ENFERMEDADES MITOCONDRIALES a propsito de un caso ROSMARI VZQUEZ GOMIS DIGESTIVO INFANTIL HGUE SEPTIEMBRE 2016.

CASO CLINICO Lactante mujer de 4 meses que ingresa en HGU por

desnutricin y diarrea persistente 8-12 deposiciones desde hacia 15 dias y rechazo de los bb . Al inicio del cuadro vmitos con hebras de sangre ( estuvo ingresada en IMED con fluidoterapia dx GEA)

APP: Embarazo de curso normal parto vaginal a trmino 37 semanas. PN: 2430.

LM 1,5 meses. DSP refirieren normal . APF- No antecedentes de alergias, ni enfermedades digestivas ni neurolgicas.

CASO CLINICO

Desnutricion con escaso paniculo adiposo, hipotonia axial.

Gasometria: normal SOH: positivo Hemograma: leucocitosis, PCR ligeramente

elevada. Anemia ferropnica. CAP a proteina de leche ligeramente positivo ( 0,9).

TRATAMIENTO: mejoria de las deposiciones con Frmula de alto hidrlisis sin lactosa, se cita en 2 semanas para control.

peso: 4 kg p

INDICES NUTRICIONALES

( muy til en lactantes): A/B x100 A: p actual /talla actual B: p 50/ talla 50

DESNUTRICIN LEVE: 85-90% DESNUTRICION MODERADA 75-85% DESNUTRICION SEVERA

CASO CLNICO A las dos semanas refieren los padres rechazo de

la alimentacion por lo que se recomienda frmula elemental y esomeprazol ( pensando en esofagitis secundaria, por los antecedentes de hematemesis y el cuadro grave de desnutricin con afectacin neurolgica),.

Los padres no dan el tratamiento porque dice mejor tras tratamiento de otitis externa.

Continua hipotonia axial--- RHB ---Neuro--- RMN : normal.

TRAS EL VERANO:

CASO CLNICO

8 meses consulta de Digestivo: Peso: 5440 p

7

CASO CLNICO

CASO CLNICO

INGRESO PARA ESTUDIO POR DESNUTRICION Y RETRASO PSICOMOTOR : ESTUDIO METABOLICO: amonio, lactico, piruvico,

aminoacidos, acidos orgnicos, carnitina, acilcarnitinas, gasomentria. Bioquimica heptica y oagulacin: normales ESTUDIO CARDIOLOGICO: normal ESTUDIO OFTALMOLGICO: normal POTENCIALES AUDITIVOS. Normales. ECO abdominal y Transito: normal.

Vitaminas: normales SOH: positio Estudio pancretico y de digestin de heces: normal

CASO CLNICO PH-METRIA: IR TOTAL DEL 30%. REFLUJO ACIDO

SEVERO CARIOTIPO: normal Microarray: detecta una deleccion no patolgica

en base de datos

TRATAMIENTO: Durante el ingreso presenta rechazo a tomar

alimento por boca. Se inicia nutricion enteral con SNG y formula elemental y esomeprazol

CASO CLNICO A NIVEL DIGESTIVO-NUTRICIONAL Reaccin adversa a la proteina de vaca mas

reflujo acido severo en lactante con rechazo total a la ingesta--- endoscopia con tratamiento: normal Alimentacion por SNG hasta los 12 meses. Momento en el que se retira la sonda y la alimentacion es por boca ( con jeringa).

A NIVEL NEUROLGICO Hasta los 12 meses ligera mejoria con sostn

ceflico intermitente y logro de sedestacin inestable,

Desde los 12 meses estancamiento neurolgico. SE REMITE A LA FE PARA AMPLIAR ESTUDIO .

CASO CLNICO H LA FE: Repiten estudio realizado aqu: NORMAL, salvo

la deleccion en el microarray ( igual que aqu) Amplian estudio: - RMN ESPECTROSCOPIA. - -ACTIVIDAD BIOTINIDASA. - ACIDOS GRASOS DE CADENA MUY LARGA

( PEROXISOMALES) - -%CDT ( TRANSFERRINA DEFICIENTE EN CARBOHIDRATOS) - ESTUDIOS LCR: NEUROTRANSMISORES, LACTICO,

PIRUVICO, RATIO L/P, AMINOACIDOS Y TRANSMISORES - EEG/EMG

CASO CLNICO BIOPSIA MUSCULAR. Tardan 1 ao entre que la

hacen y la llegada de resultados. 1 Estudio de MO con tincin de Gomori. Cuando

existe una proliferacin mitocondrial, las fibras musculares se tien de rojo dando apariencia de fibras rojo-rasgadas. (RRF). NORMAL

