enfermedades genéticas del músculo y del colágeno

Andrea Puppio- Bioquímica Patológica-

Información que hay que reunir Hay más de un individuo con similar tipo de

problemas? Historia temprana: actividad fetal, tiempos

gestacionales, indicadores de sufrimiento fetal, forma de parto, peso y medidas al nacer, adaptación neonatal, problemas en el crecimiento y desarrollo postnatal

Clasificación de anomalías menores y mayoresSecuencia de aparición de anomalías


Secuencia de aparición de anomalías Localización de anomalías en la morfogénesis

tempranaAnomalías secundariasPatrón de anomalías múltiples en la morfología tardía Variaciones en la expresión (penetrancia)Heterogeneidad



MalformaciónAsociación ?

Fundamentos de las AnomalíasMalformación: pueden ocurrir en secuencia (edad de

aparición, alteraciones en los tejidos)Deformación: pueden ocurrir en secuencia(edad de

aparición, efectos en la vida fetal, cantidad de líquido amniótico). Muchas deformaciones tienen excelente pronóstico en relación a las malformaciones

Disrupción: cuando el embrión presenta un problema destructivo y sus consecuencias. Disrupciones vasculares, por infecciones, mecánicas

Displasia: es la falta de organización de las células dentro de un tejido


Malformaciones /SíndromesAnomalías cromosómicasAnomalías en el ADN (mutaciones en uno o

varios genes)Teratógenos ambientalesOrigen desconocido


Diferenciación celular de los tejidos


Tipos de Músculo


Metabolismo energético y contracción • Hay tres tipos de músculo: esquelético (voluntario),

cardíaco (involuntario)y liso (involuntario) • Su función es la de convertir energía química en

energía mecánica, pero se diferencian en el mecanismo de inicio de la contracción, velocidad del desarrollo de la fuerza, duración de la contracción y la utilización de sustratos

• El musculo representa aproximadamente el 40% de la masa corporal


Músculo Esquelético• Hay alrededor de 605 músculos esqueléticos que trabajan

en conjunto con el sistema esquelético y nervioso • Al realizar actividad física hay cambios relacionados con la

fuerza necesaria y duración de la actividad• El músculo consume como combustible glucosa y ácidos

grasos• Además de la locomoción el músculo es fuente de calor

corporal, aporta aminoácidos para la gluconeogénesis hepática durante el ayuno

• Es importante para eliminación de glucosa y trigliceridos después de la comida


Sarcopenia • La perdida de masa muscular tiene un efecto en el

metabolismo global • La vejez y las enfermedades debilitantes como el sida

y el cáncer son procesos asociados a perdida de masa muscular

• La sarcopenia es la perdida de masa muscular esquelética después de la quinta década de vida

• Con la edad hay perdida de neuronas motoras espinales que inervan la fibra muscular muscular


Estructura Muscular Esquelética El sarcómero: la unidad funcional contráctil


Estructura del Músculo Esquelético

Unidad microscópica Fascículo: haz de células musculares

Unidad Celular Miofibra: célula multinucleada larga

Unidad Subcelular Miofibrilla: compuesta de proteínas miofilamentosas

Unidad Funcional Sárcomero: unidad contráctil, unidad repetida de la miofibrilla

Componentes del microfilamento

Proteínas: principalmente actina y miosina


Cambios en las fuentes energéticas del músculo activo

Matabolito Reposo 3 minutos 8 minutosATP 27 26 19Creatina P 78 27 7Creatina 37 88 115Lactato 5 8 13Glucógeno 408 350 282


Concentración del metabolitomml/kg peso seco

Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)Distrofia Muscular de Becker (BMD


Características de las distrofinopatíasLas distrofinopatías incluyen un espectro de

enfermedades del músculo causadas por mutaciones en el gen de la distrofina, el cual codifica para la proteína distrofina

Variantes moderadas incluyen un fenotipo asintomático a valores elevados de creatin fosfoquinasa (CPK), mioglobinuria, calambres, y miopatía aislada de quadrícepts


