factores geneticos

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ALZHEIMER. REALIDADES E INVESTIGACIÓN EN DEMENCIA® - mayo/agosto 2003 - N.º 264

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Introducción

Una de las causas de la crisis de los sistemas sanita-

rios de los países avanzados es el envejecimiento

de la población y las enfermedades neurodegenerati-

vas asociadas, como las que causan demencia.

La prevalencia de demencia se sitúa alrededor del 5 %

en personas de más de 65 años, doblándose cada cin-

co años.1 En edades superiores a 85 años, una de cada

3 personas se halla afectada.2

En nuestro contexto el tipo de demencia más fre-

cuente es la enfermedad de Alzheimer (EA), seguida

de la demencia vascular (DV) y de otras demencias

neurodegenerativas primarias como la demencia fron-

totemporal (DFT) o la demencia con cuerpos de Lewy.

En el 25-40 % de los casos de EA están involucrados

factores genéticos. En aproximadamente el 5 % del

total de casos de EA, la enfermedad se hereda con

un patrón autosómico dominante, habitualmente pre-

senil (< 65 años).3,4 Se han identificado mutaciones

en 3 genes, el gen APP, el gen de la presenilina-1 y el

gen de la presenilina-2, que explicarían el 30-50%

de dichos casos. En los individuos en los que el patrón

de herencia es incierto, o en casos esporádicos, el ale-

lo ε4 del gen de la apolipoproteína E es por ahora el

factor de riesgo más conocido, y puede contribuir a la

patogénesis de la EA en un porcentaje significativo

de casos (20 % del total de EA según la Alzheimer

Disease Mutation Database, ADMD). El alelo ε4 ha

sido estudiado en otras demencias neurodegenera-

tivas, como la demencia con cuerpos de Lewy o la

DFT, sin resultados concluyentes.5-9 No obstante, otros

genes de causa y de riesgo aún por identificar deben

estar involucrados en la EA.10

El deterioro cognitivo ligero (DCL) es una entidad que

hace referencia a pacientes que presentan una alte-

ración cognitiva cuya intensidad no es suficiente para

el diagnóstico de demencia. Diferentes estudios publi-

cados respecto al DCL ofrecen cifras de prevalencia

entre el 17-34 % en personas mayores de 65 años.

Aproximadamente el 6-25 % de todos estos pacien-

tes pasan anualmente a la categoría de demencia.11

La mayoría de casos de DCL podrían ser una etapa

intermedia en un continuo cognitivo entre la norma-

lidad y la EA,12 y compartir bases genéticas con ésta.

También se han identificado genes causantes de

demencias distintas de la EA como el que codifica para

la proteína tau en el cromosoma 17 en la DFT con par-

kinsonismo, el SNCA que codifica para la proteína

α-sinucleína implicada en la enfermedad de Parkinson,

y el gen de la proteína priónica (PrP) del brazo corto

Genética y enfermedad de AlzheimerMarcel Rosich

Hospital Psiquiàtric Universitari Institut Pere MataUniversitat Rovira i VirgiliCorrespondencia: [email protected]

ALZHEIMER. REALIDADES E INVESTIGACIÓN EN DEMENCIA® - mayo/agosto 2003 - N.º 26 5


del cromosoma 20, relacionado con las enfermeda-

des priónicas como la de Creutzfeldt-Jakob.

Enfermedad de Alzheimer determinada

genéticamente

Hasta el momento se han identificado 3 genes cau-

santes de la EA: el APP que se localiza en el cromo-

soma 21 y que codifica para la proteína precursora del

péptido β-amiloide, el gen PS-1 que se localiza en el

cromosoma 14 y que codifica para la presenilina-1, y

el PS-2 que se localiza en el cromosoma 1 y que codi-

fica para la presenilina-2. Las más frecuentes son las

del gen PS-1 en el cromosoma 14, que representan

el 50 % del total. Existen dos direcciones web donde

se mantiene información actualizada al respecto

(http://molgen-www.uia.ac.be/ADMutations/; http://

www.alzforum.org/res/com/mut/pre/default.asp). En

estos casos existe la posibilidad de un diagnóstico de

la enfermedad basado en el estudio genético, así como

de un diagnóstico presintomático en personas de la

misma familia.

