epigenetica

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“UNIVERSIDAD NACIONAL AGRARIA LA MOLINA” TRABAJO FINAL CURSO: Fitogenética EPIGÉNETI

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que es la epigramática? , causas ? , efectos ?

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UNIVERSIDAD NACIONAL AGRARIA LA MOLINA

EPIGNETICATRABAJO FINAL

CURSO: Fitogentica

1. INTRODUCCIN

La epigentica, trmino que significa por encima de los genes y que fue acuado en 1942 por el paleontlogo y gentico Conrad Hal Waddington para designar al estudio de la interaccin entre el genotipo y fenotipo, es decir, entre la informacin codificada en los genes y aquella que efectivamente se expresa. El objeto de anlisis son las modificaciones en la expresin de los genes, y una de las fuentes de cambio es el factor ambiental.

Hoy la epigentica es un rea muy activa de la investigacin, en otras palabras, se ha dicho que si la gentica es el alfabeto de la vida, la epigentica es su gramtica. Lo que se busca es cmo se regula el encendido y apagado de los genes, pero lo que nos lleva a tener mayor inters es la posibilidad de que estos cambios sean pasados a la descendencia.

El presente informe inicia con la definicin del concepto de Epigentica, la historia, las modificaciones en la cadena de ADN que confieren caractersticas particulares a los individuos, sin cambiar su secuencia de ADN (metilacin, modificacin de histonas) y el efecto de la epigentica en el medio ambiente, animales y plantas. Adems describiremos algunos experimentos realizados en animales y plantas que demuestran la expresin de caracteres sin modificar la cadena de ADN, es decir la epigentica

2. OBJETIVOS Conocer el concepto de epigentica y como esta afecta al medio ambiente, animales y plantas.

Entender que los organismos no son solo fundamentalmente lo que est escrito en nuestros genes desde su concepcin.

Reconocer que aparte del aspecto gentico, existe otro aspecto que est interactuando con el material gentico, sin modificarlo en esencia.

Dar a conocer que la ciencia avanza para conseguir descifrar el lenguaje que codifican pequeas modificaciones qumicas capaces de regular la expresin de multitud de genes.

Saber que se esta descifrando un nuevo lenguaje del genoma e introduciendo la nocin de que nuestras propias experiencias pueden marcar nuestro material gentico, de una forma, hasta ahora desconocida y que estas marcas pueden ser transmitidas a generaciones futuras.

3. REVISIN DE LITERATURA

3.1. Definicin

Cuando hablamos de epigentica nos referimos a ciertos cambios en el material gentico, que no afectan la secuencia de los genes, y que pueden ser originados por seales externas, por ejemplo, en las plantas, las temperaturas extremas o la falta de agua; en los animales, tambin pueden deberse a factores emocionales, explica el doctor Norberto lusem, profesor en el departamento de Fisiologa y Biolfia Molecular y Celular. Son masrxas qumicas, que no constituyen mutaciones y pueden influir en la expresin de genes.

Es decir, la epigentica es el estudio de los cambios heredables que se producen en la funcin gnica sin ningn cambio en la secuencia de ADN.

3.2. Historia

La epigentica empieza a desarrollarse en el ao 300 A.C. Posteriormente Aristteles pensaba que crecamos de materias amorfas que se desarrollaban dentro de la madre, gracias al padre. En 1651 William Harvey diseccion ciervos muertos para entender cmo se forma un embrin. Se convenci de que los embriones se desarrollan de un vulo y no de materias amorfas. En 1865 Gregory Mendel establece las reglas de la herencia, base de la actual gentica. En 1953 empieza el verdadero desarrollo de la epigentica, atribuido a Conrad Hal Waddington, el cual defina la epigentica, como a la rama de la biologa que estudia la interaccin entre genes y ambiente que se producen en el organismo. En noviembre del 2005, un grupo de 40 cientficos estadounidenses empiezan a desarrollar el Proyecto Epigenoma Humano.

