estudios de disolucion -...

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ESTUDIOS DE DISOLUCION

Dra Inés Fuentes Noriega

Lab 112, Edif E.

Facultad de Química UNAM

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FORMAS FARMACEUTICAS SÓLIDAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA

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Contenido

� Control de disolución/Perfil de disolución� Importancia� Factores críticos� Ejemplos de los factores� Factores del fármaco� Factores de la forma farmacéutica� Factores de almacenaje y empaque

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Prueba de disolución

� Nos determina la velocidad (cantidad/tiempo y extención (cantidad total)) a la cual el fármaco se libera de la forma de dosificación.

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PRUEBA DE DISOLUCION VS PERFIL DE DISOLUCION

� PRUEBA DE DISOLUCION:

MUESTRA A UN SOLO TIEMPO

� PERFIL DE DISOLUCION

CUANTIFICACIÓN DEL FÁRMACO DISUELTO A DIFERENTES TIEMPOS

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Contenido

� Control de disolución/Perfil de disolución� Importancia � Factores críticos� Ejemplos de los factores� Factores del fármaco� Factores de la forma farmacéutica� Factores de almacenaje y empaque

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Relevancia

Disolución in vitro� Guía para el desarrollo de nuevas formulaciones durante el desarrollo del producto. (Para evaluar la posible interferencia de los excipientes o el método de fabricación sobre la liberación del principio activo)

� Control del proceso y aseguramiento de calidad

� (si la materia prima o el proceso de produccion estan fuera de control,

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DISOLUCION

� Ayuda a asegurar la calidad contínua del producto y su optimización después de un cambio en manufactura, formulación, sitio de manufactura y escalamiento del proceso.

� Asegura la calidad de lote a lote del producto farmacéutico

� Ayuda a optimizar el producto.

� Indicador del desarrollo in vivo (Como indicador de la biodisponibilidad, correlación entre los parámetros in vitro con resultados de biodisponibilidad.

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CONOCIMIENTO DEL PRODUCTO

� Solubilidad

� Permeabilidad

� Disolución

� Farmacocinética

� AYUDA A DEFINIR LAS ESPECIFICACIONES DE LA PRUEBA DE DISOLUCIÓN

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Contenido


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Prueba de disolución

� Factores críticos

� Condiciones sink

� Hidrodinamia

� Características del medio de disolución

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CONDICIONES SINK (Sumidero). ECUACIÓN

� CONDICIONES SINK : CUANDO EL VOLUMEN DEL MEDIO DE DISOLUCIÓN ES 5 A 10 VECES MAYOR QUE EL VOLÚMEN REQUERIDO PARA PREPARAR UNA SOLUCIÓN SATURADA O:

� (C < 0.15 Cs o C << CsPOR LO QUE: dM/dt = -kA CsASI: LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN INCREMENTA SI: AUMENTA k, INCREMENTA AREA SUPERFICIAL, INCREMENTA SOLUBILIDAD (Cs)

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Hidrodinamia

� Completa en la superficie� Sin turbulencia

� Se ve afectada por� Rotación del agitador� Oscilación del agitador� Flujo del medio� Brincos de la forma de dosificación

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Medio de disolución

� In vivo: � se afecta por presencia de alimentos

� Volumen requerido, aprox. 6 L en el tracto GI.

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Composición del medio

� pH� Fuerza iónica� Viscosidad� Tensión superficial� Temperatura� Intensidad de agitación, velocidad tipo de flujo de fluídos y geometría

� Gradiente de concentración

� Soluciones amortiguadoras� Fosfatos

� Acetatos

� Surfactantes

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� Para mejorar la solubilidad� pH (1-8)� Uso de surfactantes, disminuye el ángulo de contacto pero afectan la hidrodinamia en el vaso

� Aniónico o catiónico (polisorbayos, tweens, LSS, )� Sólidos o líquidos� Surfactantes biológicos? , sales biliares, ácido taurocólico, taurocolatos de sodio o potasio (se acercan mas al comportamiento in vivo)

� Desventajas, aumentan las burbujas en la superficie del sólido dependiendo de la cantidad (menor cantidad posible)

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� Concentración micelar crítica� Es como una medusa el área central atrae al compuesto y lo convierte en cristal líquido y no se puede disolver

� Cambia con el medio y la concentración de enzimas (1% al inicio)

� Presente cuando se usan enzimas (pepsina, lipasa)� Enzimas lipídicas , ensucian los vasos.� Enzimas acuosas, pueden interferir en el análisis se requiere de un método bastante específico para el compuesto.