Enfermedad de Alzheimer y mutaciones

del gen APP

La implicación de un gen localizado en el cromosoma

21 se había sospechado por la asociación entre el sín-

drome de Down (SD) y la EA, y se confirmó al encon-

trar, en familias con EA de origen británico y japonés,

mutaciones del gen APP que codifica para la proteína

precursora del péptido β-amiloide. Este gen está for-

mado por 19 exones. Las mutaciones conocidas afec-

tan los exones 16 y 17, próximos a lugares relaciona-

dos con la proteólisis de esta proteína por secretasas.

Se han descrito hasta el momento un total de 16 muta-

ciones. La edad media de aparición de la enfermedad

se sitúa entre los 48 y los 55 años. La presencia de

un alelo ε4 en el gen de la apo-E puede favorecer un

inicio más precoz. Mutaciones de interés en lugares

adyacentes son las causantes de una combinación de

demencia presenil y hemorragias cerebrales, y de la

angiopatía amiloidea hemorrágica familiar en su varian-

te holandesa.


del gen de la presenilina-1

El segundo gen relacionado con una forma familiar

con patrón de herencia dominante, denominado S182,

se localizó en el cromosoma 14. Contiene 10 exo-

nes y codifica para una proteína denominada prese-

nilina-1. En la actualidad se han descrito al menos 127

mutaciones. En estas familias la edad de inicio de la

enfermedad se encuentra entre los 35 y los 55 años,

y la presencia de afasia y mioclonías parece ser un

rasgo fenotípico bastante característico, así como cri-

sis epilépticas y semiología extrapiramidal.


del gen de la presenilina-2

Éste fue el tercer gen identificado, a partir de la agre-

gación de casos de EA en unas familias descendien-

tes de colonos alemanes instalados en la región del

Volga que después emigraron a Alemania o EE.UU. El

gen responsable de la enfermedad se localiza en el

cromosoma 1 y codifica para una proteína llamada pre-

senilina-2. Hasta el momento se han descrito 9 muta-

ciones. La edad de inicio de la enfermedad es alre-

dedor de los 54 años, con fuerte variabilidad.

Patogenia de la enfermedad de Alzheimer

hereditaria

El papel que desempeñan las mutaciones del gen APP

se ha establecido a partir de hallazgos en investiga-

ciones con animales transgénicos. Se supone que la

causa de la enfermedad se relaciona con una altera-

ción de la proteólisis de la proteína precursora media-

En el 25-40 % de los casos de EA están invo-

lucrados factores genéticos. En aproxima-

damente el 5 % del total de casos de EA, la

enfermedad se hereda con un patrón auto-

sómico dominante, habitualmente presenil

(< 65 años).



da por secretasas β y γ, que inducirían una sobrepro-

ducción de isoformas más largas de la proteína β-ami-

loide.

En el caso de las presenilinas, se trata de dos proteí-

nas homólogas con múltiples dominios transmem-

branarios. A pesar de su homología, parece que no es

posible compensar el déficit de una por la otra in vivo.

