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Enfoque terapéutico en Cáncer
FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES Y FARMACODINÁMICOSFARMACODINÁMICOS
F. Javier Gutiérrez Henao. MD, SSc & MSc
OBJETIVOOBJETIVO
Identificar los aspectos inmunobiológicos más importantes de la Terapia Antineoplásica
CONTENIDOCONTENIDOCONTENIDOCONTENIDO
• El cáncer en cifras
• Papel de Oncogenes y genes supresores
• Aspectos clínicos básicos
• Biología del Cáncer y de su terapéutica
10 causas más comunes de CA*Posición Hombres % Mujeres %
1 Próstata 25 Mama 27
2 Bronquios y pulmones 15 Bronquios y pulmones 14
3 Colon y recto 10 Colon y recto 10
4 Vías urinarias 7 Utero 6
5 Linfoma no Hodgkin 5 Linfoma no Hodgkin 55 Linfoma no Hodgkin 5 Linfoma no Hodgkin 5
6 Melanoma 5 Melanoma 4
7 Riñón 5 Tiroides 4
8 Leucemias 3 Riñón 3
9 Cavidad Oral 3 Ovarios 3
10 Páncreas 3 Páncreas 3
Otros sitios 19 Otros sitios 21
Datos de la American Cancer Society, 2009
10 causas de mortalidad por CA*Posición Hombres % Mujeres %
1 Bronquios y pulmones 31 Bronquios y pulmones 26
2 Próstata 9 Mama 15
3 Colon y recto 9 Colon y recto 10
4 Páncreas 6 Páncreas 6
5 Leucemias 4 Ovarios 65 Leucemias 4 Ovarios 6
6 Hígado y vías biliares 4 Leucemias 4
7 Esófago 4 Linfoma no Hodking 3
8 Vías urinarias 3 Utero 3
9 Linfoma no Hodgkin 3 Cerebro y otros del SN 2
10 Riñón 3 Hígado y vías biliares 2
Otros sitios 24 Otros sitios 23
Datos de la American Cancer Society, 2009
Cáncer medicamentoso
Fármacos y hormonas Tipo de cáncer causado
Agentes alkilantes (clorambucilo, melfalan,
mecloretamina, nitrosoúreasLeucemias
Esteroides anabólicos Hígado
Anlagésicos con fenacetina Riñón y vejiga
Antraciclinas (doxorrubicina) Leucemias
Antiestrógenos (tamoxifeno) Endometrio
Alquitranes Piel
Estrógenos no esteroidales (DEEB)Vagina, cervix, endometrio, mama,
testículo
E.Esteroidales Terapia estrogénica de Remplazo Endometrio, mama, hígado
Epipodofilotoxinas Leucemias
Inmunosupresores Linfomas, piel
Oxazafosfoporinas Vejiga, Leucemias
Cáncer
Autosuficiencia en las señales de crecimiento
Insensibilidad a las señales de
no crecimiento
Evasión de la apoptosis
ONCOGENES
CáncerInvasión Tisular
y Metástasis
Replicación sin límites
Angiogénesissostenida
GENES SUPRESORES
Oncogenes humanosOncogenes humanos Función codificadoraFunción codificadora Cáncer asociadoCáncer asociado
Genes para factores de crecimiento o sus receptores
EGFR ó Erb-B1HER-2/neu ó Erb-B2RET
Epidermal GF receptor
GF Receptor
GF Recepor
Glioblastoma, mama, C y C, colon
Mama, Gl salivares, próstata, vejiga,
ovario
Tiroides
Genes que distribuyen las vías estimuladoras de señales
K-RAS
N-RAS
Nucleótidos de Guanina para
proteínas con actividad GTPasa
Pulmón, ovario, colon, páncreas
Neuroblastoma, Leucemias agudas
Genes para factores de trascripción que activan genes promotores del crecimientoGenes para factores de trascripción que activan genes promotores del crecimiento
C-MYC
N-MYC
Leucemia, mama, CA gástrico, CA de
pulmón
Neuro y glioblastoma, Tr pulmonar de
células pequeñas
Genes para cinasas citoplasmáticas