3.3. Factores

Metilacin de ADN

La citosina generalmente se metila para formar la 5-metilcitosina. Es ms comn cuando stas se encuentran adyacentes a nucletidos de guanina de la misma cadena (CpG); de modo que dos distintas citosinas se encuentran metiladas diagonalmente una en frente de otra en cadenas opuestas.

Las regiones de ADN con muchas de estas secuencias se denominan islas CpG y por lo comn se encuentran cerca de los sitios de iniciacin de la transcripcin, de resultas de lo cual la sntesis de un ARN mensajero inmaduro se detiene si permanecen los grupos metilo en dichas islas.

Modificacin del ADN

Las histonas del ncleo del octmero del nucleosoma tienen dos dominios: 1) un dominio globular que se asocia con otras histonas y ADN, y 2) un dominio de cola, con carga positiva que probablemente interacta con los fosfatos con carga negativa del esqueleto del ADN.

Las colas de las histonas a menudo se encuentran modificadas por medio de la adicin o la eliminacin de grupos fosfato, metilo o acetilo. A estas modificaciones se las han denominado cdigo de histonas porque codifican informacin que afecta la forma en que los genes se expresan.

Resaltado en naranja claro se puede ver la representacin qumica de la lisina. Hacia la izquierda se observa la modificacin producida cuando este aminocido es acetilado y hacia la derecha cuando es metilado. En este ltimo caso puede ser mono, di o trimetilado, las metilaciones de histonas junto con la metilacin de citosinas en el ADN son las marcas epigenticas ms estudiadas.

3.4. Epigentica y Medio AmbienteFactores ambientales afectan a la epigenotipo durante el curso de la vida de organismos Esta es una idea atractiva porque, de ser cierto, la epigentica podra proporcionar un vnculo entre el medio ambiente y la funcin del gen.

El impacto de Medio Ambiente sobre la Epigenoma durante desarrollo embrionarioLas condiciones ambientales en el tero pueden determinar alteraciones fenotpicas en las cras y ello persiste durante toda la vida, puede dar lugar a cambios estables en la expresin gnica. Estudios recientes sugieren que tal regulacin gnica estable puede ser mediada, al menos en parte, por mecanismos epigenticos. En principio, las condiciones ambientales durante el desarrollo embrionario deben ser determinadas principalmente por dos factores: 1) los fenotipos especficos de la madre y la placenta, que determinan las caractersticas, tales como el tamao del tero y la disponibilidad de nutrientes 2) el estilo de vida de la madre, que determina los factores ambientales a los que est expuesto el embrin

Aunque poco se sabe actualmente sobre cmo los fenotipos de la madre y la placenta pueden afectar los epigenotipos de la descendencia.Existe una gran cantidad de informacin acerca de cmo las condiciones ambientales de la madre pueden afectar los factores epigenticos especficos de su descendencia. La mejor condicin ambiental estudiada de la madre afecta al epigenotipo de la descendencia es la dieta materna.

La relacin entre el medio ambiente y Epigentica durante la vida adulta

Para entender cmo los factores ambientales pueden afectar la epigenotipo de un organismo , es importante tener en cuenta que los organismos superiores se componen de mltiples tejidos y que , como el estado de epigentica es tejido o clula especfica , los efectos de los factores ambientales en el epigenotipo de un organismo puede depender del tipo de tejido ( es decir , debido a que la epigentica especfica estado de un tejido hace que este tejido ms resistente a ambientes de alteracin epigentica inducida ) . El grado de exposicin de un tejido a un factor ambiental especfico tambin puede determinar su capacidad para inducir alteraciones epigenticos especficos dentro de ese tejido. Por ejemplo, es fcil imaginar que, si los rayos U la radiacin tienen un efecto especfico en un factor epigentico en particular, entonces esto sera mucho ms evidente en la piel, ya que esta es expuesta a la radiacin solar.

En los seres humanos, los factores ambientales que pueden afectar el estado epigentico durante la vida adulta se pueden dividir en cuatro grupos:La dieta, el lugar que viven y / o lugar de trabajo, los tratamientos farmacolgicos, y los hbitos poco saludables.