Las mutaciones encontradas por el momento son del

tipo missence, con sustitución de un aminoácido por

otro, produciéndose disfunción o ganancia de función

más que pérdida funcional. Aunque no se conoce a

fondo la función de las presenilinas, éstas podrían

intervenir en el proceso proteolítico normal de la

pre-β dando lugar a una acumulación de β-amiloide.2

Factores de riesgo genético

en la enfermedad de Alzheimer

Existen genes que no pueden considerarse determi-

nantes pero sí de riesgo o susceptibilidad para EA. A

diferencia de los genes implicados en las formas de

transmisión mendeliana de EA, en los que las muta-

ciones determinan herencia autosómica dominante

con penetrancia casi completa, los genes de suscep-

tibilidad actúan en conjunción con otros factores gené-

ticos o ambientales que por ahora no se han identifi-

cado. El más conocido es el gen de la apolipoproteína

E (APOE indica el gen y apo-E la proteína). Codifica

para una proteína plasmática de 299 aminoácidos impli-

cada en el transporte del colesterol y otros lípidos

en diferentes tejidos. Se sintetiza principalmente en

el hígado, aunque el cerebro es el segundo centro de

síntesis. A nivel cerebral, especialmente en la glía, es

la apolipoproteína de mayor expresión e interviene en

el crecimiento y la regeneración del tejido nervioso

durante el desarrollo, en respuesta a diferentes tipos

de lesiones, y en el metabolismo del β-amiloide. La

apo-E se presenta en tres isoformas mayoritarias, E2,

E3 y E4, codificadas por 3 alelos, ε2, ε3 y ε4, de un

único locus en el cromosoma 19q. El alelo ε3 contie-

ne un aminoácido cisteína en la posición 112, el alelo

ε4, el aminoácido arginina en dicha posición, y el ale-

lo ε2, cisteína en las posiciones 112 y 158. Aunque se

presentan variaciones interétnicas,13-15 el ε3 es el más

frecuente, seguido del ε4 y el ε2. En la población cau-

casiana las frecuencias son de 78 % para el ε3, 15 %

para el ε4, y 7 % para el ε2. Resultados muy pareci-

dos se obtienen en un estudio de las frecuencias alé-

licas en nuestro entorno.16

Existe una clara asociación positiva entre el alelo ε4

del gen APOE y la EA de edad de inicio tardío, fami-

liar o esporádica.17-23 En 1993 Saunders et al. encon-

traron frecuencias del alelo ε4 en pacientes con EA

senil familiar o esporádica más elevadas (36-52 %)

que en controles (11-16 %).24 El riesgo que confiere

dicho alelo es además dosis dependiente, aumen-

tando exponencialmente casi 3 veces por cada alelo

ε4 que presenta el individuo.17 También existe rela-

ción con la edad de inicio de la enfermedad, de mane-

ra que los pacientes homocigotos para este genotipo

(ε4/ε4) presentan los síntomas de la enfermedad antes

que los pacientes heterocigotos (ε3/ε4). En los indi-

viduos homocigotos ε4, la edad media de inicio es de

68,4 años, en los individuos con un alelo ε4 ésta es

de 75,5 años, y es de 84,3 años en los que no lo

poseen.17 El mecanismo por el cual las diferentes iso-

formas implican diferente riesgo no se conoce. El ale-

lo ε4 se relaciona con un mayor depósito de amiloi-

de en las placas seniles.

Existen variaciones interétnicas significativas respec-

to del riesgo asociado al alelo ε4. En un estudio efec-

tuado en Nueva York, el riesgo relativo atribuible a

dicho alelo era más alto en los homocigotos cauca-

sianos que en los homocigotos afroamericanos, y era

también superior en los heterocigotos caucasianos

que en los heterocigotos afroamericanos, que no

tenían riesgo aumentado.25

Aunque no se conoce a fondo la función de

las presenilinas, éstas podrían intervenir en

el proceso proteolítico normal de la pre-βdando lugar a una acumulación de β-ami-

loide.



En relación con la DV, el papel que puede desempe-

ñar el genotipo de la APOE es aún controvertido.26,27

El alelo ε4 se comporta como factor de riesgo para

enfermedad vascular y se ha asociado al desarrollo de

arteriosclerosis, de enfermedad coronaria, y a una

mayor densidad de placas seniles en pacientes hiper-

tensos, por lo que podría ser factor de riesgo para DV

y para formas mixtas de demencia. Es importante

recordar en este punto que la EA y la DV comparten

factores de riesgo como la hipertensión, hipercoles-

terolemia, alteraciones del ritmo cardíaco y diabetes

mellitus.