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� Cosolvencia� Aumentan la polaridad y ayudan al proceso de solubilización

� Se adicionan en la formulación (polietilenglicol, manitol, sorbitol.

� Afectan el análisis?

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� Dextrinas o ciclodextrinas� Compactadas, en el medio se abren y crean una cavidad que atrae a las partículas no disueltas y ayudanb a la disolución� Reproducibilidad de lote a lote no es muy buena.

� Disolventes orgánicos� No están permitidos (etanol)

� No debe rebasar el 10% en relación al volumen total.

� Punto azeotrópico. Si se aumenta demasiado la cantidad de disolvente orgánico la solubilidad disminuye

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Contenido


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Efecto del surfactante(polisorbato 80) en tabletas de

fenacetina

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Polisorbatoincorporado en fenacetina.

A)Gránulos tipoI, B)Gránulos tipo II

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Influencia del surfactante en ácido benzoico

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DISOLUCION DE SUSPENSIONES

� AFECTADA POR LA VISCOSIDAD. A

VISCOSIDADES MAS ALTAS, LA

VELOCIDAD DE DISOLUCION SE

VERA DISMINUIDA.

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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA VELOCIDAD DE DISOLUCION

� PROPIEDADES FISICOQUIMICAS DEL FARMACO

� FACTORES RELACIONADOS CON LA FORMA FARMACEUTICA

� FACTORES DE ALMACENAJE Y EMPAQUE

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Contenido


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PROPIEDADES FISICOQUIMICAS QUE INFLUYEN EN LA

DISOLUCION

� ESTADO AMORFO O CRISTALINO

� GRADO DE HIDRATACION

� ESTADO QUIMICO (ACIDO, BASE O SAL)

� TAMAÑO DE PARTICULA

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FACTORES DEL FARMACO QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCION

�AREA SUPERFICIAL Y TAMAÑO DE PARTICULA

� A MENOR TAMAÑO DE PARTICULA MAYOR DISOLUCION

� ESPIRONOLACTONA DOSIS REDUCIDA DE 500 A 25 MG AL REFORMULAR MICRONIZANDO

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Influencia del tamaño de partícula en la disolución de metronidazol

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Disolución de fenobarbital, efecto del tamaño de partícula

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FACTORES DEL FARMACO QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCION

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� FORMA AMORFA Y CRISTALINA

� LA FORMA AMORFA ES MAS SOLUBLE QUE LA CRISTALINA. Ej. Novobiocina, griseofulvina, fenobarbital, acetato de cortisona y cloranfenicol.

� POLIMORFOS: LA FORMA METAESTABLE ES MÁS SOLUBLE

� FORMAS ANHIDRAS E HIDRATADAS

� LA FORMA ANHIDRA ES MAS SOLUBLE� AMPICILINA ANHIDRA 25% MAS SOLUBLE QUE LA TRIHIDRATADA

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Polimorfos de clorpropamida

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Efecto en la disoluciónForma cristalina y amorfa

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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCION

� SALES: � Sales sódicas o potásicas se disuelven mas rápidamente que el ácido libre

� Sales de aluminio de ácidos débiles y sales de

palmoato de bases débiles presentan una

disolución mas baja

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SALES Y DISOLUCION

COMPUESTO pKa disolución HCL 0.1N pH 1.5

disolucion fosfatos 0.1M, pH 6.8

AC.BENZOICO SAL SODICA

4.2 2.1 (mg/100 ml) 980

14 1770

FENOBARBITAL SAL SODICA

7.4 0.24 200

1.2 820

SULFATIAZOL SAL SODICA

7.3 < O.1 550

0.5 8.0

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Disolución Papaverina a Varios pH

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Contenido


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FACTORES DE LA FORMA FARMACEUTICA QUE INFLUYEN EN

LA DISOLUCION

� DILUYENTES Y DESINTEGRANTES� COMPACTADORES Y AGENTES GRANULANTES

� LUBRICANTES� TAMAÑO DE GRANULO Y DISTRIBUCION� FUERZA DE COMPRESION (METODOS DE TABLETEADO)

� HUMEDAD DURANTE EL PROCESO DE COMPRESION

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Precompresión en disolución de ácido salicílico

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Influencia de los agentes granulantes y aglutinantes en disolución de tabletas de

fenobarbital

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Efecto de los aditivos

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Coprecipitación, Hidroflumetiazida-PVP