BCR-ABL Tirocina Kinasa Leucemia mieloide crónica
Genes para otras moléculas
BCL-2BCL-1 ó PRAD1MDM2
Proteína que bloquea apoptosis
Ciclina (cell-cycle clock stimulator)
Antogonista de P supresora del Tr P53
Linfoma de células B
Mama, cabeza y cuello
Sarcomas
GenesGenes supresoressupresores Función codificadoraFunción codificadora Cáncer asociadoCáncer asociado
Genes para proteínas del citoplasma
APCNF-1NF-2
Etapa en la vía señalizadora
Ps que inhiben la P Ras estimulante
Colon y Estómago
Neurofibroma, Leucemia y
feocromocitoma
Meningioma, ependimoma, Shwanoma
Genes para proteínas nucleares
MTS1
RB1
16 Ps, inh de ciclina cinasa dpte
P RB, freno maestro del ciclo celr
Involucrada en varios tipos de CA
Retinoblastoma, osteosarcoma,
vejiga, de céls pequeñas pulmonares,
próstata, mama.
p53 P 53, detiene la división celular e
induce apoptosis
próstata, mama.
Involucrada en varios tipos de CA
Genes para proteínas cuya localización celular no es muy clara
BRCA1
BRCA2
VHL
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6
Reparación del DNA, Regulación
de la transcripción
Reparación del DNA.
Regulador de la estabilidad
proteica
Enzimas que reaparan los
desajustes del DNA
Mama y ovario
Mama
Células renales
CA colorrectal no polipósico
hereditario
Cla
sifi
caci
ón
de
los
tum
ore
s p
or
tip
o d
e t
ejid
o Tejido de origenTejido de origen BenignoBenigno MalignoMaligno
Epitelio
•Epitelios de superficie
•Glandular
Papiloma
Adenoma
Carcinoma, (escamoso, epidermoide.
Adenocarcinoma
Tejido conectivo
•Tejido Fibroso
•Hueso
•Músculo liso
•Músculo estriado
•Grasa
Fibroma
Osteoma
Leiomioma
Rabdomioma
Lipoma
Fibrosarcoma
Osteosarcoma
Leiomiosarcoma
Rabdomiosarcoma
Liposarcoma
Cla
sifi
caci
ón
de
los
tum
ore
s p
or
tip
o d
e t
ejid
o
•Grasa Lipoma Liposarcoma
Tejido linfoide y hematopoyético
•Médula ósea
•Tejido linfoide
•Células plasmáticas
Leucemias
Linfomas
Mieloma múltiple
Tejido Neural
•Tejido glial
•Vaina nerviosa
Glioma
Neurofibroma
Glioblastoma, Astrocitoma
Neurofibrosarcoma
Tejido mixto
•Gonadas Teratoma Teratocarcinoma
Estadíos
• El sistema más común:
TNM (tumor, nódulos, metástasis)
• Otra clasificación: I, II, III y IV.
• Estadíos clínicos (examen físico, paraclínicos e• Estadíos clínicos (examen físico, paraclínicos e
imaginológicos, resultado de biopsias)
• Score de Gleason (Histopatológica)
• Presencia a ausencia de marcadores
tumorales (HER-2, Cromosoma Philadelphia).
Cambios en los hábitos intestinales o vesicales
Ulceras que no cicatrizan
Sangrados inusuales
Empastamiento o nódulos en las mamas
Dificultad para tragar o para digerir
Cambios en lunares o verrugas
Tos o ronquera persistente
SIETE SIGNOS DE ALARMA
1012
1010
108
106
Nº
de
cé
lula
s ca
nce
rosa
s
Sub
clín
ica
Diagnóstico
Síntomas
Muerte Tto A
1 cm3
1 Kg
ind
ete
ctab
les
CIN
ÉTICA
DE LO
S TUM
OR
ES
10
104
102
100
Tiempo
Nº
de
cé
lula
s ca
nce
rosa
s
CirugíaTtoTto BB
Clin
icaz
me
nte
ind
ete
ctab
les
CIN
ÉTICA
DE LO
S TUM
OR
ES
INMUNOTERAPIAINMUNOTERAPIA
19%2%
39%
CICLO CELULAR Y CÁNCER
S
G2
M
Replicación del genoma del DNA.