Uno de los ejemplos ms evidentes de la forma en que el tipo de dietaPuede afectar a los factores epigenticos es la ingesta de cido flico. El cido flico (vitaminaB9) es importante para la epigentica, porque es necesario para la remetilacin de homocistena, una reaccin qumica clave en la va metablica que sistematice S -adenosil metionina - nueve, el grupo de donantes de metilo del histonas y ADN metilacin reacciones.

3.5. Epigentica y Plantas

Las plantas ofrecen un buen terreno para el estudio de la epigentica, debido a que pueden adaptarse a los cambios ambientales en una nica generacin. En realidad, la adaptacin al entorno es una estrategia de supervivencia, pues no pueden moverse para buscar alimento o un mbito ms amigable.

En las plantas hay patrones de metilacin en el ADN diferentes a los animales, por ejemplo, puede ocurrir en C aisladas, es decir no necesariamente vecinas a G, y adems no sirve asociada con el silenciamiento de los genes.

Asimismo, en las plantas es ms fcil indagar si esas marcas son heredables. En efecto, en ellas, las clulas germinales aparecen tardamente en el desarrollo, de hecho, las flores surgen cuando la planta ya es adulta. De este modo, los cambios epigenticos aparecidos en las clulas somticas del individuo adulto antes de la floracin, podran pasar a las nuevas clulas germinales y as ser transferidos a la descendencia, comenta el doctor Iusem. En los animales, en cambio, esas modificaciones se producen cuando las clulas reproductoras (gametos) ya estn formadas, por lo cual es ms difcil que puedan heredarse.

Las plantas contienen un gran nmero de elementos transponibles, la mayora de ellos silenciados o inactivados, se propone que sea precisamente la metilacin de citosinas la que suprime estos elementos.La inactivacin puede ocurrir, bien porque la metilacin caiga en el promotor del gen o por modificacin de la estructura de la cromatina que haga inaccesible la entrada de la maquinaria de transcripcin.

La metilacin en plantas tambin est involucrada en el fenmeno de imprinting gnico.El hecho de que las clulas vegetales sean generalmente totipotenciales nos informa de la fcil reactivacin de la cromatina silenciada. Las plantas emplean las estrategias de regulacin epigentica para mantener su plasticidad. Estos mecanismos les permiten una rpida adaptacin a nuevas condiciones sin necesidad de cambiar su secuencia de DNA.

La recuperacin de la actividad metablica de la semilla, que acompaa a la germinacin, se caracteriza por un descenso del grado de metilacin, muy acusado en algunas zonas del embrin. Estos datos apuntan a un importante mecanismo de desmetilacin en la transicin de la quiescencia de la semilla a la joven plntula, este proceso es previo a la divisin celular, lo que asegura la existencia de un mecanismo activo de desmetilacin en plantas.

Vernalizacin. Se han identificado varios genes cuya expresin est vinculada a este proceso, pero uno de ellos se ha revelado de suma importancia en el inicio de la floracin y el paso a fase reproductiva (influye en la transformacin del meristemo apical), es el FLC (Flowering Locus C), cuyo producto, una protena de la familia MADS-box es un potente inhibidor de diversos genes claves en el proceso de floracin.Tambin puede ser que la metilacin del DNA juegue un papel en el metabolismo del cido kaulnico, controlando un enzima de la ruta de biosntesis de giberelinas, fitohormona con conocida accin promotora de la floracin en una ruta de sealizacin independiente de la vernalizacin