2 Estudio de la actividad enzimtica por DEFICIT DEL COMPLEJO 1 = 11 ( 15 valores normales). Pendiente de estudio de DNA mitocondrial

PENDIENTE DE ESTUDIO DE DNAmitocondrila en la muestra

ENF. MITOCONDRIALES -Las enfermedades mitocondriales no son raras en su conjunto, estimndose que afectan, al menos, a 1 de cada 8.500 individuos - El espectro fenotpico es variable desde leve a muy grave. ( PARADIGMA DE LA VARIABILIDAD FENOTPICA) -. MUCHOS CON EXPRESIN CLNICA LEVE no dx -OTROS CON EXPRESIN CLNICA SEVERA no dx -A VECES DIFCIL PENSAR EN ESTAS PATOLOGIAS

MITOCONDRIA

Sistema de fosforilacin oxidativa OXPHOS

aceptor mvil de electrones, transfirindolosdesde los complejos I y II hacia el complejo IIIde la cadena respiratoria mitocondrial (Fig. 6); ycomo potente antioxidante en su forma redu-cida (ubiquinol), previniendo el dao oxidativoy regenerando otros antioxidantes como lavitamina E.

El tratamiento con ubiquinona se ha demostradoespecialmente efectivo en los casos con unadeficiencia probablemente primaria de ubiqui-nona como responsable de la disfuncin de lafosforilacin oxidativa (75, 76). En estos pacienteslas dosis necesarias son mucho ms altas (1.000mg/da). En el resto de pacientes los resultadosson muy variables (77, 78, 79). Creemos que lamejora tras el tratamiento puede estar ms rela-

407

Protocolo de diagnstico y tratamiento de enfermedades mitocondriales

Fig. 6. Cadena respiratoria mitocondrial. C I, II, III, y IV son loscomplejos de la cadena respiratoria. Q y QH2 las formas oxidada yreducida (ubiquinol) de la ubiquinona y Cit. C es el citocromo C.Suplementos: tiiamina, riboflavina, Ubiquinona, idebenona, Vitamina K,Vitamina C y citocromo C.

CITOPLASMA

MATRIZ MITOCONDRIAL

Membrana externa

Membrana interna

Cit C

C-I

Q

NADH+ NADSuccinato

TiaminaRiboflavina

UbiquinonaIdebenona

Citocromo CVit. K3Vit. C

Fumarato

QH2

Q

1/2

QH2

O2 H2O

C-II C-III C-IV

Espacio intermembrana

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Lugar donde se produce la energia. En la membrana interna de las mitocondrias esta el sistema OXPHOS----- sntesis de ATP.

Formado por 85 polipptidos- 13 ADN mitocondrial.

El resto ADN nuclear

GENTICA GENTICA COMPLEJA porque.:la cadena respiratoria

tiene varios tipos de gentica -A/HERENCIA MITOCONDRIAL -B/ALGUNOS TIENEN HERENCIA DEL NUCLEO NO MITOCONDRIAL PUEDE APARECER EN CUALQUIER MOMENTO DE LA VIDA PUEDE AFECTAR A DISTINTOS RGANOS.

EVOLUCIN IMPREDECIBLE

GENTICA La gentica del ADNmt tiene una serie de

caractersticas que difieren significativamente del ADNn.:

El genoma mitocondrial es heredado por va materna.

Poliplasmia:Cada clula contiene cientos de mitocondrias, por lo que existirn miles de copias de ADNmt y de los genes que codifica.

Segregacin mittica: Durante la mitosis, las mitocondrias segregan al azar a las clulas hijas,

GENTICA Segn este hecho, en

un paciente que hereda una mutacin en el ADNmt la proporcin de molculas mutadas puede variar de un tejido a otro. Se denomina umbral de expresin fenotpica el porcentaje mnimo de ADNmt mutado necesario para que se exprese la patologa

ADNmt normal y mutado, en sucesivas divisiones esposible obtener tres tipos de poblaciones celulares: 1) clulas que slo contienen ADNmt mutado (homo-plasmia mutante); 2) clulas que slo contienen ADNmtnormal (homoplasmia normal); 3) clulas portadorasde ambos tipos de ADNmt (heteroplasmia). Segn estehecho, en un paciente que hereda una mutacin en elADNmt la proporcin de molculas mutadas puedevariar de un tejido a otro. Se denomina umbral deexpresin fenotpica el porcentaje mnimo de ADNmtmutado necesario para que se exprese la patologa(Fig. 4). Este umbral es diferente para cada tejido, siendo menorpara aqullos con mayor requerimiento energtico(cerebro, msculo esqueltico y cardaco). Adems, elporcentaje de mutacin puede ir cambiando a lo largo dela vida del paciente, haciendo que la expresin de laenfermedad se produzca en cualquier momento de lamisma y afectando sucesivamente a distintos rganos ytejidos. Ello tambin, en parte, es responsable de la dis-tinta expresin clnica que presentan distintos pacientescon la misma alteracin gentica. Incluso, en el caso detejidos con alto ndice de recambio, como el hemtico,una mutacin puede llegar a desaparecer debido a unfenmeno de seleccin clonal negativa.