Síntesis de DNA
Síntesis de los componentes celulares necesarios para la mitosis
Diferenciación
40%
G1
Go
Síntesis de los componentes celulares necesarios para la síntesis de DNA
Diferenciación
CICLO CELULAR Y CÁNCER
S
G2M
Diferenciación
1. Bleomicina
2. Podofilotoxinas:
• Etoposido
• Teniposido
1. Alcaloides de la
vinca:
2. Taxanes:Paclitaxel,
Docetaxel
Antimetabolitos:
1. Antifolatos. MTX
2. Antipirimidinas: citarabina,
FU, gemcitabina
capecitabina.
3. Antipurinas: Mercaptopurina,
Tioguanina, Fludarabina,
clorodeoxiadenosina.
4. Hidroxiúream Procarbazina
5. Esteroides?
G1
S
Go
Diferenciación
1. Nitrosoúreas
Carmustina,
Lomustina
1. Esteroides ?
2. Asparaginasa
Linfoquinas:
Interferon
Agentes no específicos de ciclo celular:
• Agentes alquilantes Clásicos:– Busulfan, Ciclofosfamida, Mecloretamina, Melfalán.
• Antraciclinas: Daunorrubicina, Doxorrubicina,
Epirrubicina, Idarrubicina, Mitoxantrona
• Antibióticos: Dactinomicina, Mitomicina
• Camptotecinas: Irinotecán, Topotecán
• Análogos de platino:– Carboplatino, Cisplatino, Oxaliplatino
• Dacarbazina
Terapia Biológica del Cáncer
• La terapia biológica (inmunoterapia, bioterapia o
terapia modificadora de la respuesta biológica) es
una adición a la familia de tratamientos para el
cáncer ,cáncer ,
• Las terapias biológicas utilizan el sistema inmune
del cuerpo, ya sea directa o indirectamente, para
combatir el cáncer o para disminuir los efectos
secundarios que pueden causar algunos
tratamientos del cáncer.
InmunobiologíaInmunobiologíadel Cáncerdel Cáncer
Inmunidad Inmunidad
celularcelular
Inmunidad Inmunidad HumoralHumoral
Terapéutica
del Cáncerdel Cáncer
Modificadores de la respuesta Biológica (BRM)
• 2 tipos; INF alfa aprobado en S Kaposi, Tumores renales y Linfoma no Hodking
Interferones
• IL-2 (Adesleukina): Trs metastásicos: Riñon y el melanomaInterleukinas
• CSF:G–CSF (filgrastim) y el GM–CSF (sargramostim), Eritropoyetina, IL-11(plaquetas)Frs Estim de colonias
MoABs
• PVH. Otras: leucemias, CA: SNC, pulmón, mama, Riñón, PróstataVacunas
• insertar un gen en una célula del sistema inmune para mejorar su habilidad de reconocer y atacar las células cancerosas. Inyectar células cancerosas con genes para producir citocinas y estimulen el sistema inmune.
Terapia Génica
• BCG: CA superficial de vejiga
• Levamisol: Terapia combinada del CA de Colon
InmunomoduladoresNo específicos
MoABsMoABs: MAB: MABEspecíficos e
inespecíficos
MAB no conjugados MAB no conjugados y conjugados y conjugados (QT,
InmTox, R*)
PrefijosPrefijos--MAB: o, u, xi, MAB: o, u, xi, zuzu::murino, humano, quimérico
y humanizado.