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Efecto del tiempo de mezclado, antes y despues de la adición de estearato de

magnesio

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Contenido


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FACTORES DE ALMACENAJE Y EMPAQUE QUE INFLUYEN EN LA

DISOLUCION

� DISOLUCION SE VE AFECTADA AL ALMACENAR LOS PRODUCTOS BAJO DIFERENTES CONDICIONES DE TEMPERATURA Y HUMEDAD

� VELOCIDAD DE DISOLUCION DISMINUYE AL INCREMENTAR LA DUREZA DE LAS TABLETAS DURANTE EL ALMACENAMIENTO

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DISOLUCION DE SUSPENSIONES

� AFECTADA POR LA VISCOSIDAD. A VISCOSIDADES MAS ALTAS, LA VELOCIDAD DE DISOLUCION SE VERA DISMINUIDA

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EQUIPOS

� APARATO I: CANASTILLAS

� APARATO II: PALETAS

� APARATO III: BIO DISK

� APARATO IV: CELDA DE FLUJO CONTINUO

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Automatización

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APARATO DE DISOLUCIÓN. VERIFICACIÓN

� INSPECCION VISUAL GENERAL: LIMPIEZA, DETECCION DE GRIETAS, ROTURAS ETC.

� INSPECCION DEL EQUIPO: GEOMETRIA, NIVEL DEL BAÑO Y VIBRACIÓN EXTERNA PRESENTE

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DISOLUCIÓN. VERIFICACIÓN

� TEMPERATURA DEL MEDIO DE DISOLUCION

� BAMBOLEO� SISTEMA DE MUESTREO (LIMPIO Y UNIFORME EN TODOS LOS VASOS)

� DESGASIFICACIÓN DEL MEDIO� CALIBRACIÓN DEL EQUIPO

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¿PORQUE SON IMPORTANTES?

� TEMPERATURA: aumento de temperatura, incrementa disolución de fármacos endotérmicos

� DESGASIFICACIÓN. gases no disueltos disminuyen el area de contacto entre el sólido y el líquido por depósito de las burbujas sobre la forma farmacéutica o en las canastillas

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� GEOMETRÍA DEL EQUIPO: HORIZONTALIDAD VARÍA LOS RESULTADOS EN UN -25% A 2%

� EXCENTRICIDAD DEL APARATO DE AGITACIÓN. MODIFICA LOS RESULTADOS DE PORCENTAJE DISUELTO EN UN -8 A 4%

� VIBRACIÓN EXTERNA: VARÍA EL PORCENTAJE EN UN -10 A 5%

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� VELOCIDAD DE AGITACIÓN: AFECTA LOS RESULTADOS DE DISOLUCIÓN EN ±10%

� CALIBRADORES:� TABLETAS DESINTEGRANTES: ACIDO SALICILICO

� TABLETAS NO DESINTEGRANTES: PREDNISONA

� FABRICANTE DETERMINA ESPECIFICACIONES

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LEGISLACIÓNNACIONAL E INTERNACIONAL

DISOLUCIÓN

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Guidance for IndustryDissolution Testing of ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms

DISOLUCIÓN

FOOD AND DRUG ADMISNITRATION(FDA)

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CLASIFICACIÓN BIOFARMACEUTICA

BAJA PERMEABILIDAD

BAJA SOLUBILIDAD

CASO 4

BAJA PERMEABILIDAD

ALTA SOLUBILIDAD

CASO 3

ALTA PERMEABILIDAD

BAJA SOLUBILIDAD

CASO 2

ALTA PERMEABILIDAD

ALTA SOLUBILIDAD

CASO 1

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SOLUBILIDAD Y PERMEABILIDAD

� Disolver la unidad de dosis más alta del fármaco en 250 mLde solución amortiguadora ajustada entre un pH 1.0 y 8.0 . Un fármaco se considera con solubilidad alta cuando el volumen de dosis/solubilidad de la solución es menor o igual a 250 mL.

� Alta permeabilidad, son aquellos fármacos que tienen una extensión de la absorción mayor de 90%, con documentación de que no existe inestabilidad en el tracto gastrointestinal ó aquellos cuya permeabilidad se ha determinado experimentalmente.

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Clasificación biofarmacéutica

� Caso 1 y algunos del caso 3La disolución del 85% en HCl 0.01N en 15 minutos La biodisponibilidad del fármaco no está limitada por la disolución

� Caso 2 , La disolución del fármaco puede ser la velocidad limitante para la absorción. Se recomiendan perfiles de disolución en varios medios

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Clasificación biofarmacéutica

� Caso 3, La permeabilidad es el paso limitante, las velocidades relativas de disolución y del tracto gastrointestinal definirán si existe una correlación in vitro-in vivo, aunque sea limitada.