Enfermedades mitocondriales

Fig. 4. a) Representacin esquemtica del efecto umbral dentro de unmismo tejido.

386

ZIGOTO

TEJIDO

20% 40% 60% 80%UMBRAL DE EXPRESIN FENOTPICA

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GENTICA Los tejidos ms sensibles ( que precisan menos

porcentaje mutado) son aquellos que requieren ms energia( corazn, cerebro, msculo esqueltico)

. Adems, el porcentaje de mutacin puede ir cambiando a lo largo de la vida del paciente, haciendo que la expresin de la enfermedad se produzca en cualquier momento de la misma y afectando sucesivamente a distintos rganos y tejidos.

NO HAY CORRESPONDENCIA ENTRE HISTOLOGIA-CLINICA NI MUTACINES-CLNICA

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

371

Protocolo de diagnstico y tratamiento de enfermedades mitocondriales

Tabla II. Sndromes clnicos ms frecuentes asociados aalteraciones del metabolismo energtico

1. Sndrome de Alpers- Aparece entre el 1 y 4 ao de vida.- Poliodistrofia rpidamente progresiva con

prdida neuronal, astrocitosis y espongiosis.- Regresin psicomotora y crisis mioclnicas rebelde

a frmacos antiepilpticos.- Microcefalia adquirida.- Insuficiencia hepatocelular.

2. Sndrome de Leigh- Se caracteriza por lesiones bilaterales y simtricas

de espongiosis con proliferacin vascular y astrocitosis, que afecta a ganglios de la base, tronco y mdula.

- Evolucin clnica por brotes con regresin de adquisiciones psicomotoras adquiridas.

- Alteraciones de tronco cerebral: respiratorias (apneas) y de la deglucin.

- TAC/RMN cerebral muestra alteraciones simtricasde los ncleos de la base, tlamo, tronco cerebral yastas posteriores de la mdula espinal.Otras alteraciones que pueden asociarse:- Vmitos y rechazo del alimento.- Parlisis oculomotoras.- Nistagmus, atrofia ptica.- Movimientos involuntarios y/o sndrome

extrapiramidal.- Sndrome piramidal a veces con ROTs abolidos.- Hiperproteinorraquia con disminucin de

velocidad de conduccin nerviosa.- Leucodistrofia.

3. Sndrome de Pearson- Anemia macroctica refractaria asociada o no a neu-

tropenia y trombocitopenia (en mdula se encuen-tran vacuolizacin de los precursores eritroides ymieloides, hemosiderosis y sideroblastos en anillo).

- Aparece en el primer ao de vida.- Disfuncin pancretica exocrina.- Afectacin multiorgnica variable.- Puede evolucionar a un sndrome de Kearns-Sayre.

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372

Enfermedades mitocondriales

Tabla II. Sndromes clnicos ms frecuentes asociados aalteraciones del metabolismo energtico

4. Sndrome De Barth- Afecta slo varones.- Cardiomiopata congnita severa.- Neutropenia severa.- Signos miopticos.

5. Sndromes de Deplecin del ADNmtForma Hepatoencefaloptica- Presentacin neonatal a 2 aos, con muerte precoz.- Hepatopata fatal.- Hipotona generalizada con grave encefalopata.- Fallo del medro.Variable:- Cardiomiopata.- Epilepsia mioclnica.- Acidosis lctica en la mayora.Forma mioptica- Formas neonatal y de inicio en la infancia.- Hipotona generalizada con miopata progresiva.- Acidosis lctica variable.- Histologa normal o con FRR.- Frecuentemente con tubulopata.- EMG con patrn mioptico.- Distrofia y atrofias musculares progresivas.

6. Sndrome de Kearns-Sayre- Inicio antes de los 20 aos.- Oftalmopleja progresiva.- Retinitis pigmentaria atpica.Ms uno de los siguientes:

- Bloqueo cardaco.- Sndrome cerebeloso.- Protenas superiores a 100 mg/L en el LCR.

7. Forma mioptica aislada- Debilidad muscular.- Mialgias.- Intolerancia al ejercicio.- Miopata progresiva (puede empeorar con

infecciones recurrentes).- Mioglobinuria.

Continuacin de la tabla II.