Tu(m): MAB utilizados en CA
Origen MAB:Origen MAB:1/α Reacciones de
Hipersensibilidad
Muerte celular
por activación de
la citotoxicidad
dependiente del
Complemento
MAB conjugados,
una vez se unen a
la m. celular
facilita la
internalización
del Cjgdo
Inducción de las
vías de
señalización de la
apoptosis
Toxicidad celular
dependiente de
Acs: facilita la
fagocitosis (M, m
y NKC)
Gemtuzumab Ozogamicin
Humanizado antiCD33, conjugado a calicheamicina(AB citotóxico)
CD33(glicoproteína de la superficie cel)
Infusión IV (acetaminofen y
Unión al DNA, rompiendo doble
hélice
de la superficie cel) LMA
(acetaminofen y difenhidramina)
Mielosupresión
Disfunción renal y hepática,…
Rituximab
Quimérico antiCD20 (céls B malignas)
CD20 (glicoproteína de la superficie) Activación,
Tratamiento combinado de linfomas (NO-H), Artritis
Activación de CDC y ADCC: muerte y apoptosis
Cefalea, astenia, fiebre, náuseas
superficie) Activación, diferenciación y crecimiento
linfomas (NO-H), Artritis reumatoidea
Infusión IV (acetaminofeny difenhidramina)
Tositumomab
Murino antiCD20, radioinmunocojugado(Yodo 131)
CD20 (glicoproteína de Infusión IV
Activación de CDC y ADCC: muerte y
apoptosis + Citotoxicidad
CD20 (glicoproteína de la superficie) Activación,
diferenciación y crecimiento
Infusión IV
(difenhidramina)Mielosupresión
Disfunción tiroidea
Ibritumomab-tiuxetan
Murino antiCD20, radioinmunocojugado(Indio 111)
CD20 (glicoproteína de la Infusión IV
Activación de CDC y ADCC: muerte y
apoptosis + Citotoxicidad
CD20 (glicoproteína de la superficie) Activación,
diferenciación y crecimiento
Infusión IV
(difenhidramina, esteroides)
Anafilaxia, hipotensión,
Angioedema, broncoespasmo,
mielosupresión
Más MAB…
Alentuzumab: Anti CD52:
leucemias linfocíticas
Cetuximab (EGFR)
Ag
en
tes q
ue
se u
ne
n a
Re
cep
tore
s y
Facto
res d
e cre
cimie
nto
Cetuximab (EGFR)
Trastuzumab (HER-2)
Erlotinib, Gefitinib(EGFR tir-k)
Lapatinib (EGFR y HER-2 cinasas
Ag
en
tes q
ue
se u
ne
n a
Re
cep
tore
s y lig
an
do
sd
e lo
s
Facto
res d
e cre
cimie
nto
Factores de crecimiento del endotelio vascular
BevacizumabBevacizumab::Anti VEGF: Anti VEGF:
+ FU: Ca Colorectal.
tumores sólidos: mama, ovario, páncreas,
C y C, cérvix
SunitinibSunitinib, ,
Misceláneos
Imatinib, Imatinib, DasatinibDasatinib::Anti Tir-K del BCR-ABL (Ph+) en
LMC
BortezomibBortezomib: : SunitinibSunitinib, , SorafenibSorafenib::VEGFR-2: GIST
TemsirolimusTemsirolimus::U a FK-BP12-mTOR
(rapamicina): ↓sintesis de Pnas y la
angiogénesis
BortezomibBortezomib: : Inhibidor de proteosoma26S inh. el NF-кB (Fr de
transcripción). MM y Linfomas
ThalidomidaThalidomida, ,
LenalidomidaLenalidomidaAE:
??
CONCLUSIONESCONCLUSIONES Y SÍNTESISY SÍNTESIS
• El cáncer en cifras
• Papel de Oncogenes y genes supresores
• Aspectos clínicos básicos
Si hemos logrado identificar los aspectos inmunobiológicos más importantes de la Terapia
Antineoplásica…hemos cumplido.
• Biología del Cáncer y de su terapéutica