3.6. Epigenticaen la Salud y EnfermedadesEpigentica del CncerEl Cncer es tango manifestacin gentica como epigenetica. Un nmero de modificaciones epigenticas bien caracterizados estn vinculadas a las funciones de genes aberrantes y alteracin de los patrones de expresin de genes que juegan papeles crticos en la patobiologa de cncer.Mecanismos espigeneticos en el cncer:*Metilacin de ADN: maquinaria en la regulacin de expresin de genes En clulas de mamferos la metilacin del ADN ocurre en la posicin 5 del anillo de citosina en dinucleotidosCpG por la adicin de un grupo metil a la forma 5-metil citosina. DNAmetilasas (DNAMTs) encargadas de la metilacin del ADN y se encontraron 3 principales: DNMT1(principal enzima, conserva los patrones de metilacin existentes despus de la replicacin de ADN mediante la adicin de grupos metilo a los sitios CpGhemi-metilado), DNMT3a y DNMT3b (que se dirigen preferentemente a CpG no metilados para inciar la metilacin, altamente expresados durante la embriognesis y mnimamente expresados en tejidos adultos).Aunque la metilacin del ADN regula la expresin gnica en los tejidos normales a travs de la impronta genmica y inactivacin del cromosoma X femenino, estos procesos son alterados significativamente en cncer debido a la prdida de impronta (LOI: loss of imprinting)Un nmero de modificaciones epigenticas bien caracterizados estn vinculadas a las funciones de genes aberrantes y alteracin de los patrones de expresin de genes que juegan papeles crticos en la patobiologa de cncer.En humanos, 50-70% de todos los sitios CpG estn metilados, principalmente en regiones hetercromaticas, y se cree que estos segmentos son crticos para el control del silenciamiento gnico y la estabilidad cromosmica. En contraste en las regiones eucromaticas los segmentos CpG permanecen localmente no metilados,permitiendo el acceso a factores de transcripcin y protenas asociadas a la cromatina para la expresin de la mayora de los genes caseros y muchos otros genes regulatorios.Especficamente, en las clulas cancerosas, la hipometilacin global est acompaado por la hipermetilacin de las islas CpG localizadas promotor asociado, que normalmente no estn metiladas en las clulas normales. Este patrn nico de la metilacin del gen individual es la caracterstica observada comnmente en los genes supresores de tumores en la mayora de tipos de cnceres humanos, y sirve como un sustituto de mutaciones puntuales o deleciones para causar el silenciamiento transcripcional de genes supresores de tumores.Adems de la metilacin del ADN, se ha demostrado que las protenas de unin a ADN metilado (MBD) pueden unirse a la citosina metilada, formando un complejo con la histona deacetilasa (HDAC) que conduce a la compactacin de la cromatina y el silenciamiento de genes.Hasta la fecha, seis protenas metil-CpG vinculante, incluyendo MECP2, MBD1, MBD2, MBD3, MBD4 y Kaiso, se han identificado en mamferos

*Modificacin de las histonasLas protenas histonas coordinan los cambios entre el ADN apretada (heterocromatina) que es inaccesible para la transcripcin y ADN expuesta (eucromatina) que est disponible para la unin y la regulacin de los factores de transcripcin.

Estos cambios se producen debido a las caractersticas estructurales de la nucleosoma que se conoce como "colas de las histonas," que se extienden desde el octmero ncleo.Estas colas consisten en N-terminales de las protenas histonas y son los sitios principales para las modificaciones posteriores a la traduccin.La lista de posibles modificaciones incluyen acetilacin, metilacin, fosforilacin, ADPribosilacion, ubiquitinacin, sumoylation y biotinilacin.La mayora de estas modificaciones se lleva a cabo en la lisina, arginina, y residuos de serina, y dentro de las colas de las histonas H3 y de las protenas del ncleo H4. Estas modificaciones son reversibles y estn controlados por grupos de enzimas (17, 30). Histonas deacetilasas (HDAC) y acetil transferasas de histonas (HAT) son las principales enzimas responsables de estas modificaciones reversibles. HDAs y HATs comprenden un gran grupo de enzimas que se clasifican en varias familias y controlan varias funciones fisiolgicas de las clulas.

