epidemiologia descriptiva y analitica de la enfermedad de alzheimer

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Alzheimer. Real Invest Demenc. 2011;47:16-2316

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Epidemiología

En los países desarrollados, las demencias no sólo sonenfermedades prevalentes, sino que también se hanconvertido en un importante problema sociosanita-rio, como demuestra su cuarto lugar como causa depérdida de años de vida ajustados por discapacidad1.Las predicciones indican que la situación no va a mejo-

rar, ya que las proyecciones realizadas para el año 2050auguran que la prevalencia actual se cuadriplicará2.

Sin embargo, aplicando unas medidas de prevenciónprimaria adecuadas, que lograsen retrasar un año el ini-cio de la enfermedad, podría reducirse para media-dos del siglo XXI la prevalencia estimada de las demen-cias en un 11,8%3. Por tanto, es importante conocerlos factores de riesgo para poder implementar estra-tegias de prevención primaria adecuadas, que logrenrevertir esta tendencia.

Dentro de las demencias, la más frecuente es la enfer-medad de Alzheimer (EA), seguida de la demencia vas-cular, aunque en las series necrópsicas se observa fre-cuentemente su coexistencia4,5. La incidencia de la EA

Epidemiología descriptiva y analítica de la enfermedad de Alzheimer

Jon Toledo Atucha

Especialista en Neurología. Centro de Investigación Médica Aplicada. Universidad de Navarra.

ResumenLas demencias son un importante problema sociosanitarioen los países desarrollados, con una prevalencia que va aaumentar a lo largo de este siglo, a menos que se traten losfactores de riesgo asociados a las mismas con el fin de pre-venir su aparición. Dentro de las demencias, la más frecuentees la enfermedad de Alzheimer. Entre los factores etiológi-cos, destacan las causas genéticas y los factores de riesgovasculares. Sin embargo, medidas como el entrenamientocognitivo y el ejercicio físico aumentan la reserva cogniti-va, disminuyen la incidencia de la enfermedad y mejoran lasfunciones cognitivas de los pacientes.

(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2011;47:16-23)

Palabras clave: demencia, enfermedad de Alzheimer, epi-demiología, factores de riesgo, etiología.

AbstractDementia is an important socio-sanitary problem in developedcountries. Its prevalence is going to increase this century unlessthe risk factors associated to dementia are treated, in order toprevent its appearance. Alzheimer’s disease is the most frequentdementia. Among its etiological factors genetic and vascularrisk factors stand out. However, measures like cognitive trai-ning and physical exercise increase the cognitive reserve, decre-asing the incidence of the disease and improving patients’ cog-nitive functions.

(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2011;47:16-23)

Keywords: dementia, Alzheimer’s disease, epidemiology, riskfactors, etiology.

Recibido para su publicación: 3 de mayo de 2010.Aceptado para su publicación: 11 de mayo de 2010.Correspondencia: J. Toledo Atucha.E-mail: [email protected]

Toledo Atucha J. Epidemiología descriptiva y analítica de la enfermedad de Alzheimer

Alzheimer. Real Invest Demenc. 2011;47:16-23 17


aumenta exponencialmente a partir de los 65 años (1,5casos/1.000 personas-año), llegando a 69,2 casos/1.000personas-año en las personas con edades superiores alos 90 años en nuestro medio6. La incidencia en muje-res es superior a la de los hombres.

Curso de la enfermedad

Hasta llegar a presentar una demencia causada por laEA, los pacientes pasan por diferentes etapas. Ini-cialmente, el paciente no presenta ningún trastorno y, debido a la conjunción de determinados factoresgenéticos, la exposición a factores de riesgo ambien-tales y los estilos de vida que ha seguido a lo largo delos años, evoluciona de una etapa de cerebro suscep-tible a una etapa subclínica. Durante ésta, aparecenlas primeras lesiones en el parénquima cerebral y seproducen cambios sistémicos, aunque no se detecta

un deterioro cognitivo. Si el cuadro progresa, se pasaa la fase de deterioro cognitivo leve y, posteriormen-te, a la de demencia (fig. 1).