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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

374

Enfermedades mitocondriales

Tabla II. Sndromes clnicos ms frecuentes asociados aalteraciones del metabolismo energtico

Ms combinacin variable de:- Retraso del desarrollo psicomotor.- Demencia.- Epilepsia.- Debilidad muscular proximal.- Retraso mental.

12. Neuropata ptica hereditaria Leber (LHON)- Prdida de visin aguda o subaguda debida a

atrofia ptica severa bilateral.- Neuropata retrobulbar.- Fondo de ojo con edema del disco ptico y

tortuosidad de los vasos retinianos.- Afecta ms a varones.Variable:

- Sndrome piramidal.- Sndrome cerebeloso.- Neuropata perifrica.- Alteracin de la conduccin cardaca.

13. Sndrome de MNGIE. EncefalopataMioneurogastrointestinal- Diarreas intermitentes alternadas con episodios

de pseudobstruccin intestinal.- Miopata con FRR.- CPEO.- Neuropata perifrica.- Encefalopata (leucodistrofia).- Caquexia.

14. Sndrome DIDMOAD y, si es de inicio precoz, S. De Wolfram- Diabetes Mellitus.- Diabetes Inspida.- Atrofia ptica.- Sordera neurosensorial.

Continuacin de la tabla II.

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373

Protocolo de diagnstico y tratamiento de enfermedades mitocondriales

Tabla II. Sndromes clnicos ms frecuentes asociados aalteraciones del metabolismo energtico

8. Oftalmopleja externa progresiva (PEO)- Oftalmopleja.- Ptosis.- Debilidad muscular.- RRF.

9. Encefalopata mitocondrial, acidosis lctica y episodios stroke-like (MELAS)- Episodios stroke-like, generalmente antes de

los 40 aos.- Acidosis lctica o RRF (pudiendo coexistir).Ms dos de los siguientes:

- Crisis epilpticas focales o generalizadas.- Demencia.- Cefaleas recurrentes (tipo migraas).- Vmitos.

Variable:- Sordera neurosensorial.- Baja estatura.- Protenas en L.C.R. aumentadas (en 50% de

los casos).- Calcificaciones de los ganglios basales (30%).- Oftalmopleja externa progresiva (10%).- Polineuropata.- Demencia.- Diabetes no insuln dependiente.

10. Epilepsia Mioclnica y RRF (MERRF)- Mioclonas o epilepsia mioclnica.- Miopata con RRF.Variable:

- Demencia.- Sordera neurosensorial.- Neuropata sensitiva.- Atrofia ptica.

11. Neuropata, Ataxia y Retinitis Pigmentaria (NARP)- Neuropata.- Ataxia.- Retinitis pigmentaria.

Continuacin de la tabla II.

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SINTOMAS

368

Enfermedades mitocondriales

Tabla I. Signos y sntomas clnicos de sospecha de enfer-medad mitocondrial

1. En el perodo neonatala. Neurolgicos

- Dificultad respiratoria asociada a Acidosis lcticasevera.

- Hipotona severa aislada.- Imgenes qusticas extensas en la ECO

transfontanelar/TAC/RMN craneal sin historia de anoxia neonatal (incluso con hemorragia intracraneal).

b. Digestivos- Hepatopata aguda.- Hipoglucemia resistente al tratamiento.- Insuficiencia hepatocelular grave.

c. Cardiolgicos- Miocardiopata.

d. Multisistmicos - Afectacin pluritisular con acidosis lctica.- Anemia y pancitopenia severa.

2. Despus del perodo neonatala. Metablicos

- Coma cetoacidtico.- Episodios de cetoacidosis e hiperlactacidemia

asociada a sndrome febril.- Sndrome de Reye. - Muerte sbita abortada.

b. Gastrointestinales- Vmitos recurrentes.- Diarrea crnica, atrofia de vellosidades intestinales.- Fallo del medro.- Retraso pondoestatural.- Disfuncin pancretica exocrina.- Pseudo-obstruccin intestinal crnica.- Insuficiencia heptica grave.- Hepatomegalia progresiva.- Fallo heptico inducido por valproato.

c. Cardiolgicos- Miocardiopata hipertrfica (concntrica).- Bloqueo de conduccin elctrica, de rama derecha,

intraventricular y completo.- Hiperexcitabilidad.