Características de las distrofinopatíasVariantes severas incluyen enfermedades musculares

progresivas clasificadas como Distrofias Musculares de Duchenne/Becker cuando el músculo esquelético es el primariamente afectado, y se presenta Cardiomiopatía Dilatada asociada a mutaciones del gen distrofina cuando el corazón esta primariamente afectado


Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)• Generalmente se presenta en la infancia temprana,

pero hay casos tardíos• Hay retrasos para pararse y sentarse• Debilidad proximal causa marcha tipo pato, y tienen

dificultades para escalar (subir escaleras)• La DMD es rápidamente progresiva y puede haber niños

de 12 años en silla de ruedas• La cardiomiopatía ocurre aproximadamente a los 18 años • Muy pocos sobreviven luego de la tercera década de vida • Las complicaciones cardíacas y respiratorias son las causas

de muerte más comunes


Distrofia Muscular de Becker (BMD)• La BMD se caracteriza por un inicio más tardío ( a los

20 años aprox.) • A pesar de la afectación de la

musculatura esquelética más leve, la insuficiencia cardiaca, la cardiomiopatía dilatada (DCM) es una causa frecuente de morbilidad y es la causa más común de muerte en la BMD

• La media de edad de la muerte es de 40 años asociada a la dilatación del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca congestiva

• Las mujeres heterocígotas para una mutación BMD de DCM


Diagnostico de Becker/Duchenne• El gen de la distrofina es el “único” gen en el cual sus

mutaciones causan distrofinopatías• Los estudios de genética molecular de DMD pueden

establecer un diagnostico de ditrofinopatía sin tener que recurrir a una biopsia de músculo en pacientes con Becker y Duchenne

• Virtualmente todos los hombres con DMD/BMD deberían tener mutaciones identificables en el gen


Genética DMD/BMDTanto la DMD como la BMD tienen herencia recesiva

ligada al XLos varones con DMD raramente se reproducen por

lo tanto la eficacia genética es 0La incidencia se acerca a 1:10.000 afectados, una de las

más altas Localizado en Xp21


Genética Becker/Duchenne• Distrofina (DMD/DMB): Gen formado por 2,4

millones de pares de bases (79 exones)

• La distrofina es una proteína citoplasmática, presente en las células musculares, que posee una función estructural constituyendo una unión elástica entre las fibras de actina del citoesqueleto y la matriz extracelular , que permite disipar la fuerza contráctil, evitando así el daño en la membrana de las células musculares (sarcolema) durante el proceso de contracción del músculo


Genética Becker/DuchenneLos varones con Distrofia Muscular de Duchenne no

se reproducenLos varones con Distrofia Muscular de Becker o con

Distrofia Muscular de Duchenne asociada a DCM pueden reproducirse


XL recesiva, madre portadora


Penetrancia La penetrancia en varones de las distrofinopatías es

completaEn mujeres varía. Puede haber parte o total

inactivación del cromosóma X, entonces puede haber mujeres afectadas??? Si ó no???X afectado


Laboratorio DMD/DMB• Electromiografía: permite distinguir entre desordenes

miopáticos de neurogénicos, pero los resultados son inespecíficos

• Biopsia de músculo esquelético: histología, western blot e inmunohistoquímica

• Concentración de CPK• Genética (60-70% presenta deleciones, 5-10%

duplicaciones, 25-35%DMD mutaciones en las bases del ADN del gen de la distrofina)% DMB mutaciones)


Concentración de CPK

Sexo y condición Fenotipo % de individuos afectados

Concentración de CPK

Varones DMDBMD

100%100%

>10 valor normal> 5 veces valor normal

Mujeres Portadoras

DMD

BMD

Aprox 50%

Aprox 30%

2-10 del valor normal

2-10 del valor normal


Diagnostico Diferencial Atrofia Muscular Espinal (AMA)Cardiomiopatía DilatadaDistrofia Muscular de Limb- GirdleDistrofia Muscular de Emery Dreyfuss


Trastornos Hereditarios del Tejido Conectivo Más de 200 trastornos hereditarios asociados al tejido

conectivo afectan los tejidos de las células del cuerpo Algunos trastornos del tejido conectivo cambian la

apariencia y el crecimiento de la piel, los huesos, las articulaciones, el corazón, los vasos sanguíneos, los pulmones, los ojos y las orejas, etc.