Factores genéticos

Existen tres genes, con patrón de herencia mendelia-na autosómica dominante (APP, PSEN1 y PSEN2),que han destacado al indicar la importancia de la víaamiloidogénica en la EA. Sin embargo, respecto al ries-go atribuible poblacional, tienen escasa relevancia, yaque suponen en su conjunto menos de un 1% de loscasos. Por tanto, para explicar la heredabilidad del 60-80% observada en estudios de gemelos, debemosrecurrir a los genes de susceptibilidad. El más impor-tante y mejor conocido es el gen APOE, responsabledel 50-60% de los casos genéticos esporádicos. Es lavariante epsilon 4, con una frecuencia del 16% en

Figura 1. Historia natural de la enfermedad. DCL: deterioro cognitivo leve.

Cerebro susceptible Etapa subclínica DCL Demencia

Prevención primaria

Prevención secundaria

Neurodegeneración

Función cognitiva




la población caucásica, la que aumenta el riesgo depresentar EA, con una odds ratio de 3,2 en personasheterocigotas y de 11,6 en las homocigotas. Pero supapel no sólo se restringe a aumentar el riesgo, sinoque también modifica el efecto de otras exposicio-nes y se ha identificado como uno de los factores atener en cuenta para ajustar la dosis de los tratamientoso la respuesta a los mismos. Recientemente, gracias alos estudios de asociación del genoma entero (GWAS,genome-wide association studies), se han descrito otrosdos genes que aumentan el riesgo (PCDH11X yCR1)7,8 y dos genes protectores (CLU y PICALM). Elprimero de éstos codifica una proteína pertenecien-te a la subfamilia de las protocaderinas, incluida den-tro de la familia de las caderinas. Las caderinas sonproteínas transmembrana, que median en la adhesiónintercelular y están implicadas en la señalización celu-lar. Por otro lado, el gen CR1 codifica el receptor 1 delcomponente del complemento C3b/4b, implicado enla fagocitosis y en la regulación de la cascada del com-plemento y de la respuesta mediada por células T y B.El primero de los genes con un efecto protector, el genCLU, codifica la apolipoproteína J, que, junto con laAPOE, es la apolipoproteína más abundante en el sis-tema nervioso central (SNC). Por último, el PICALMestá implicado en la endocitosis mediada por clatri-na y, por tanto, en el tráfico intracelular de proteínasy lípidos.

Dentro del campo de la genética, está cobrandoimportancia la epigenética, que estudia las modifica-ciones de la expresión génica que no se deben a cambios en la secuencia de nucleótidos, como la meti-lación del ácido desoxirribonucleico (ADN), la modi-ficación de las cromatina (p. ej., acetilación de histo-nas), los ácidos ribonucleicos (ARN) no codificantesy la edición del ARN9. Se ha observado que, en geme-los monocigóticos, las diferencias en los patrones demetilación del ADN y de la acetilación de las histo-nas se incrementan a lo largo de la vida10. Estas modi-ficaciones epigenéticas serían la vía utilizada por algunos factores ambientales para modular la expre-sión génica, lo que modificaría el riesgo de presen-tar EA.

