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CITOGENÉTICA EN EL MIELOMA MÚLTIPLECITOGENÉTICA EN EL MIELOMA MÚLTIPLE
Esperanza Such Lab. Citogenética
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Introducción
El mieloma múltiple es una neoplasia caracterizada:
• por la acumulación incontrolada de células plasmáticas clonales en MO, y
• por una gran heterogeneidad en cuanto a las alteraciones genéticas que presentan.
Cabe pensar que bajo este termino se engloben enfermedades diferentes.
Se van a revisar los conocimientos más destacados que han dado lugar a las técnicas de análisis genéticos y a su papel en el diagnostico.
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• Diversos estudios moleculares indican que la célula clonogénica es una célula B madura que ha pasado por el centro germinal del folículo linfoide.
• Estas células han sufrido un proceso de hipermutación somática o un cambio del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas.
•
Introducción
El linfocito migra a la médula ósea donde puede permanecer durante largo tiempo como célula plasmática.
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• Un % importante de pacientes con MM tienen una
fase preclínica de MGUS en la que la clona maligna
permanece estable durante años hasta que, por
causas desconocidas, escapa a los mecanismos
reguladores que limitaban su crecimiento, y se
produce la transformación maligna.
• Los datos actuales sugieres que el MM aparece como
consecuencia de diferentes pasos oncogénicos.
Introducción
Hallek et al, 1998
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Posiblemente el evento inicial consiste en
translocaciones del gen de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas (IgH) situado en 14q32 debidas a:
• Errores durante el proceso de recombinación de IgH
• Errores durante la fase de hipermutación somática en
el centro germinal del folículo linfoide.
Bergsagel el al, 2004
Introducción
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Introducción
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Ciclo celular
• Se ha revisado recientemente por la posibilidad de
que haya dos vías en la patogénesis del MM:
– Hiperdiploide.
– Hipodiploide o diploide.
• Entre el 55-60% de los mielomas presentan anomalías
clonales en el contenido de DNA (aneuploidías)
generalmente hiperploidías.
• El ciclo celular
– Se mide por citometría de flujo.
– Permite distinguir anomalías en el contenido de
DNA en poblaciones celulares.
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HIPERDIPLOIDES:
• Se generan clones menos agresivos que implican un mejor pronóstico
• Están presentes desde las primeras fases de la enfermedad
– Se observa en las MGUS donde el porcentaje de aneuploidías es del 73%.
• Se pueden usar para estudios de EMR con una sensibilidad de 10-4
Ciclo celular
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• Valor pronóstico:
– Permite determinar el porcentaje de células plasmáticas en las diferentes fases del ciclo celular.
– El % de células plasmáticas en fase S (DNA mayor a 2n y menor a 4n) es un parámetro directamente relacionado con la actividad proliferativa del clon tumoral.
Ciclo celular
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– Los pacientes con un mayor porcentaje de células plasmáticas en fase S (3%) tienen una supervivencia más corta.
Ciclo celular
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Mateo et al, 2005
Ciclo celular
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CITOGENÉTICA CONVENCIONAL
• El análisis cromosómico mediante citogenética
convencional, que ha generado información de primer
orden en otras hemopatías malignas, se ha visto
limitado en el caso del MM.
– Bajo índice proliferativo de las células mielomatosas
– Infiltración desigual y, generalmente, escasa de la
MO.
– Reducido número de metafases analizables que, en
buena parte, proceden de las células mieloides de la
MO.
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• Los pocos cariotipos que se encuentran suelen ser
complejos y con múltiples alteraciones numéricas y
estructurales.
• El porcentaje de los cariotipos descritos suele ser muy
variable, raramente supera el 30% en las distintas
publicaciones.
• Impide detectar anomalías estructurales más importantes.
CITOGENÉTICA CONVENCIONAL
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• Sin embargo proporciona una visión global del genoma y es una buena herramienta para determinar la ploidía del MM.
CITOGENÉTICA CONVENCIONAL
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CITOGENÉTICA CONVENCIONAL
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Cambios numéricos
Ganancias: 3,5,7,9,11,15,18,19,21
Perdidas: 8,13,14,16,22,X,Y
Cambios estructurales
1q Trisomias parciales
1p Delecciones
14q t(11;14)(q24;q32)
8q t(8;14)(q24;q32)
t(8;22)(q24;q11)
t(2;8)(p12;q32)
11q t(11;14)(q13;q32)
Ganancias
6q Deleciones
16p ó 16q t(1;16)(q11;q11)
22q11 Deleciones
19q y 19p Traslocaciones
CITOGENÉTICA CONVENCIONAL
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FISH
• La introducción de la fluorescencia en los últimos 20 años ha supuesto un avance extraordinario en el campo de la citogenética.