Tejidos Básicos • En el organismo humano se han reconocido más de

200 tipos de células distintas, sin embargo, los grupos celulares pueden reducirse a cuatro tejidos básicos: epitelial, conectivo, muscular y nervioso

• En las propiedades de un tejido tiene un papel muy importante el material que rodea a las células: la matriz extracelular (MEC)


Definición de Tejido ConectivoEl tejido conectivo es el material que se encuentra

dentro del cuerpo y que sostiene muchas de sus partes

Es el "pegamento celular" que brinda a los tejidos su forma y los mantiene fuertes

También ayuda a algunos tejidos a hacer sus funciones


Funciones del Tejido Conectivo• Sostén y relleno: El tejido epitelial y muscular están

asociados al tejido conjuntivo que les sirve de soporte• Almacenamiento: Debido a su riqueza en

mucopolisacáridos almacena agua y electrolitos; también almacena lípido por lo que representa una notable reserva nutritiva

• 1/3 de las proteínas del organismo se encuentra en los espacios intercelulares del tejido conectivo


Funciones del Tejido Conectivo• Reparación: Las áreas de tejido conjuntivo, debido a

una inflamación o una lesión traumática, son reconstruidas nuevamente por la proliferación del tejido adyacente

• Transporte: El tejido conjuntivo transporta sustancias nutritivas de los capilares sanguíneos a los diversos tejidos. Transporta también productos de desecho del metabolismo


Histología del Tejido Conectivo


Fisiología de las Células del TC• Fibroblastos. Sintetizan procolágeno, tropoelastina, proteoglucanos y

otras macromoléculas de la matriz extracelular. En respuesta al daño se activan y proliferan, siendo los principales responsables de la producción de matriz extracelular

• Miofibroblastos. Son responsables del exceso de producción de matriz extracelular en condiciones patológicas y derivan de la activación local de los fibroblastos intersticiales

• Fibrocitos. Son los fibroblastos que han disminuido su actividad, no se dividen

• Adipocitos. Son células especializadas para sintetizar y almacenar lípidos


Estructura de la MEC


Definición de la MECEs un gel de

macromoléculas adherido a las células

Determinados cambios en las características de la MEC se asocian a enfermedades crónicas como artritis, aterosclerosis, cáncer y fibrosis


Esquema de la Organización de la MEC

(Adaptado de Robertis, 2000.)


MEC


Integrinas • Las integrinas son proteínas transmembrana semejantes a los receptores de la membrana celular

• Constituyen heterodímeros cuyos extremos carboxilo están enlazados con talina y α actina del citoesqueleto

• Sus regiones citoplasmáticas están fijas al citoesqueleto y sus ligandos son miembros estructurales de la matriz extracelular como colágeno, laminina y fibronectina


Colágenos • Las fibras de colágeno constan de una formación escalonada de moléculas de colágeno, también llamadas tropocolágeno, que están constituidas por tres cadenas polipeptídicas del mismo tamaño.

• Cada cadena polipeptídica tiene cerca de mil aminoácidos; la tercera parte corresponde a glicina, la prolina aparece en mayor proporción que en la mayoría de las proteínas, y la hidroxiprolina e hidroxilisina, presentes en muy pocas proteínas, se encuentran en una proporción de 10% y 3% respectivamente


ColágenosAlgunos azúcares, generalmente disacáridos de glucosa y galactosa, se unen covalentemente a hidroxilisina; el número de unidades de carbohidrato incorporado por unidad de tropocolágeno depende del tejido Las tres cadenas polipéptidicas tienen una conformación levógira cada una, que se trenzan en sentido dextrógiro


Estructura del Colágeno


Colágeno


Miembros de la Familia del Colágeno Tipo Clase Distribución

I Fibrilar Piel y tendón

II Fibrilar Cartílago, cornea en desarrollo y humor vítreo

III Fibrilar Tejido conectivo extensible, por ejemplo, piel, pulmón y sistema vascular