Factores de riesgo vascular

Obesidad y adiposidad

La obesidad está aumentando su prevalencia a escalamundial, llegando a presentarse incluso en edades tem-pranas. En España, se estima que la obesidad afectaal 13,2% de los hombres y al 17,5% de las mujeres,duplicándose esta cifras en el grupo de mayores de 65 años. Inicialmente, en el caso de las demencias, losdiferentes estudios defendieron que la obesidad eratanto un factor de riesgo como un factor protector parala EA. Sin embargo, al estratificar los grupos en fun-ción de la edad, se observó que el efecto variaba en losdiferentes grupos etarios. En las personas mayores de76 años, la obesidad parecía ejercer un efecto protec-tor frente a la demencia, mientras que, en el grupo másjoven, se observaba un efecto en U, y la pérdida de pesose asociaba a un aumento en la incidencia de demen-cia11. Posteriormente, otros estudios han confirmadoestos hallazgos, indicando que la obesidad en edadesmedias de la vida es un factor de riesgo para la EA yque el diagnóstico de demencia se ve precedido en ladécada anterior al diagnóstico por una pérdida de pesodebida a la propia enfermedad12,13 (tabla 1). Este des-censo en el peso es la causa del sesgo por causalidadinversa observada en los ancianos y en estudios que novaloraban la edad de las personas. Estos datos confir-man que la obesidad es un factor de riesgo para la EAen edades medias de la vida y que la pérdida de pesose debe probablemente a la etapa subclínica de la enfer-medad. Aunque en menor grado, también se han valo-rado en dos estudios medidas antropométricas de adi-posidad central, como el índice cintura-cadera y elperímetro abdominal, y han indicado un aumento dela incidencia de demencia, si bien no han distinguidode qué tipo. Existen dos mecanismos a través de loscuales la obesidad incrementaría la incidencia de laEA: el primero es la producción de hormonas deriva-das de los adipocitos (citocinas y adipocinas) y el segun-do es favorecer la aparición de otros factores de ries-go, principalmente de tipo vascular, como son lahiperinsulinemia, la hipertensión arterial y la hiperco-lesterolemia.




Hipercolesterolemia

En el caso de la hipercolesterolemia, de nuevo encon-tramos que la medición de las cifras de colesterol endiferentes etapas de la vida arroja resultados dispa-res. En edades medias de la vida, existen pruebas con-sistentes de que la hipercolesterolemia es un factorde riesgo para la EA (tabla 1). También se ha confir-mado que un descenso de las cifras de colesterol pre-cede hasta en 15 años al diagnóstico de demencia. Losresultados del efecto de la hipercolesterolemia en eda-des avanzadas han sido inconsistentes y tampoco se hanobtenido resultados cuando se han valorado el coleste-rol HDL (high density lipoprotein) o LDL (light densitylipoprotein), aunque estos últimos han sido analizadosen pocos estudios. Tampoco se ha confirmado si existeuna interacción entre el alelo APOE 4 y las cifras decolesterol. Tras los resultados iniciales de los estudios

de casos y controles a favor del efecto protector de lasestatinas, los estudios observacionales mostraron resul-tados contradictorios, y, finalmente, los resultados delos ensayos clínicos no corroboraron estos resultados,lo que llevó a la colaboración Cochrane a afirmar queel tratamiento con estatinas en edades avanzadas dela vida en individuos con riesgo vascular no previene laEA (tabla 1). Sin embargo, estos resultados no exclu-yen que el tratamiento de la hipercolesterolemia en eda-des medias de la vida disminuya el riesgo de EA.

Cifras de presión arterial

La hipertensión arterial (HTA), presente en el 25% dela población, no es únicamente un factor de riesgo parael ictus y la demencia vascular, sino que también incre-menta el riesgo de EA si está presente desde edadesmedias de la vida (tabla 1) y, de nuevo, en edades avan-

Tabla 1. Factores de riesgo modificables de enfermedad de Alzheimer.Cochrane: Cochrane Database of Systematic reviews; EA: enfermedad de Alzheimer; PA: presión arterial; RR: riesgo relativo.D: no se valoró enfermedad de Alzheimer, sino demencia en general/deterioro cognitivo.Adaptado de: Martínez-González14.

Factor Metanálisis Conclusión Comentario

Obesidad Obes Rev. 2008;9:204-18 RR = 1,8 (1,0-3,3) Asociación moderada

Hipercolesterolemia Am J Geriatr Psychiatry. Efecto perjudicial en Como otros factores de riesgo 2008;16:343-54 edades medias cardiovascular

Hipertensión arterial Cochrane. 2009;CD004034 Efecto perjudicial en Falta consistencia en ensayos Lancet Neurol. 2005;4:487-99 edades medias al reducir la PA

Diabetes tipo 2 Diabetología. 2005;48:2460-69 RR = 1,6 (1,4-1,8)D Posible efecto de insulina, Plos One. 2009;4:e4144 RR = 1,4 (1,2-1,7) mayor efecto en D vascular

