (log P0).

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Valor máximo (log P0).

Log P0 representa el coeficiente de partición óptima para la actividad

biológica

Equilibrio óptimo entre acuosa y lipídicaSolubilidad para la actividad biológica máxima. Debajo de P0 el fármaco renuente a entrar en la

membrana, mientras que por encima de P0 la droga la entra.

Los análogos con coeficientes de partición cerca de este óptimo valor es probable sean más activos.

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Para representar la razón podemos utilizar:

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El coeficiente de reparto es estudiado en fármacos, para predecir de qué manera se distribuirá el medicamento en los tejidos. Si su coeficiente de reparto es elevado, tenderá a concentrarse en medios hidrófobos, como por ejemplo la bicapa lipídica de la membrana celular, en cambio si su coeficiente es bajo, tendrá tendencia a distribuirse en entornos hidrófilos, como por ejemplo el plasma sanguíneo.

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Algunos valores de P octanol-agua

Componente Log POW T (°C)

Acetamida -1.16 25

Metanol -0.82 19

Ácido fórmico -0.41 25

Dietiléter 0.83 20

p-Diclorobenceno

3.37 25

Hexametilbenceno

4.61 25

Hexametilbenceno2,2',4,4',5-

Pentaclorobifenilo

6.41 Ambiente Los valores dados7 están clasificados por el valor de su coeficiente de reparto. Según los valores de esta tabla, la acetamida es hidrofílica (logP bajo) y 2,2',4,4',5-Pentaclorobifenilo es lipofílico (logP elevado).

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Valor de log KOW

Afinidad por los

tejidos grasos animales

> de 5 Muy alta

3,5 a 5 Alta

3 a 3,5 Media

1 a 3 Baja

< de 1 Muy baja

Cuando no se disponen de valores experimentales fiables del coeficiente de reparto octanol-agua, se estima su valor a partir de métodos QSAR (relación cuantitativa estructura-actividad). En la tabla siguiente se observa la afinidad de una sustancia por los tejidos grasos (abundantes en animales) en función del valor del logaritmo del coeficiente de reparto octanol-agua. Así este valor es una medida de la bioconcentración de esa sustancia en organismos acuáticos.