IV Malla Membranas basales, riñón, pared vascular

V Fibrilar Hígado, cornea y mucosa

VI Filamento arrosariado La mayoría del tejido conectivo

IX FACIT (colágeno asociado a fibrillas triple hélice interrumpida)

Cartílago, humor vítreo

XI Formadores de Fibrilla Cartílago, hueso, placenta

XII FACIT Tendones y piel embrionario

XIII Dominio Transmembrana Ampliamente distribuido

XIV FACIT Tendones y piel fetal


Colágeno No Fibrilar Tipo IV


Colágenos Fibrilares y No Fibrilares • Colágenos formadores de fibra: tipos I,II,III, V,

XI. La Osteogénesis Imperfecta (OI) es un defecto del colágeno tipo I

• Colágenos no fibrilares: colágenos de las membranas basales (tipo IV); los colágenos asociados a triples hélices interrumpidas (FACIT)

• Los colágenos no fibrilares se asocian con colágenos fibrilares produciendo estructuras en forma de malla o red


Colágeno No Fibrilar tipo IVEl colágeno IV es el principal componente

estructural de todas las membranas basales donde se ensambla para formar una malla

Este colágeno tiene un dominio interrumpido por breves secuencias de tipo no colágeno


Colágeno No Fibrilar Tipo IV


Colágeno No Fibrilar Tipo IV • Las membranas basales son MEC muy especializadas que se encuentran en los órganos normales

• En el riñón la membrana basal glomerular juega un papel importante en la barrera de filtración, pero la membrana basal extracelular contribuye a la actividad y la función de los túbulos, vasos y cápsulas de Bowman


Colágeno No Fibrilar Tipo IVLas membranas basales se componen de cuatro moléculas principales: colágeno tipo IV, laminina, proteoglucanos y entactina/nidogen

Otras formas de colágeno tipo IV y lamininas predisponen al desarrollo de un tejido alterado porque se modifica la composición de la membrana basal


Colágeno No Fibrilar Tipo IV • En el riñón la membrana basal compuesta por una composición específica de MEC es la encargada de filtrar las macromoléculas

• Las alteraciones de esta MEC producen enfermedades como el Síndrome de Goodpasture o Alport (COL4A5, 80%, XL)

• Los síntomas de estas enfermedades oscilan desde hematuria hasta proteínuria y falla renal


Biosíntesis y Transformación Postraduccional del Colágeno

• El colágeno es sintetizado en el RER (retículo endoplasmico rugoso), modificado postraduccionalmente en el Aparato de Golgi, y a continuación segregado y podado de los péptidos de extensión y por último ensamblado en las fibrillas en el espacio extracelular (colágeno maduro)


Biosíntesis y Transformación Postraduccional del Colágeno


Pasos Principales Síntesis de Colágeno

1) Hidroxilación de residuos prolina y lisina

El polipeptido de colágeno sufre modificaciones

3 hidroxilasas añaden grupos hidroxilos a los residuos prolina y lisina

Estas hidroxilasas requieren ascorbato (Vitamina C) como cofactor


¿Por qué es importante la vitamina C en la Síntesis del Colágeno?• La deficiencia de vitamina C lleva al escorbuto como consecuencias de las alteraciones en la síntesis de colágeno y en los entrecruzamientos

• La vitamina C participa también en la síntesis de adrenalina, esteroides, degradación de tirosina, formación de ácidos biliares, absorción del hierro, y en el metabolismo mineral del hueso


¿Por qué es importante la vitamina C en la Síntesis del Colágeno?La función de la vitamina C (es un agente reductor) es mantener los cofactores metálicos en su valencia más baja, por ejemplo Fe y Cu su valencia es 2+

Este es el caso de la hidroxilación de la prolina y la lisina


Proteínas no colágenos en la MEC

ElastinaFibronectinaLamininas


Elastina• Constituye la mayor parte de la fibra elástica, especialmente del tejido maduro. La elastina está formada por unidades de tropoelastina, constituidas a su vez por una cadena polipeptídica de unos 830 aminoácidos, que oscila entre diversas conformaciones al azar parcialmente extendidas. Las moléculas de tropoelastina se unen entre sí mediante enlaces covalentes dando lugar a una extensa red entrecruzada