Tabaco J Alzheimers Dis. 2010;19:465-80 RR = 1,7 (1,3-2,1) Sí en cohortes (mejores), no en Am J Epidemiol. 2007;166:367-78 RR = 1,8 (1,4-2,2) casos y controles (peores)

Alcohol Age Ageing. 2008;37:505-12 RR = 0,6 (0,5-0,8) Pequeñas cantidades pueden proteger (mejor: vino)

Terapia hormonal Cochrane. 2009;CD003799 No hay beneficio No debe recomendarse

Nivel educativo bajo Neuroepidemiology. 2006;26:226-32 RR = 1,8 (1,4-2,3) Asociación fuerte para EA

Ejercicios cognitivos Am J Geriatr Psychiatry. Se demostró Recomendable, pero se 2009;17:179-87 su efectividad necesitan grandes ensayos

Redes sociales Lancet Neurol. 2004;3:343-53 Posible asociación Puede haber causalidad inversay actividades sociales protectora

Actividad física Lancet Neurol. 2004;3:343-53 Asociación inversa Prometedor, pero faltan Cochrane. 2008;CD005381 consistente estudios de intervención

Estatinas Am J Epidemiol. 2005;161:114-20 Parece deberse Faltan pruebasCochrane. 2009;CD003160 a sesgo

zadas, la HTA no parece incrementar el riesgo de EA.También aquí se produce una disminución de las cifrasde presión arterial previa al diagnóstico clínico, pero,en este caso, acaece 3 o a lo sumo 6 años antes deldiagnóstico15. Aunque un metanálisis de ensayos clí-nicos realizado por la colaboración Cochrane no hapodido demostrar el efecto protector de los fármacosantihipertensivos (tabla 1), parece plausible el efectoprotector sugerido por los datos de estudios de cohor-tes con largo seguimiento y bien diseñados16, ya queel período de seguimiento de los ensayos fue corto.

Por otro lado, al valorar el efecto de las cifras de pre-sión arterial en edades avanzadas, aparece un efecto enJ, lo que indica la existencia de una asociación entre la hipotensión diastólica y la EA. El efecto negativo de lahipotensión parece estar favorecido por la pérdida de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral que seda en edades avanzadas17. Este hecho produciría unahipoperfusión cerebral durante los episodios de hipo-tensión arterial, sobre todo en áreas temporales y parie-tales17, en unas personas que, además, presentan unamayor prevalencia de hipotensión ortostática. En unestudio de cohortes en el cual se realizó un Dopplertranscraneal en personas sin demencia, se encontró unadisminución del flujo sanguíneo cerebral 6,5 años antesdel diagnóstico de EA18, aunque no puede descartarseque fuese una fase presintomática. Entre los mecanis-mos implicados, se ha demostrado que la hipoxia aumen-ta la expresión del factor de transcripción HIF-1α, que,a su vez, incrementa la expresión de BACE1.

Diabetes mellitus

Entre los múltiples efectos que tiene la diabetes melli-tus (DM) de tipo 2 sobre la salud, se encuentra el incre-mentar en un 39% la incidencia de EA (tabla 1).También los estados de hiperinsulinemia que no cum-plen criterios de DM parecen aumentar el riesgo depresentar EA. La hiperglucemia (que produce unaumento de los productos finales de glucosilación avan-zada y especies reactivas del oxígeno), los cambiosmicrovasculares, la insulinorresistencia (alteraciónde la señalización del receptor de insulina) y la hiper-insulinemia (competición de la insulina por la enzi-

ma degradadora de la insulina) se han implicado en elincremento de la incidencia de la EA. A su vez, a modode mecanismo retroactivo, el amiloide aumenta la insu-linorresistencia. Se ha comparado prospectivamente,aunque no en ensayos clínicos, el curso de pacientestratados con antidiabéticos orales con el de pacien-tes tratados con insulina, y se ha observado un mayordeterioro en el grupo de pacientes con antidiabéticosorales19. También se ha valorado en necropsias el núme-ro de placas neuríticas en personas con DM, y se haobservado que los pacientes con DM tratada con insuli-na y otro antidiabético tienen menor número de placasque los controles o los diabéticos en monoterapia.