*RNA no codificantes:Los RNAs no codificantes se observaron inicialmente para realizar funciones catalticas en la facilitacin de empalme de ARN, pero ms tarde se reconoci que participan en el fenmeno epigentico de la modificacin del gen posttranscriptional.Un micro ARN es un ARN monocatenario, de una longitud de entre 21 y 25 nucletidos, y que tiene la capacidad de regular la expresin de otros genes mediante diversos procesos

Alteraciones epigenticas en el CncerEn los cnceres humanos, epigenmica aberrantes se sabe que contribuyen a diversas fases de desarrollo neoplsico incluyendo la iniciacin, promocin, invasin, metstasis y resistencia a la quimioterapia. Se propuso recientemente que ms de 300 genes y productos gnicos se epigenticamente alterados en diversos cnceres humanos, y estas alteraciones se han relacionado con cambios proliferativos, atipia celular, displasia, carcinoma in situ, malignidad invasiva, malignidad metastsica, y los tumores malignos resistentes a la terapia . Silenciamiento epigentico de los genes puede afectar el cncer en varias etapas.Los cambios epigenticos en la expresin gnica y su correlacin patolgica es un resultado de los cambios en la expresin de los genes se solapan , pero algunos de ellos pueden estar asociados con determinadas etapas del desarrollo del cncer . Por ejemplo , el gen que codifica la p16INK4A inhibidor del ciclo celular y los genes de reparacin del ADN MLH1 y BRCA1 son algunos genes susceptibles que experimentan el silenciamiento de la metilacin asociada principios que se correlaciona con la transformacin neoplsica. Varios otros genes tales como MLH , BVS , WRN , y BRCA1 que se inactiva por la isla CpGhipermetilacin en las clulas transformadas tienen papeles anti- proliferativas y en muchos casos hay casos de cncer familiar con mutaciones de la lnea germinal - como asociados en estos genes . En el cncer de mama y de prstata, el promotor de RASSF1A se metila con frecuencia , y del mismo modo GSTP1 est metilado en las clulas neoplsicas de ms de 90 % de los casos de cncer de prstata. Estas observaciones apoyan el concepto de que los cambios epigenticos pueden promover la transformacin maligna.El fenotipo agresivo cncer tambin ha sido demostrado ser regulada , en parte, por mecanismos epigenticos. Comportamientos metastsicos y resistentes a la terapia de clulas implican asociaciones entre eventos y alteraciones genticas y epigenticas en mltiples vas que contribuyen a metstasis a distancia. Las redes reguladoras que funcionan en diversos cambios hacen que el nivel en la expresin gnica tanto en tumor y clulas husped , que influyen en la transcripcin , la traduccin , la metilacin , y una multitud de otros proceso. El inicio de estos eventos es el resultado de un deterioro de un gran nmero de genes supresores de tumores que tienen la capacidad de desencadenar propiedades pro - angiognicos y metastsicos en las clulas malignas afectadas. Por ejemplo, regulacin a la baja de la TSP1 inhibidor de la angiognesis y NM23, que est codificada por clulas no metastsicos , NME1 , NMe2 , y MKK4 , es reprimida durante este proceso. Los genes adicionales que estn desregulados en el cncer son el inhibidor tisular de las metaloproteinasas tales como TIMP3 (hipermetilacin del promotor durante el cncer) , que se une al VEGF - 2 e inhibe la angiognesis . Algunos otros genes que participan en la metstasis son de uPA, protenas de unin de calcio , y S100P , lo que facilita la invasin de tejidos y se asocia con un mal pronstico en los cnceres de mama y de prstata. La regulacin por incremento de estos genes se produce debido a la hipometilacin y desenmascaramiento del promotor, que se correlaciona con un mal resultado clnico.Durante la metstasis del modelo epigentico propuesto es que el microambiente de acogida ejerce una restriccin inhibidora inicial sobre el crecimiento tumoral, que es seguido por la aceleracin de la progresin del tumor a travs de interacciones complejas " clula-matriz ". Por ejemplo ,Huy colaboradores demostraron cambios epigenticos distintos en epiteliales cultivadas y las clulas mioepiteliales y en los fibroblastos del estroma de carcinomas de tejidos normales de mama y de mama , lo que sugiere que epigenmica aberrantes en el estroma son nicos y discreto de sus clulas de carcinoma de asociados . De los cinco genes que examinaron, tres (PRDM14 , HOXD4 y CDC42EP5 ) resultaron ser metilado en clulas de carcinoma , mientras que la PGR receptor de estrgeno y el 17 ? -Estradiol enzima que metaboliza HSD17B4 son concomitantemente metilados en el tejido estromal. Adems la va de sealizacin que conduce a la hipermetilacin del gen CST6 es inducida por la serina / treonina quinasa Akt1 va activada . La activacin de la sealizacin de Akt1 hace que la metilacin del ADN y tambin recluta ADN metiltransferasa y reprime las modificaciones de histonas al promotor de CST6, un evento que contribuye al silenciamiento epigentico . Estos eventos ilustran cmo los eventos epigenticos influyen en el desarrollo y progresin del cncer. Una lista de los genes que estn silenciados epigentico durante varias etapas del cncer humano se muestra en la Tabla 4.