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Protocolo de diagnstico y tratamiento de enfermedades mitocondriales

Tabla I. Signos y sntomas clnicos de sospecha de enfer-medad mitocondrial

d. Hematolgicos- Anemia macroctica resistente al tratamiento y

dependiente de transfusin.- Anemia sideroblstica.- Sndrome mielodisplsico, diseritropoytico.- Pancitopenia con mdula aplsica.- Neutropenia y trombopenia.

e. Endocrinolgicos - Hipoglucemias recurrentes.- Diabetes Mellitus insulino-dependiente,

permanente o espordica (IDDM).- Diabetes inspida.- Nanismo.- Retraso en la maduracin sea.- Retraso pondoestatural.- Hipoparatiroidismo.- Hipotiroidismo.- Dficit de hormona de crecimiento.- Insuficiencia suprarrenal.- Hiperaldosteronismo.- Infertilidad (fallo ovrico o disfuncin hipotalmica).

f. Oftalmolgicos- Atrofia ptica.- Retinitis pigmentaria atpica, degeneracin retiniana,

retinopata en sal y pimienta.- Ptosis palpebral.- Limitacin y parlisis de la movilidad ocular.- Diplopia.- Oftalmopleja externa (OPE).- Cataratas, opacidades corneales.

g. Nefrolgicos- Sndrome de Toni-Debr-Fanconi.- Nefritis tbulo-intersticial.- Insuficiencia renal.- Hipercalciuria.- Sndrome de Bartter.- Hipercalciuria.- Sndrome de Bartter.- Raquitismo vitamino-resistente.- Sndrome nefrtico.

Continuacin de la tabla I.

369

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DIAGNSTICO SOSPECHA

Tras realizar un estudio de extensin de la enfermedad,con los exmenes pertinentes, la pauta que proponemospodra resumirse de la siguiente forma:

A) Estudios Bioqumicos iniciales1 Anlisis basal de metabolitos

- Lactato, piruvato y cuerpos cetnicos (hidro-xibutirato y acetoacetato) en sangre. El signobioqumico fundamental es la hiperlactaci-demia. Adems, la relacin lactato/piruvatose suele encontrar aumentada en pacientescon defectos de la cadena respiratoria mito-condrial. Si se halla descendida, se debesospechar defectos del complejo piruvatodeshidrogenasa. La obtencin de muestrasde sangre venosa para la determinacin delactato es crtica, y se debe evitar el uso pro-longado del torniquete y en la medida de lo

360

Enfermedades mitocondriales

Sospecha

EstudiosBioqumicosbasales

Alteradas

Alterados

ENFERMEDADMITOCONDRIAL

Normales

Normales

Normales

Otro diagnstico?

Pruebas in vivoy funcin celular

EsperarEvolucin

Estudios HistolgicosBioqumicos y/o genticos

Fig. 2. Protocolo diagnstico.

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DIAGNSTICO SOSPECHA

-Pruebas generales realizadas para descartar metabolopatia: Primer nivel: amonio, lctico, pirvico, 3-oh-butirato,acetoacetato Aminociodos en sangre y orina Acidos orgnicos en sangre y orina Carnitina y acilcarnitinas. Segundo nivel: -Analisis en LCR. ,Acidos grasos libres y otros estdudios ms especficos, -RMN-ESPECTROSCOPIA -ESTUDIO CARDIOLOGICO -ESTUDIO OFTALMOLGICO - ESTUDIO AUDITIVO

DIAGNSTICO DE SOSPECHA Pruebas dinmicas

Prueba de sobrecarga de glucosa. Tras administrar 2 gr de glucosa por Kg de peso, se determina en condiciones basales y una hora post-sobrecarga la concentracin de lactato, piruvato, cuerpos cetnicos y aminocidos en sangre y el perfil de cidos orgnicos en orina. Los pacientes con enfermedad mitocondrial pueden mostrar un aumento de lactato superior a los lmites de referencia por edad (2-2,5 mmol/L), dato que nos indicar la necesidad de continuar con otros estudios diagnsticos.

DIAGNSTICO DE SOSPECHA Estudio del metabolismo energtico en clulas

mononucleares - Determinacin de la funcin de la cadena

respiratoria mitocondrial en clulas mononucleares por medio del anlisis del consumo de oxgeno (polarografa). - Difcil interpretacin

- Laboratorios especializados

DIAGNSTICO SOSPECHA

ACIDOSIS LCTICA RMN PATOLGICA ( nucleos de la base,

tlamo,Leigh). Afectacin visual o auditiva. Afectacin cardiaca. Cuadros clnicos compatibles con los anteriores

descritos Cuadros progresivos que implican varios

rganos

AUNQUE TODO PUEDE SER NORMAL COMO EN NUESTRO PACIENTE

DIAGNSTICO SOSPECHA

ESTUDIO HISTOLGICO-BIOPSIA Cuando se crea que el paciente pueda presentar una enfermedad mitocondrial se realizarl estudio de la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial en diferentes tejidos. Las biopsias ms frecuentes son la de piel (cultivo de fibroblastos) y la de msculo, aunque se puede plantear la obtencin de otros tejidos tanto en biopsia como en necropsia (hgado, rin, endocardio, tejido cerebral)

DIAGNSTICO DE SOSPECHA EN OCASIONES LA BIOPSIA NO ES CONCLUYENTE

PORQUE LA EXPRESIN NO ES IGUAL EN TODOS LOS TEJIDOS

y an as se diagnostican de enfermedades mitocondriales por clnica, evolucin

ALGORITMO Enfermedades mitocondrialesSNDROME CLSICO?