Existe un estudio realizado en personas ancianas conDM de tipo 2 que confirmó un aumento de la inci-dencia de demencia en función del número de episo-dios de hipoglucemia graves, aunque son precisos másestudios donde se descarte específicamente el desenlaceal inicio del estudio19.

Tabaco

El tabaco fue responsable de 5,4 millones de muer-tes en el año 2005, y se prevé un aumento del núme-ro de muertes por esta causa para el año 2030 a expen-sas de un incremento de la mortalidad en los países envías de desarrollo. Sin embargo, gracias a las campa-ñas sanitarias desarrolladas, la mortalidad por esta cau-sa disminuirá en los países desarrollados. En el casode la EA, los estudios iniciales de casos y controlesparecían indicar que ejercía un efecto protector, al igualque en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, losestudios prospectivos de cohortes realizados poste-riormente han demostrado que el tabaco es un factorde riesgo para la EA, con un riesgo relativo de 1,6-1,8(tabla 1). Los resultados iniciales de los estudios decasos y controles pueden deberse al sesgo por mayorsupervivencia de los no fumadores20.

Síndrome metabólico y valoración conjuntade los factores de riesgo vasculares

El síndrome metabólico se diagnostica cuando estánpresentes tres o más de los siguientes criterios: obesi-




dad abdominal, hipertrigliceridemia, disminución delcolesterol HDL, hipertensión arterial y/o alteración dela glucemia en ayunas.

Un estudio de cohortes, que valoró el efecto del sín-drome metabólico, halló un efecto aditivo de los dife-rentes componentes del mismo21. En consonancia conestos datos, otro trabajo también mostró el efecto acu-mulativo de cuatro factores de riesgo vascular (hiper-tensión, DM, enfermedad cardíaca y tabaco)22.

La siguiente hipótesis, que debía confirmarse, era sitratar cada uno de estos factores lograba un beneficio.No sería ético realizar un ensayo clínico, pero sí exis-ten datos de un estudio observacional que ha valoradola evolución cognitiva de pacientes con EA sin enfer-medad cardiovascular, en función de si todos, algunoso ninguno de los factores de riesgo vasculares (HTA,dislipemia, DM, tabaco y ateroesclerosis) habían sidotratados correctamente. El grupo de pacientes con todoslos factores de riesgo tratados presentaba un menordeterioro a lo largo del seguimiento y existía una ten-dencia a favor de un menor deterioro en el grupo cuyosfactores de riesgo se habían tratado parcialmente23.

Factores nutricionales

No se tratan en este artículo, puesto que se les ha asig-nado una revisión específica en este mismo ejemplar.

Alcohol

Existen numerosos estudios que han valorado el efec-to del consumo de alcohol y han mostrado de maneraconsistente que existe un efecto en U en función de lacantidad de alcohol consumida. Sin embargo, cuan-do se trata de dar recomendaciones, nos encontramoscon una recogida de datos mediante cuestionarios hete-rogéneos, ya que algunos estudios consideran que elconsumo frecuente de alcohol se define como un con-sumo de alcohol más de una vez al mes, mientras queotros estudios definen consumo moderado como 250-500 ml de vino al día. Además, muchos trabajos tam-poco han valorado el efecto de los diferentes tipos de

bebidas de manera independiente, y hay que teneren cuenta que los patrones de consumo y los tipos debebidas consumidos varían en los diferentes países don-de se han realizado los estudios. Las pruebas apun-tan a que un consumo bajo-moderado de vino tinto tie-ne un efecto protector24 (tabla 1).