Terapia epigentica y prevencinEl epigenoma de una clula de cncer se caracteriza por un patrn global de la hipometilacin del ADN y alteraciones en el perfil de miARN y modificacin de las histonas en varios residuos de lisina y serina. Conceptualmente, los cambios epigenticos son reversibles y por lo tanto son objetivos racionales para los enfoques teraputicos. Dos clases principales de frmacos epigenticos , a saber, ADN metiltransferasa ( DNMT ) y los inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC) inhibidores , se utilizan actualmente en ensayos clnicos para el tratamiento de tipos de cncer. Inhibidores DNMT 5 -azacitidina y 5- aza - 2 = - deoxycitidine , que son los dos anlogos de la citosina , han demostrado actividad clnica en dosis bajas contra las neoplasias hematolgicas. Sin embargo , estos anlogos de nuclesidos muestran poca actividad frente a tumores slidos y estn asociados con efectos secundarios txicos graves . Estos medicamentos se dirigen a la epigenoma de una manera no especfica de la clula y por lo tanto modificar los patrones de metilacin en las clulas tumorales as como en las clulas normales. Varios de los nuevos DNMT antisentido( MG98 ) y los inhibidores de molculas pequeas RG108 estn actualmente en desarrollo , que son ms especficos y menos txicos.La segunda clase de agentes es los inhibidores de HDAC, que ofrecen objetivos ms prometedores para la terapia contra el cncer epigentico. El inters en las modificaciones de histonas ha crecido en los ltimos aos con el descubrimiento y caracterizacin de un gran nmero de molculas modificadoras de histonas y complejos de protenas. Los estudios clnicos muestran que los inhibidores de HDAC son bien tolerados; pueden inhibir la actividad de la HDAC en clulas mononucleares perifricas y tumores, y lo ms importante, tener actividad clnica con la regresin tumoral objetiva. Se postula que la histonaacetilacin est asociada con la activacin de la transcripcin de genes . El inhibidores de HDAC butirato , tricostatina A ( TSA ) , depsipptido , oxamflatina , MS - 275 , y SAHA inducir la expresin de varias molculas reguladoras del ciclo celular que inhiben la progresin del ciclo celular , que actan para bloquear la actividad de quinasa dependiente de ciclina y , como consecuencia , causando la detencin del ciclo celular. Adems , la inactivacin de los genes supresores de tumores por la metilacin del ADN aberrante de la regin promotora se complementa con otro evento epigentica que altera la estructura de la cromatina - la hypoacetylation de lisinas en las histonas , provocada por histona desacetilasas . Debido a que la diafona puede ocurrir entre la metilacin del ADN y la desacetilacin de las histonas , una combinacin de estas dos modificaciones epigenticas representa un enfoque interesante para la intervencin teraputica . Los inhibidores de estas dos vas en combinacin se han demostrado para producir una reactivacin sinrgica de los genes supresores de tumores y un efecto antineoplsico mejorado contra las clulas tumorales. Se ha establecido que el entorno , la dieta , el estilo de