• En el MM la técnica citogenética más usada es la hibridación in situ fluorescente (FISH).
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FISH
• Resuelve la mayoría de los problemas inherentes a la citogenética convencional
– No necesita metafases
– Elevada resolución permite detectar translocaciones crípticas.
• Su objetivo son las alteraciones específicas.
• Debido a la baja infiltración, se debe realizar siempre sobre células mielomatosas purificadas
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FISH
• Inicialmente se creía que sólo el 30% de los MM
presentaban alteraciones citogenéticas.
• Ahora, gracias a la FISH se sabe que el porcentaje es
aproximadamente del 60%.
• Las anomalías más frecuentes son las translocaciones
del 14q32 (40% de los pacientes) que provoca la
yuxtaposición del gen de la cadena pesada de las Ig
frente a diversos genes.
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En el MM la translocación (Tx) de IGH se clasifican:
• Primarias (40%): Consideradas un proceso inicial en la patogénesis.
– Son consecuencia de errores en los procesos de remodelación del DNA específico de las células B.
– Los puntos de rotura ocurren en las regiones adyacentes a las regiones de cambio de IGH
IGH
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IGH
Secundarias (20%): implicadas en la progresión
– Podrían estar mediadas por otros tipos de
mecanismos de recombinación no dirigidos a las
regiones recombinantes de IgH.
• El resto de los pacientes (40%) no presentan
alteraciones de IgH.
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IGH
• A diferencia de otros síndromes linfoproliferativos B, en MM hay una marcada diversidad de loci cromosómicos implicados en Tx de IGH (60%).
• En un 40% está implicados los siguientes genes:
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GEN IMPLICADO TRANSLOCACIÓN FRECUENCIA
CCND1 t(11;14)(q13;q32) 20%
FGFR/MMSET t(4;14)(p16;q32) 15%
CMAF t(14;16)(q32;q23) 5-10%
CCND3 t(6;14)(p21;q32) 3%
MAFB t(14;20)(q32;q11) bastante rara
IGH
• Las más frecuentes son:
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Δ13
• Tiene una frecuencia del 40-50% • Se trata de la perdida de material genético más
frecuente en el MM.• Presenta una fuerte asociación con otras anomalias
genéticas:– 80% de los MM con t(4;14) o t(14;16)– 65% de los casos con add(1q)– 70% de las deleciones p53– 65% de los hipodiploides
• La variabilidad de clonas existente con Δ13
iría a favor de que es un evento secundario
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Δ13
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• Clásicamente la monosomía se ha asociado a con un
pronóstico adverso independiente de la técnica
utilizada (cariotipo o FISH)
• Según algunos autores (grupo de Arkansas) la
influencia negativa de la monosomía no es tan
marcada cuando se detecta únicamente por FISH.
• Estudios más recientes no encuentran una
disminución en la supervivencia de los pacientes que
sólo tienen monosomía 13.
Δ13
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p53
• Está localizado en el cromosoma 17p13, está implicado en el control de la proliferación, diferenciación y apoptosis celular.
• La progresión tumoral depende de la inactivación de este gen o de pérdidas alélicas.
•
Tiene una incidencia menor que Δ13 (5-10%) pero se perfila como una alteración de pronostico desfavorable.
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CCND1 t(11;14)• Incidencia del 15-20%.
• Implica al gen CCND1 provocando una sobreexpresión de la proteína ciclina D1.
• Esta ciclina tiene un papel clave en la regulación del ciclo celular particularmente en la progresión de las células de la fase G1 a S.
• Se había asociado a un curso agresivo de la enfermedad pero en la actualidad se ha demostrado que la supervivencia es similar o mayor que los que no la tienen.
• La amplificación del gen de la ciclina D1 puede estar producida por otros mecanismos que aumentan su incidencia al 30%.
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FGFR/MMSET t(4;14)
• Incidencia del 15%
• Es indetectable por citogenética convencional.
• Como consecuencia de la translocación se desregulan dos genes prooncogénicos situados en der(4):
– FGFR3 (fibroblast growth-factor receptor 3)
– MMSET (multiple myeloma SET domail)
• Se asocia con IgA y del(13), con elevada actividad proliferativa y niveles aumentados de B2-microglob, asociados con mal pronostico y con supervivencias cortas.