Tratamiento hormonal

Hasta la publicación de los resultados del estudioWomen’s Health Initiative Memory Study en los años2003 y 200425, se pensaba que la terapia hormonal sus-titutiva (THS) ejercía un efecto protector, pero los resul-tados de este ensayo clínico cambiaron esta concep-ción al indicar el efecto opuesto. Se han planteadodiversas hipótesis sobre el tipo de estrógenos y pro-gestágenos empleados y el momento de iniciar el tra-tamiento, pero estas hipótesis no se han verificado.Recientemente, se ha publicado un estudio observa-cional que sugiere que el tratamiento a largo plazo condeterminadas THS tiene un efecto beneficioso sobreel rendimiento cognitivo26. Sin embargo, a día de hoy,no existen pruebas a favor de la THS para mejorar lafunción cognitiva (tabla 1).

Nivel educativo y entrenamiento cognitivo

Para fundamentar los efectos beneficiosos de la edu-cación, el entrenamiento cognitivo y el ejercicio físico,se acuñó el término de reserva cognitiva cerebral. Ésta se define como los cambios que se dan en el cere-bro en respuesta a estímulos vitales crónicos, que modi-fican de manera protectora la susceptibilidad cerebralal deterioro asociado al envejecimiento o a las enfer-medades del SNC. Estos estímulos actúan en múlti-ples niveles moleculares y celulares27.

Uno de los factores que aumenta la reserva cogniti-va cerebral es el alto nivel educativo (tabla 1). Sinembargo, también se ha descrito que las personas conalto nivel educativo presentan un deterioro más acele-rado. Dos estudios, el primero basado en necropsias28







y el segundo en estudios neuropsicológicos realizadosen estudios de cohortes29, explican cómo se conju-gan estos hallazgos. Al valorar una extensa muestrade cerebros, se observó que, en los estadios más levesde las clasificaciones empleadas para el diagnósticoanatomopatológico de la EA, los casos con mayor niveleducativo presentaban puntuaciones superiores en elMini-Mental State Examination (MMSE), pero, cuan-do presentaban un estadio más avanzado, esta dife-rencia desaparecía. En el estudio de cohortes se selec-cionó a pacientes con demencia incidente y se valoróel curso evolutivo previo en las puntuaciones de la prue-ba de recuerdo selectivo de Buschke. El análisis esta-dístico de los datos mostró que, en las personas conalto nivel educativo, el deterioro se iniciaba más tarde,es decir, más cerca de la fecha del diagnóstico, y unavez iniciado era más acentuado29. Esto parece indi-car que el alto nivel educativo y la actividad intelectualdesarrollada permiten a la persona desarrollar una reser-va cognitiva cerebral, que mantiene el rendimiento cog-nitivo en las fases iniciales de la enfermedad, pero esteefecto beneficioso se pierde cuando la enfermedadavanza y se supera un umbral.

Además de los datos de estudios de cohortes queindican una reducción del riesgo de EA, en el casodel entrenamiento/actividad cognitiva, contamos conla evidencia de varios ensayos clínicos30, que indicanuna mejoría de la función cognitiva. El ensayo clíni-co con mayor tamaño muestral pone de manifiestouna mejora que se mantiene tras la intervención a los5 años. Además, el grupo asignado a entrenar el ra-zonamiento presenta mejor puntuación en la escala de actividades instrumentales de la vida diaria em-pleada31.

Actividades sociales

Varios estudios longitudinales muestran de manera consistente un efecto protector de las actividades socia-les desarrolladas en el tiempo libre (tabla 1). Pero estosresultados deben interpretarse con cautela, debido aque es posible que se deban a sesgos de causalidadinversa y confusión.

Ejercicio físico

La actividad física también cuenta con múltiples estu-dios observacionales longitudinales, que han valora-do tanto el curso cognitivo de los pacientes como loscasos incidentes de EA y han mostrado un efecto pro-tector con un riesgo relativo entre 0,2 y 0,7 (tabla 1).Existen varios ensayos clínicos, aunque con escasotamaño muestral, que muestran igualmente un efectoprotector.

En este caso, sí existe una recomendación de la cola-boración Cochrane a favor de la actividad física enpacientes sin deterioro cognitivo para mejorar la fun-ción cognitiva (tabla 1).

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