También se ha analizado su relación con variables como

edad, sexo o antecedente de traumatismo craneal.

En relación con la edad, la mayor influencia del alelo

ε4 parece producirse en el intervalo 60-75 años. Podría

actuar como factor modificador de la edad de pre-

sentación de la enfermedad, o de manera indepen-

diente con repercusión más acusada en este grupo

de edad. En edades más avanzadas otros factores

genéticos o ambientales no conocidos podrían tener

mayor influencia. Hay datos que refuerzan la idea de

una progresiva disminución de la relación entre EA y

genotipo ε4 a medida que avanza la edad, como por

ejemplo estudios realizados en población centenaria.

En relación con el sexo se ha investigado si el geno-

tipo APOE podría ser responsable de una mayor tasa

de EA en el sexo femenino con resultados contra-

dictorios.15, 28-30 En ausencia de otras explicaciones la

mayor prevalencia de EA en mujeres debe buscarse

más bien en la combinación de otros factores de ries-

go, la mayor longevidad o determinados condicio-

nantes ligados a la estructura de la unidad familiar

en casos de pacientes de edad avanzada (p. ej., mayor

índice de soledad en mujeres de edad avanzada que

obliga, en caso de enfermedad, a buscar atención

médica o social).

El antecedente de traumatismo craneal con pérdida

de la conciencia es un factor de riesgo ambiental para

EA descrito en diferentes estudios. La asociación de

dicho antecedente con ser portador del alelo ε4 podría

aumentar hasta 10,5 veces la influencia que tiene cada

uno por separado.31 Se ha indicado que el traumatis-

mo craneal tendría un mayor efecto sobre los porta-

dores de ε4 o que estos individuos tienen menor capa-

cidad de recuperación, tal como se ha observado en

la supervivencia postictus hemorrágico, menor en los

portadores ε4.

En el DCL el riesgo que confiere el alelo ε4 es signi-

ficativo, aunque inferior al comunicado para EA (OR

en DCL = 7,0 [IC 95 % = 2,5-19,0], mientras OR en

EA = 8,8 [IC 95 % = 3,7-21,0]).26, 32 La posesión de

este alelo supondría también una mayor probabili-

dad de conversión a EA y una mayor rapidez en el dete-

rioro cognitivo,12, 33 aunque algún autor ha comunica-

do que no proporciona mayor información predictiva

sobre EA.34

Aunque son mayoría los autores que piden gran cau-

tela o incluso proscriben el cribado del genotipo de la

APOE como prueba rutinaria dado su bajo valor pre-

dictivo positivo en estudios epidemiológicos y diver-

sas implicaciones éticas,23, 35, 36 en algunos casos

se ha valorado su utilidad como apoyo al diagnóstico

o en la definición de grupos de riesgo. Según Robles

et al.37 la presencia del alelo ε4 de la APOE puede ser

una herramienta útil en el diagnóstico diferencial de

los pacientes con demencia y de apoyo en aquellos

pacientes con un cuadro compatible con la EA. Mayeux

et al.,22 en un trabajo donde se estudia la utilidad del

diagnóstico clínico y la APOE respecto el resultado del

análisis anatomopatológico, exponen que la obtención

de la APOE mejora la especificidad del diagnóstico y

reduce la proporción de falsos negativos, además

Existen genes que no pueden considerarse

determinantes pero sí de riesgo o suscepti-

bilidad para EA. Actúan en conjunción con

otros factores genéticos o ambientales que

por ahora no se han identificado. El más

conocido es el gen de la apolipoproteína E

(APOE indica el gen y apo-E la proteína)



de mejorar significativamente la información cuando

el genotipo de la APOE se combina con el diagnósti-

co clínico. Bondi et al.38 encuentran que la combina-

ción del genotipo APOE con el resultado en pruebas

neuropsicológicas de memoria diferida consigue mejo-

rar las cifras de sensibilidad y especificidad respecto

a las que se obtienen utilizando cada uno de estos

parámetros de manera aislada.