� Caso 4, Presentan graves problemas para la liberación del fármaco en formas de dosificación oral

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Disolucion

México

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Especificaciones de disolución para productos genéricos

� Existen 3 categorías, dependiendo si existe una prueba oficial del producto farmacéutico y de la naturaleza de la prueba de disolución empleada en la lista de referencia del fármaco.

� 1) Prueba de disolución disponible en monografía, se recomienda realizar un perfil con las características de la prueba reportada a intervalos de 15 min o menos, para el producto de referencia y el de prueba con 12 unidades.

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Especificaciones de disolución para productos genéricos

� 2) La prueba de disolución no esta publicada en los libros reglamentarios, pero se tiene una publicada en lista de referencia, se realizan perfiles con intervalos de 15 min y se utiliza la prueba publicada, con 12 unidades

� 3) Si no existe ninguna prueba de disolución, se realizan pruebas comparativas utilizando el producto de prueba y el de referencia: Incluyendo medios de disolución a pH 1 a 6.8, con adición de surfactante, y en aparatos 1 y 2 con diferente agitación. Se obtienen los perfiles y se considera aquel que sea mas discriminativo para estudios in vivo.

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NOM –177-SSA1-1998•Establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable

•Uno de los requisitos de la prueba de intercambiabilidad: Perfil de disolución.

Disolución

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Criterios y requisitos•Verificación y calibración del equipo de disolución

–Cumplir dimensiones y especificaciones descritas en FEUM y normatividad aplicable

–Confiabilidad: Tabletas calibradoras

–Vibración 0.1 mils (aprox 0.025 mm), estático.

•Perfil de disolución–12 unidades

–Método por escrito

–Condiciones experimentales FEUM u otras farmacopeas

–Mínimo 5 tiempos de muestreo

–Utilizar curva de calibración

–El volumen extraído puede o no reemplazarse.

DisolucionNOM-177

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Criterios y requisitos•Validación del sistema

–Linealidad

–Precisión

Medio de disoluciMedio de disoluciMedio de disoluciMedio de disolucióóóón y estn y estn y estn y estáááándar de referenciandar de referenciandar de referenciandar de referencia

•Validación del método–Linealidad–Exactitud–Precisión

•Repetibilidad•Reproducibilidad

–Estabilidad (temperatura y tiempo)–SelectividadMedio de disoluciMedio de disoluciMedio de disoluciMedio de disolucióóóón, estn, estn, estn, estáááándar de referencia y placebondar de referencia y placebondar de referencia y placebondar de referencia y placebo

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Criterios y requisitos•Evaluación–% disuelto respecto a la dosis nominal

–Reportar % disueltos individuales, % disuelto promedio, coeficientes de variación y valores máximos y mínimos.

–Graficar % dis. Promedio e individuales

–CV ≤ 20 % en el primer tiempo

–CV ≤ 10% en los tiempos subsecuentes

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COMPARACION DE LOS PERFILES DE DISOLUCIÓN•Recomendaciones

–Se deben considerar 4 o mas puntos de tiempo

–Ambos perfiles deben considerar el mismo intervalo de tiempo (Ej 15,30,45,60 min)

–Solamente se puede considerar un punto, después del 85% disuelto

–El % del CV para el primer punto debe ser de no más de 20% y los subsecuentes deben tener no más de 10%

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Criterios y requisitos para la evaluación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas orales de liberación inmediata

•Se consideran equivalentes con el factor de similitud: entre 50 y 100

n = número de tiempos de muestreoRt = % disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de referenciaPt = % disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de prueba

( ) 100PRn

11Log50f

5.0n

1t

2tt2 ×

−

+=

−

=∑

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Factor F1•Factor de diferencias

n n

•F1 = { ∑[Rt –Tt] / ∑Rt}* 100t=1 t=1

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FIN

� La disolución es extremadamente importante en los sistemas farmacéuticos, especialmente formas de dosificación sólida, el conocimiento de sus variables críticas ayudaráen el desarrollo del producto, control de calidad y nuevas aplicaciones

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Referencias

� 1) Shah VP, 1989. In vitro dissolution profile of waterinsoluble drug dosage forms in the pressence ofsurfactants. Pharmaceutical Research 6:612-618.

� 2) FDA, Guidance for industry. Dissolution testing for IR solid oral dosage forms. August 1997.

� 3) FDA, Guidance for industry. Scale-up and postapprovalchanges. Novembre 1995.

� 3) FDA, Guideline on general principles of processvalidation. Rockville. MD. Mayo 1987.

� 4) Bergum JS. Constructing acceptance limits formultiuple stage tests. Drug Develop. Industrial Pharmacy16: 2153-2166, 1990.

� FEUM, 7a. Edición. 2000. México

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