vida y factores de contribuir al desarrollo del cncer mediante la induccin de cambios tanto epigenticos y genticos que , en combinacin con la composicin gentica , dan como resultado la interrupcin de los procesos celulares clave que conducen a la neoplasia ( 58 ) . El ejemplo mejor estudiado es la relacin entre la metionina en la dieta y la metilacin del ADN . Como un aminocido esencial , la metionina juega un papel central en la regulacin epigentica al servir como un donante de metilo para reacciones de metilacin . En el proceso de metilacin de citosina , enzima DNMT convierte SAM a S - adenosil(SAH ) , por lo tanto , un suministro ptimo de SAM o el retiro de la HSA es esencial para el establecimiento de la normalidad de los patrones de metilacin del ADN de todo el genoma . Los patrones de metilacin de CpG se borran en gran medida en los principios de los embriones y luego restablecidas de una manera especfica de tejido ( 52 ) . Por lo tanto , el desarrollo embrionario temprano puede representar una etapa sensible , y factores dietticos y ambientales que afectan a reaccin de metilacin de ADN y la actividad de DNMTs puede dar lugar a la fijacin permanente de los patrones de metilacin aberrante ( 27 ) . Otro posible mecanismo por el que las exposiciones ambientales y la dieta afectan el epigenoma puede implicar elementos de transposicin (16, 19 ) . Los transposones son grupos de elementos genticos mviles que , cuando se activa, pueden causar mutaciones genticas y el ruido de la transcripcin ( 52 ) . Ellos han demostrado ser muy metilado ytranscripcionalmente silencioso en las clulas somticas . Aunque est bien documentado que la activacin de promotores de elementos derivados de transposicin puede ser una consecuencia de la metilacin del ADN perturbado , elementos de transposicin se han mostrado para ser activado por diferentes tipos de estrs celular ( 27 ) . Por lo tanto , inducida por agentes ambientales y dietticos estrs puede activar elementos de transposicin , lo que lleva a la creacin y el mantenimiento de los estados epigenticos alterados . Diferentes clases de HDAC tambin pueden ser alterados por los agentes ambientales y dietticos .Curiosamente , ciertos agentes quimiopreventivos dietticos tales como butirato , disulfuro de dialilo , y el sulforafano han demostrado actividad inhibidora de HDAC ( 42 ) . Esto se puso de relieve en un reciente estudio que demuestra que el resveratrol , una molcula producida por una variedad de plantas y el inhibidor ms potente de la SIRT1 , un miembro de la familia sirtuin de deacetilasas dependientes de NAD , mejora la salud y prolonga la vida til ( 23 ) . Ciertos agentes dietticos tales como polifenoles del t verde y isotiocianato de fenetilo han demostrado acciones duales como DNMT as como los inhibidores de HDAC en clulas de cncer ( 46 , 57 ) . La doble accin de estos agentes en el ADN y la cromatina fue ms eficaz que 5 = - aza - 2 = - desoxicitidina o TSA , lo que sugiere que pueden ser modificadores epigenticos mejor para la prevencin del cncer , logrados a travs de la intervencin diettica .