Hacen falta más estudios para conocer su potencial

ayuda en el diagnóstico, y si es posible mejorar la tasa

de sensibilidad sin reducir la especificidad. En tal caso,

podrían aplicarse lo antes posible las herramientas

terapéuticas disponibles.

Existe acuerdo general, en cambio, sobre la necesi-

dad de potenciar su uso en la investigación, respe-

tando la confidencialidad de los datos y todos los

aspectos éticos aplicables. Podría ser útil en la defi-

nición de grupos de riesgo, más teniendo en cuenta

su influencia en la edad de inicio de la EA, o en el aná-

lisis de la eficacia de diferentes tratamientos, como

los realizados con fármacos anticolinesterásicos, que

parecen ser más eficaces en pacientes sin alelo ε4.

Realización de estudios genéticos

en demencias

Éste es un terreno en el que se plantean numerosos

problemas de tipo ético. Las posibilidades que hoy en

día se abren técnicamente con los estudios genéticos

se han adelantado al debate ético y plantean graves

interrogantes en el proceder de los profesionales.

Las consideraciones y recomendaciones que se expo-

nen a continuación se fundamentan en el estado

actual del desarrollo científico, la legislación vigente

(ley 41/2002, de 14 de noviembre), las propuestas éti-

cas efectuadas previamente por otros equipos ante

otras enfermedades, como el cáncer de mama o la

enfermedad de Huntington,39 sobre la EA en par-

ticular,40-43 y el trabajo que un grupo multidisciplinar

de profesionales está desarrollando en el Consell

Assessor de Psicogeriatria de la Conselleria de Sanitat

i Seguretat Social de Cataluña.

El valor potencial de las pruebas genéticas en demen-

cias tiene que considerarse en función del significa-

do de la enfermedad a nivel personal, social y cultu-

ral de los pacientes. Debería intervenir siempre que

sea posible un equipo experto en consejo genético en

demencias.

El consentimiento informado previo es imprescindi-

ble. Al pedirlo debe valorarse el interés real del pacien-

te y la capacidad de asumir información. Hay que tener

en cuenta que el resultado del estudio también pue-

de afectar a sus familiares. En algunas situaciones

puede ser necesario recurrir a la fórmula del consen-

timiento por representación. La ley 41/2002 lo espe-

cifica para los supuestos de pacientes incapacitados

legalmente (el consentimiento por representación lo

presta el representante legal), o incapaces de tomar

decisiones o de hacerse cargo de su situación (el con-

sentimiento lo prestan personas vinculadas a él por

razones familiares o de hecho). La prestación de dicho

consentimiento debe ser adecuada a las circunstan-

cias y proporcional a las necesidades que haya que

atender, siempre en favor del paciente y con respe-

to a su dignidad personal. El paciente debe partici-

par en la medida de lo posible en la toma de decisio-

nes a lo largo del proceso de la enfermedad.

En familias portadoras de mutaciones de alta pene-

trancia el estudio genético tiene indicaciones diag-

nósticas y/o de predicción diagnóstica. En pacientes

confirma el diagnóstico. En personas asintomáticas,

los beneficios de conocer un resultado positivo a una

mutación son limitados, ya que por ahora no hay medi-

das preventivas conocidas (aunque puede haberlas en

un futuro) y los tratamientos disponibles tienen dis-

Las posibilidades que hoy en día se abren

técnicamente con los estudios genéticos se

han adelantado al debate ético y plantean

graves interrogantes en el proceder de los

profesionales.



cretos efectos. Su conocimiento permite quizás modi-

ficar aspectos relativos a la planificación de la propia

vida.

En lo que se refiere a genes de susceptibilidad, como

el gen APOE, no se considera indicado su estudio en

personas asintomáticas con finalidad diagnóstica. Si

se da información sobre la existencia de dicho tipo de

genes, y sobre el significado de la susceptibilidad gené-

tica, hay que tener en cuenta que son conceptos com-

plejos para ser razonablemente comprendidos por

algunas personas.