• Se considera uno de los factores pronósticos independientes con mayor peso
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CMAF t(14;16)
• Incidencia del 5-10%
• Aumenta la expresión de C-MAF que es un factor de
transcripción involucrado en procesos celulares
básicos incluidos proliferación, diferenciación y
respuesta IL6.
• Recientemente se ha descrito otro gen, WWOX, que
también se encuentra en la región 16q23.
• Los pacientes con esta alteración presentan
características muy similares a los que tienen la
t(4;14) y una supervivencia corta.Fonseca et al, 2003
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• Son ganancias del brazo largo del cromosoma 1.
• Es una de las alteraciones mas recurrentes en el MM.
• No se había estudiado el impacto en la supervivencia hasta que el grupo de Arkansas demostró:
– el aumento de la expresión del gen CKS1B localizado en 1q21
– imparte mayor agresividad al curso clínico de la enfermedad y una reducción significativa de la supervivencia.
Add(1q)
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• El resto de alteraciones son poco frecuentes (5%) pero la presencia de un cariotipo aberrante o hipodiploide se asocia a mal pronostico.
Las alteraciones citogenéticas son muy frecuentes en el MM y claves en el pronóstico, por lo que se considera un estudio obligado en todo paciente con MM.
FISH
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Los pacientes con translocaciones de IGH, RB o deleciones de p53 tienen menor supervivencia y tiempo de progresión en pacientes con ATSP.
NC Gutierrez et al, 2007
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NC Gutierrez et al, 2007
La deleción de RB no tiene valor pronóstico negativo si no va asociado a otras alteraciones
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NC Gutierrez et al, 2007
Los reordenamientos de t(4;14) son de mal pronostico independientemente
de las alteraciones adiccionales presentes.
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NC Gutierrez et al, 2007
La t(11;14) y deleciones de RB no tienen valor pronóstico.
p53 tiene valor pronóstico desfavorable.
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NC Gutierrez et al, 2007
El 62% de los pacientes con reordenamientos de IGH presentan del de RB.
El 79% de los pacientes con t(4;14) presentan del RB.
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Conclusión
TRANSLOCACIÓN FRECUENCIA PRONÓSTICO
Δ13 40-50% NO INFORMATIVO
p53 5-10% DESFAVORABLE
IGH t(14; x): 60% -
t(11;14)(q13;q32)bcl1 20% FAVORABLE
t(4;14)(p16;q32)fgfr3 15% DESFAVORABLE
t(14;16)(q32;q23)maf
5-10% DESFAVORABLE
Add(1p) - DESFAVORABLE
•Citogenética convencional•Estudio del Ciclo Celular•FISH
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Línea vertical de Neoplasias HematologicasRed de Mieloma y Linfoma
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PLAN ESTRATÉGICO Y GRUPOS PARTICIPANTES
La clave del éxito de esta red ha radicado en su doble planteamiento:
La existencia de un grupo clínico-terapéutico nacional (GEM/PETHEMA) que engloba a más de 100 hospitales con dos laboratorios que centralizan nuevas técnicas de diagnóstico biológico y una serie de laboratorios de investigación básica alrededor.
Un modelo de investigación traslacional basado en la continua interacción entre laboratorios básicos y grupos clínicos (ej: los estudios sobre mecanismos de acción de nuevos fármacos llevan a ensayos fase I/II)
El plan estratégico actual es mantener y desarrollar este modelo.
En función de la nueva estructura de la Red de Cáncer se establecen:
a) Tres plataformas horizontales
Programas 2 y 4: Diagnóstico Molecular, Citogenético e Inmunofenotípico: Centralizado en tres laboratorios para todos los hospitales de grupo GEM y coordinados desde las plataformas horizontales correspondientes.
• Laboratorio del Hospital 12 de Octubre (Dr. JJ. Lahuerta)
• Laboratorio del Hospital Clínico de Salamanca (Dr. San Miguel)
• Laboratorio del Hospital la Fe de Valencia (Dr M.A. Sanz)
* Actuará como apoyo el laboratorio del CIMA (Pamplona): (Drs. Odero/Calasanz)
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Citogenética
• Separación de células CD138+ mediante esferas magnéticas.
• Obtenemos una pureza del 70-90%.
• Este método no distingue entre células normales y plasmáticas tumorales.
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PANEL DE FISH