4. MATERIALES Y MTODOS

A continuacin describiremos algunos experimentos en plantas y animales en Epigentica.

4.1. La Tolerancia del TomateLa planta de tomate, la falta de agua parece estimular el encendido de un gen En que confiere tolerancia frente al estrs generado por la sequa. Ante una situacin de estrs ambiental como bajas temperaturas, alta salinidad o falta de agua, se producen ciertos cambios qumicos en un gen favoreciendo se expresin. Estos genes codifican para la produccin de protenas que, en condiciones extremas, contribuyen a que las clulas vegetales sigan cumpliendo sus funciones vitales.

Para confirmar si el aumento en la expresin del gen tena relacin con modificaciones epigenticas ante una situacin de estrs, los investigadores sometieron a las plantas de tomate a una prueba de desecacin.

Cuando las hojas empezaban a perder turgencia, las cortamos, extrajimos el ADN y estudiamos las marcas de metilacin- Se hizo lo mismo con plantas que no fueron sometidas a estrs, que sirvieron como control. Las plantas que sufrieron la falta de agua mostraron distintas marcas epigenticas vinculadas al aumento en la expresin del gen que confiere la tolerancia a desecacin.En algunos sitios del gen encontramos metilacin de las citosinas, y en otros, desmetilacin pero en todos los casos hubo un aumento de la expresin, de hasta 36 veces ms, aseguran los Cientficos la mayor expresin del gen posiblemente contribuya a que las clulas de las hojas de la planta, ante la falta de agua, no colapsen y puedan seguir cumpliendo su funcin.Estos conocimientos podran aplicarse para incrementar la tolerancia de las plantas a determinadas condiciones adversas, no ya modificando las secuencias genticas, si no manipulando el nivel de expresin de determinados genes.4.2. Ratonas Maternales

Michael Meaney, investigador del Instituto de Salud Mental de la Universidad de McGill, de Montreal, Canad se plante la siguiente hiptesis: Puede el mayor o menor cario materno dejar huellas en el ADN de manera tal que el efecto pase a los hijos?, para afirmarla o rechazarla se propuso a demostrar que el cuidado materno puede modificar el desarrollo cognitivo de las cras y tambin la capacidad para hacer frente a situaciones de estrs. Indag los mecanismos moleculares a travs de la expresin del cerebro vinculado a la regulacin de la respuesta endocrina al estrs.

En el experimento participaron dos grupos de hembras de ratn: unas eran muy maternales, y las otras, menos afectuosas. Las cras de cada grupo fueron colocadas con sus respectivas madres, y luego fueron intercambiadas. El resultado fue que todos los ratones que se criaron con hembras menos cariosas, ya fueran sus madres biolgicas o no, exhiban las mismas modificaciones en el ADN del cerebro y se mostraban ms vulnerables ante una situacin de estrs. Las diferencia no eran genticas sino epigenticas.

En conclusin se estudiaron qu cambios qumicos se producan en el gen, el receptor glucocorticides, relacionado con la respuesta al estrs. Y constataron que ese gen se apagaba en los bebs de ratn que no haban sido acariciados por sus madres, segn afirm Meaney en 2004, en NatureNeuroscience.

Ratones Agouti

Un buen ejemplo de cmo el medio ambiente puede afectar vas epigenticos especficos de la progenie proviene de ratones agouti. Los alelos agouti regulan la produccin de pigmento en pelo individual folculos. Amarillo y moteado ratones son obesos y propensos a la diabetes y el cncer, en contraste con los ratones agouti totalmente, conocidos como pseudoagoutis, que son delgados y no diabticos. El fenotipo de los ratones agouti depende de la expresin de la protena agut, que est regulada por el estado de metilacin de ADN de una regin de ADN repetidas en el promotor agut, y, curiosamente, la suplementacin donante de metilo de ratones hembra antes y durante el embarazo aumenta de forma permanente especfica de tejido metilacin del ADN del gen agut en la descendencia.

5. CONCLUSIONES Y DISCUCIONES

Las regiones reguladoras y los promotores del ADN dependen de la metilacin; siendo algunos factores ambientales los que pueden tener importancia en alterar esta condicin y por tanto ser responsables de las modificaciones epigenticas a lo largo de nuestra vida. El consumo de alimentos pueden afectar el estado de metilacin del ADN. Siendo la etapa ms vulnerable: la embriognesis, derivando la responsabilidad en funcin del cuidado materno. Pocas dudas caben sobre que el mejor enfoque para conseguir el objetivo del envejecimiento saludable es la prevencin de la enfermedad, que para una vasta proporcin de la poblacin podra conseguirse con unos cambios dietticos y otros relacionados con el comportamiento.

6. BIBLIOGRAFA

Epigentica Genes que se encienden, genes que se apaganpor Susana Gallardo | [email protected] Fotos: Diana MartinezLlaser. Epigentica: Definicin, bases moleculares e implicaciones en la salud y en la evolucin humana. Revista Ciencia de la Salud, vol. 10, nm. 1, 2011, pp. 59-71. Epigentica y cncer: J Appl Physiol 109: 598-605, 2010. Rajnee Kanwal y Sanjay Gupta http://www.redesparalaciencia.com http://www.epigenetica.com