Evidencia de exposicin a frmacos y evaluacin del potencial hepatotxico.El primer paso para el diagnstico de HTX, tras la sospecha clnica, es la realizacin de una anamnesis general y farmacolgica minuciosa que tenga en cuenta todos los productos de prescripcin o de libre dispensacin consumidos en los meses previos, no olvidando los analgsicos como el paracetamol, los productos de herboristera, as como las drogas de abuso. En un episodio de hepatotoxicidad donde existen varios medicamentos sospechosos tomados de forma simultnea se debe prestar especial atencin a los introducidos en los ltimos 3 meses, fundamentalmente en el ltimo prescrito o en el de mayor potencial hepatotxico.Tambin es importante anotar la presencia de factores de riesgo y si han existido reacciones txicas a medicamentos en el pasado. Aunque prcticamente cualquier frmaco comercializado ha sido involucrado en algn caso de hepatotoxicidad, la capacidad de producir lesin heptica no es la misma para todos. La informacin acerca de la probabilidad de causar lesin heptica es escasa o ambigua para la mayora de los compuestos, as en la ficha tcnica del producto son corrientes frases poco tiles como pueden producir un incremento transitorio de las transaminasas o puede causar hepatitis en raras ocasiones.Los medicamentos con potencial hepatotxico pueden tener caractersticas especficas propias en cuanto a la temporalidad, tipo de lesin y las manifestaciones clnicas que producen, por lo tanto, aunque existe gran variabilidad interindividual, el conocimiento de estos datos es importante a la hora de la evaluacin de casos de lesin heptica inducida por medicamentos.Secuencia temporal compatible.Dentro de la historia farmacolgica es importante hacer hincapi en la relacin temporal entre la exposicin al agente sospechoso, la aparicin de la lesin heptica y la mejora o desaparicin de la misma tras su suspensin. En primer lugar y de forma obvia, se debe determinar si el tratamiento se instaur antes de la aparicin del sndrome clnico.Este punto es en ocasiones difcil, dado que con frecuencia el cuadro comienza con sntomas generales inespecficos no identificados, de hecho el agente sospechoso puede haber sido prescrito para el tratamiento de dichos sntomas iniciales.El perodo de latencia entre el inicio del tratamiento y la aparicin del sndrome heptico es variable, siendo ms frecuente que ocurra entre una semana y tres meses tras la introduccin del frmaco (5-90 das) en los casos de hepatotoxicidad idiosincrtica y de horas tras la sobredosis de hepatotoxinas intrnsecas. Un periodo mayor de 3 meses es menos habitual, pudiendo darse en el caso de frmacos que producen una hepatotoxicidad por acumulacin gradual de metabolitos txicos. A la inversa, un perodo de latencia muy corto (1 o 2 das) es compatible siempre que el paciente se haya sensibilizado por una exposicin previa al compuesto en los casos de hepatotoxicidad inmunoalrgica. Por ltimo, un hecho inusual, pero que desafa el proceso de imputacin de un frmaco, es la aparicin del sndrome heptico varias semanas tras la interrupcin de un curso teraputico como puede ocurrir con el antibitico amoxicilina/cido clavulnico, el trovafloxacino o la midecamicina.Exclusin de causas alternativas de lesin heptica.La carencia de especificidad clnica y de laboratorio de las reacciones hepatotxicas obliga a excluir otras causas de dao heptico. Dicha evaluacin debe incluir la exclusin de ingesta alcohlica, la realizacin de pruebas serolgicas de los virus hepatotropos A, B y C, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr, serologa bacteriana en los casos en los que haya sntomas de infeccin bacteriana, la determinacin de marcadores de autoinmunidad y marcadores metablicos. Por ltimo, las pruebas de imagen como la ultrasonografa, la colangioresonancia magntica, el TAC de abdomen y la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica ayudan a descartar lesiones neoplsicas, vasculares y patologa de la va biliar. De ellas, la ms utilizada es la ecografa abdominal por su menor coste y riesgo.Criterios positivos.Una vez excluidas las causas alternativas de enfermedad heptica, la probabilidad diagnstica de HTX puede reforzarse analizando la presencia de manifestaciones de hipersensibilidad y otros criterios clnicos positivos, evaluando la evolucin del cuadro tras la suspensin del agente causal, la presencia de reexposicin positiva, el hallazgo de lesiones anatomopatolgicos compatibles y la identificacin de la firma farmacolgica particular en el patrn biolgico de lesin. La presencia de manifestaciones extrahepticas como lesiones cutneas, fiebre, manifestaciones hematolgicas y afectacin de otros rganos (rin y pncreas) son fuertemente sugestivas de hipersensibilidad a frmacos. Sin embargo, dado que estos signos ocurren en una minora de casos (23 % de los casos del Registro Espaol de Hepatotoxicidad), su sensibilidad es muy baja.La evolucin del cuadro tras la supresin del agente sospechoso (dechallenge) puede contribuir, de igual modo, al establecimiento de la causalidad. La rpida mejora clnica y del perfil heptico es la regla al interrumpir el frmaco responsable. Si el patrn de lesin es hepatocelular, un descenso de al menos un 50% en los niveles sricos de ALT o AST durante los primeros 30 das (particularmente si ocurre durante la primera semana) tras la suspensin constituye una evidencia de peso a favor del frmaco.La reexposicin positiva (rechallenge) al agente sospechoso con la consiguiente recidiva del dao heptico es considerado como el gold standard en la evaluacin de HTX. Se considera diagnstico un incremento del doble de los valores de ALT y FA tras la reexposicin para la lesin hepatocelular o colestsica respectivamente. La recidiva clnica del cuadro es especialmente probable cuando el episodio ndice se asoci con manifestaciones de hipersensibilidad.Las lesiones debidas a frmacos pueden simular cualquier enfermedad heptica conocida. Este hecho hace que la biopsia heptica rara vez proporcione el diagnstico definitivo y por lo tanto no es imprescindible para la evaluacin de causalidad en HTX. Los hallazgos histolgicos que sugieren hepatotoxicidad son los siguientes: necrosis de predominio centrolobulillar, esteatosis microvesicular particularmente si es zonal y asociada a necrosis, lesiones mixtas (necrosis y colestasis), infiltrado inflamatorio rico en eosinfilos, granulomas, lesiones destructivas de los ductos biliares y colestasis periportal y lesiones vasculares. La presencia de lesiones necrticas desproporcionadamente severas en relacin con el cuadro clnico asociado tambin orientan hacia la posibilidad de una causa medicamentosa.