MERRF, MELAS, NARP, LEIGHDE HERENCIA MATERNA,

LHON, PEARSON, SORDERANO SINDRMICAANLISIS EN LA

SANGRE DE LASMUTACIONES MS

FRECUENTES

S

Diagrama de estudio gentico de las enfermedades mitocondriales

BIOPSIA MUSCULAR:ESTUDIO HISTOQUMICOESTUDIO BIOQUMICO

HISTOQUMICAY/O BIOQUMICA

SUGESTIVAS

CUADROS PEDITRICOSENCEFALOMIOPATAS SIN

HERENCIA MATERNA

AMBOS ESTUDIOSNORMALES Y ALTA

SOSPECHA CLNICA

AMBOS ESTUDIOSNORMALES Y BAJA

SOSPECHA CLNICA

ESTUDIOSGENTICOS: SEGN

FENOTIPO

ESTUDIOSGENTICOS: SEGN

FENOTIPO

SEGUIREVOLUCIN

NO ESTUDIOSGENTICOS

NEGNO

DEPLECIN/DELECINADNMT

DFICITAISLADO

C II

DFICIT AISLADOC I O C IIIDFICIT

MULTIENZIMTICO

CRNORMAL

GENES NUCLEARESCOX

MUTACIONESATPasa 6GENES COX

ADNmt

GENES NUCLEARESCORRESPONDIENTES

GENES MITOCONDRIALESCORRESPONDIENTES

GENES NUCLEARESCORRESPONDIENTES

DFICIT SEVERO COX(bioqumica, histologa)

SECUENCIACINGENES

NUCLEARESCORRESPONDIENTES

SECUENCIACINGENES

NUCLEARESCORRESPONDIENTES

SECUENCIACIN DEGENES ARNt

MITOCONDRIALES

NEG

NEGNEG

NEG yFRR

NEG

S

NEG

NEG NEG

402

P13 17/5/07 18:09 Pgina 402

Tratamientos en las enfermedades mitocon-driales

El tratamiento de las enfermedades mitocondrialespresenta todava una serie de interrogantes y limita-ciones que dificultan la aplicacin de terapias ade-cuadas en estos pacientes. La presencia de mutacionesen el mtDNA y/o en el nuclear alteran la funcin de lafosforilacin oxidativa comprometiendo la sntesis delas cantidades necesarias de ATP para una correctafuncin celular. Las caractersticas genticas de hetero-plasmia y el efecto umbral producen una gran hetero-geneidad tanto clnica como bioqumica en estospacientes. Las enfermedades mitocondriales puedenexpresarse de formas muy diversas, afectando acualquier tejido, a cualquier rgano y en cualquier

403

Protocolo de diagnstico y tratamiento de enfermedades mitocondriales

LHON SNSA1155GOTRAS

ARNr 12sG11778AG3460AT14484C

A8344G

ARNt Lys ARNt Leu (UUR)

A3243G

T8993G/CA9176C

DELECINDEPLECIN

ADNmt

DELECINDEPLECIN

ADNmt

SECUENCIACINADNmt SEGNDFICIT CR E

HISTOQUMICA

SECUENCIACINGENES NUCLEARES

CORRESPONDIENTES

CPEOMNGIE

NARPMILS KSSPEARSON

ENCFALOMIOPATAS

MERRFCUADROS

INCOMPLETOSDEL SNDROME

MELASCUADROS

INCOMPLETOSDEL SNDROME

MIOPATAS

MIOCARDIOPATAS

ESTUDIOSGENTICOS: SEGN

FENOTIPO

NEG

NEG NEG

NEG

NEG

NEG

NEG

S

S

Continuacin del diagrama de estudio gentico de las enfermedades mitocondriales.

P13 17/5/07 18:09 Pgina 403

ALGORITMO

TRATAMIENTO . No existen series largas de pacientes con el mismo

defecto molecular y la misma manifestacin clnica que permitan realizar estudios concluyentes sobre la efectividad de los diversos frmacos aplicados en el tratamiento.

Los tratamientos slo se han mostrado tiles en un

nmero limitado de pacientes, mientras que en la gran mayora de ellos las medidas teraputicas se limitan a ser de soporte.