En todos los casos la decisión de realizar un estudio

genético ha de ser siempre voluntaria e individual, res-

petando el principio ético de autonomía. La comuni-

cación de su resultado debe hacerse al paciente de

manera individual y con plena confidencialidad. En el

caso de que se haya obtenido el consentimiento infor-

mado por representación la información puede ser

comunicada al firmante de éste. No obstante, es muy

deseable que antes de efectuar el estudio se haya

informado a los descendientes biológicos, con el fin

de valorar las posibles consecuencias de los resulta-

dos, especialmente en mutaciones de alta penetran-

cia. Deben comprender que la enfermedad puede

haberse transmitido, y puede seguir haciéndolo en

siguientes generaciones. También debe ofrecérseles

la posibilidad de un diagnóstico predictivo. Asimismo,

hay que respetar el derecho a no ser informados.

La capacitación del Equipo de Consejo Genético es

fundamental. Debería estar constituido por un gene-

tista, un médico experto en el manejo de la demen-

cia (neurólogo, psiquiatra, geriatra) y un psicólogo.

Dicho equipo debe efectuar una detallada historia fami-

liar, valorar la competencia de las personas para la

comprensión del significado de las pruebas genéticas

y del consentimiento informado, la posible repercu-

sión de los resultados en otros familiares y los posi-

bles beneficios y perjuicios desde el punto de vista

médico. Los profesionales deben ser conscientes de

las limitaciones de los conocimientos actuales en lo

que se refiere a diagnóstico, tratamiento, prevención,

predicción de edad de inicio, posibilidad de que en

el futuro otras enfermedades puedan estar involu-

cradas en los mismos genes, y de otros factores de

riesgo no genéticos para demencia.

Toda la información genética (como la médica) de los

pacientes ha de estar protegida, y su uso no puede

tener un objetivo distinto al que se haya definido en

el momento del consentimiento informado.

Se hacen necesarios programas de educación social

sobre genética de las enfermedades, dirigidos a la

población general, profesionales de la salud, legisla-

dores, etc. Las demencias ofrecen un campo ideal de

debate por sus diferentes implicaciones genéticas,

ambientales, sanitarias y sociales.

Es necesario impulsar la investigación genética de las

demencias, y debe existir la adecuada colaboración

entre las administraciones sanitarias y los diferentes

organismos e instituciones de los que depende la

investigación. Las previsiones apuntan a un futuro en

el que aumentará la actividad diagnóstica basada en

la genética, y la realización de un diagnóstico genéti-

co es, a su vez, una tarea asistencial (diagnóstica) y

una fuente de conocimientos para la investigación. En

la actualidad, los procedimientos diagnósticos gené-

ticos en demencias pueden depender del soporte téc-

nico y profesional de organismos e instituciones liga-

das a la investigación (universitarias, por ejemplo). Un

buen marco de desarrollo podría basarse en fórmulas

de cofinanciación, por una parte asistencial sanitaria

y por otra investigadora, para la creación de Unidades

Expertas en Diagnóstico Genético de Demencias y

para el impulso y consolidación de los bancos de mues-

tras biológicas.

El papel de las Sociedades Científicas es también fun-

damental. Su intervención se hace necesaria en el

En familias portadoras de mutaciones de alta

penetrancia el estudio genético tiene indi-

caciones diagnósticas y/o de predicción diag-

nóstica.



debate social y científico de los diferentes aspectos

del problema, y su posicionamiento explícito podría

dotar a los profesionales de unas adecuadas pautas

de referencia.

La normalización de las pruebas genéticas para demen-

cias, y la posible aparición de sistemas de mayor auto-

matización en la detección de mutaciones, hará pro-

bablemente necesaria la revisión de la normativa legal,

su aplicación en un marketing adecuado (dando a cono-

cer al usuario las ventajas de su realización), así como

el desarrollo de fórmulas de seguimiento y control.

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factores geneticos

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