TRATAMIENTO TRATAMIENTO FARMACOLGICO La accin de los frmacos se centra en modificar la

funcin de la cadena respiratoria actuando sobre la sntesis de ATP.

Los frmacos facilitan la eliminacin o impiden la formacin de los metabolitos txicos acumulados.

Los frmacos previenen el estrs oxidativo repo- niendo las sustancias antioxidantes que actan eliminando los radicales libres.

TRATAMIENTO

1. Frmacos que modifican la funcin de la cade-na respiratoria. Ante la imposibilidad de administrar energa enforma de ATP, se han propuesto tratamientos paraque aumenten su sntesis. Estos frmacos puedenactuar mejorando la sntesis de ATP, al propor-cionar electrones directamente a complejos de lacadena respiratoria que funcionan correctamente,o bien intentando mejorar la actividad de loscomplejos que no funcionan de forma correcta. Enla Figura 2 se indican los puntos de accin de losfrmacos modificadores de la funcin de la cadenarespiratoria. Hay que tener en cuenta que la aplicacin dealgunos de estos frmacos puede no ser inocua ypuede tener efectos indeseables, como la accinprooxidante. Las dosis recomendadas y la forma de adminis-tracin de cada uno de los frmacos se citan enla tabla VI. Ubiquinona-10.

La ubiquinona-10 (tambin llamada coenzimaQ10) tiene dos funciones bsicas: acta como

405

Protocolo de diagnstico y tratamiento de enfermedades mitocondriales

Fig. 5. Mecanismos de accin teraputica.

Deficiencias fosforilacin oxidativa

Dficitenergtico

Dficitenergtico

RiboflaminaUbiquinonaVitamina K3

AscorbatoTiaminaCreatinaUridina

TiaminaDieta

CarnitinaDCA

Bicarbonato

TocoferolAscorbato

RetinolMenadionaUbiquinonaAc. Lipoico

CarnitinaTocoferol

Ubiquinona

Metabolitostxicos

Extrsoxidativo

Consumo molculas

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DOSIS FRMACOS

406

En

fermed

ades m

itoco

nd

riales

Tabla VI

Ubiquinona 100-300 mg/da 3 dosis oralIbedenona 5 mg/kg/da 3 dosis oralVitamina C 1-2 gr/da 1 dosis oralMenadiona-K3 80 a 160 mg/kg/da 1 dosis oral.Riboflavina-B2 100-300 mg/da 3 dosis oralTiamina- B1 300 mg/da 1 dosis oralCitocromo C 12,5 mg/2 das 1 dosis ev

Creatina 0,1-0,15 mg/kg/da 3 dosis oral (adultos 5 gr/da)Triacetiluridina 0,3 gr/kg/da 3 dosis oralcido Folnico 15 mg/da 1 dosis oralCarnitina 50-100 mg/kg/da 2 dosis oral/en brotes ev

Dicloroacetato 100-150 mg/kg/da 3 dosis ev(mantenimiento) 25-50 mg/kg/da 3 dosis oral

Vitamina E 100-200 mg/da 1 dosis oralcido Lipoico 200-600 mg/da 3 dosis oralL-Arginina 150-300 mg/kg/da 3 dosis oral/ev

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Frmacos a evitar en mitocondriales TABLA DE MEDICAMENTOS TXICOS PARA PACIENTES MITOCONDRIALES

NOMBRE GENRICO MARCA COMERCIAL

Analgsicos/ Antipirticos Acetaminofeno

Paracetamol , Tylenol , Actamin

Salicylates Aspirin, Aspegic

Antiinflamatorios no esteroides AINEs

Diclofenaco , indometacina , naproxeno

Voltaren, Indocin, Aleve

frmacos neurolpticos antipsicticos

Clorpromazina

Thorazine

Flufenazina

Permitil, Prolixin

Haloperidol

Haldol, Decanoate

Risperidona

Risperdal

Clozapina

Clozaril, Clopine

Antidepresivos

Fluoxetina

Prozac

Antiepilpticos

cido valproico

Depakine, Depakote

carbamazepina , oxcarbazepina , fenobarbital , zonisamida , topiramato , gabapentina , vigabatrina

Tegretol, Trileptal, Luminal, Zonegran, Topamax, Neurontin, Sabril

Fenitona

Dilantin, Epanutin

Anestsicos locales

Bupivacana bupivacana

Lidocana

Xylocaine

Propofol (anestesia a largo plazo > 48 horas )

Diprivan, Propoven

tiopental Pentothal

Anestsicos inhalados isoflurano , sevoflurano

Forane, Ultane

Relajantes musculares Cisatracurio , mivacurio

Frmacos a evitar TABLA DE MEDICAMENTOS TXICOS PARA PACIENTES MITOCONDRIALES

Rojo= Contraindicado.

Naranja= Utilizar con precaucin, hablarlo con especialista.

Amarillo= puede ser utilizado bajo estricta supervisin.

Cuando le diagnostican una enfermedad mitocondrial , usted como paciente puede que se encuentre

con que debe tomar ciertos medicamentos. Hasta ahora no existe un tratamiento para los trastornos

mitocondriales . No existen terapias que puedan resolver el problema principal : la falta de energa. Sin

embargo, es posible hacer frente a las afectaciones especficas con los llamados tratamientos

sintomticos . Por ejemplo un trastorno mitocondrial puede llevar a ataques epilpticos , los cuales

pueden ser tratados con antiepilpticos o en caso de miocardiopata (cuando el msculo del corazn se

ve afectado ) medicamentos especficos para el corazn. Adems, puede que reciba medicacin cuando

pase por el quirfano o investigacin mdica y necesite anestesia.

Antidiabticos

Frmacos de biguanida (metformina )

Glucophage

Tiazolidindiona ( glitazonas )

Avandia

Medicamentos contra el

cncer

La mitomicina C ,

doxorrubicina , cisplatino ,

ciclofosfamida

Mitosol, Platinol, Cytoxan

Los fibratos

Clofibrato , ciprofibrato

Modalim

Las estatinas

Cerivastatina , simvastatina

Lipobay, Zocor

Antiarrtmicos

Amiodarona

Cordarone

Bloqueadores beta (

metoprolol , propranolol )

Lopressor, Inderal

Antirretrovirales

Zidovudina , abacavir

Retrovir, Ziagen

Antibiticos

Aminoglucsidos

Amikacin, Gentamicin

Cloranfenicol Chloromycetin

Tetraciclinas

Minocin, Sumycin

Linezolida

Zyvox

Quinolonas

Floxin, Ciproxin

Corticosteroides

La hidrocortisona ,

dexametasona , prednisona

Cortef, Decadron

CASO CLNICO Tras dx, inicia en Agosto 2016 tt: DECORENONE (Ibedenona o Q10) 5MG/K

( farmacia del hospital) CARNITINA: 75mg/k VITAMINA E: 100 mg/dia RIVOFLABINA 50MG /12 HORAS ( farmacia del

hospital) Previo al inicio del tratamiento ya evidenciaba un empeoramiento con regresin (no sonrisa, no contacto visual, mioclonias, distonia.,..

EVOLUCIN Tras 2 meses de tratamiento los padres refieren mejoria

en tono axial y atencin ( muy leve) Nuevas afectaciones: - Disregulacin de la temperatura con picos febriles hasta 38,5, 1-2 al dia que ceden sin antitrmicos.

-Hepatomegalia e hipertransaminemia.. Disfuncin heptica con coagulacin normal. ( control , aunque normalmente no lleva a fallo fulminante heptico , TRASPLANTE contraindicado

CASO CLNICO A nivel digestivo lleva dieta estricta sin proteinas de

vaca. Se intent provocacion a los 2 aos sin xito. Pendiente de nueva provocacin a los 3 aos

Alimentacin completa por boca ( jeringa)con somatometria para grficas de PCI :normales.

Esomeprazol por reflujo acido severo. ( tiene

endoscopia de control con tratamiento IBP, normal). Pendiente de nueva ph-metria.

Pendiente de nueva RMN-espectroscopia en LA FE y del estduio de DNA mitocondrialconsejo gentico

Avances en Fecundaciones in vitro

QU PASAR CON ESTE PACIENTE? NADIE PUEDE SABER LA EVOLUCIN.

DEBUT TAN PRECOZ SUELE SER MAL PRONSTICO.

APOYAR A LA FAMILIA Y AL PACIENTE ( evitar procesos febriles, evitar frmacos no recomendados, si fuera preciso por anorexia ingresar con alimentacin por sonda enteral..)

SEGUIMIENTO PORQUE PUEDE AFECTAR A ORGANOS QUE AL INICIO NO ESTABAN AFECTADOS.

BIBLIOGRAFIA Diagnstico y tratamiento de las enfermedades

metablicas hereditarias. 3 ed. Pablo Sanjurjo.2010 Curso de formacin en enfermedades raras

metablicas ( 1 edicin) DiMauro S, Ho M. Mitocondrial

encephalomyopathies.An update. Neuromuscul Disord 2005;15:276-86

Eiris J, Gomez C. Enfermedades mitocondrilaes en Protocolos Diagnsticos teraputicos de la AEP: Neurologia peditrica.

AEPMI Asociacin de enfermos con patologias mitocondriales