• En la deficiencia de AAT se destruye la elastina…


Elastina y Fibrilina• La elastina puede estirarse en dos dimensiones: desmosina e isodesmosina

• El estudio estructural de las fibras elásticas muestra que la elastina está formada por un núcleo amorfo, insoluble, polimérico recubierto por una vaina de microfibrillas que contribuyen a la estabilidad de la fibra de elastina

• El constituyente preponderante de las microfibrillas es la glucoproteína “fibrilina”


Elastina


Enzimas Lisil oxidasa y Lisil hidroxilasa Lisil hidroxilasa: participa en la formación de hidroxilisina

Lisil oxidasa: enzima requerida para los enlaces entrecruzados del colágeno y la elastina

Latirismo: es la inhibición de la lisil oxidasa que se produce por ingesta de algarrobas, también la inhibe la penicilamina


Fibras Elásticas


Elastina• La proteína predominante de las fibras elásticas es la elastina

• A diferencia del colágeno la elastina es sintetizada por 1 solo gen (ELN)

• Alteraciones de ELN producen: Cutis Laxa, Estenosis Supravalvular Aórtica y Síndrome de Williams

• ELN: 7q11.23


Elastina Proteína amorfaMenos elástica que el colágeno

Constituyente principal de ligamentos

Enlaces cruzados tropoelastina


Fibronectinas

• Hay al menos 20 isoformas • Son moléculas adhesivas, alteraciones en la expresión de la fibronectina afectan la adhesión y migración celular, y son responsables en procesos de cicatrización de las heridas y oncogénesis

• La perdida de la fibronectina de la superficie de muchas células tumorales puede contribuir a la liberación de células tumorales (primeras etapas de metástasis tumoral)


Lamininas y Fibronectina


Proteoglucanos • Son los componentes formadores de “gel”, se los llamaba “sustancia base” (junto con las glucoproteínas)

• Cumplen diversas funciones relacionadas con la regulación de la estructura y la permeabilidad del tejido conjuntivo

• Los proteoglucanos también pueden formar parte de las proteínas de la membrana, y ser moduladores del crecimiento y la diferenciación celular


Proteoglucanos


Proteoglucanos(Glucosaminoglucanos- GAG)

Proteoglucano Localización Acido

HialurónicoLíquidos articulares y

oculares Condroitin sulfatos

Cartílago, tendones, hueso

Dermatán sulfato Piel, válvulas, vasos sanguíneos

Heparán sulfato Superficies celularesHeparina Mastocitos, hígadoQueratán sulfatos

Cartílago, córnea Andrea Puppio- Bioquímica Patológica-

Los defectos en la degradación de los proteoglucanos producen MUCOPOLISACARIDOSIS

Síndrome Enzima Deficiente Producto acumulado en lisosomas y segregado en orina

HUNTER Iduronato sulfatasa Heparán y dermatán sulfato

HURLER α - iduronidasa Heparán y dermatán sulfato

MORQUIO AMORQUIO B

Galactosa SulfatasaΒ - galactosidasa

Queratán sulfatoQueratán sulfato

SANFILIPPO ASANFILIPPO BSANFILIPPO C

Heparan SulfamidasaN- acetilglucosaminidasaN- acetilglucosamina 6- sulfatasa

Heparán sulfato


Fenotipo del Síndrome de HurlerPueden presentar deficiencia mental media a ser personas normales

Crecimiento: acelerado durante el primer año de vida, luego deficiencias en el crecimiento

Craniofacial: Macrocefalia, puente nasal bajo, labios prominentes, cornea caída micrognatía

Piel fina con hirsutismoEsqueléto: Limitaciones moderadas de las articulaciones, pectus carinatum

Sordera, cambios en las valvulas cardíacasAndrea Puppio- Bioquímica Patológica-

Etiología del Síndrome de Hurler/Scheie (Mucopolisacaridosis I H/S)

Patrón de herencia ARExcresión urinaria excesiva de dermatan sulfáto y heparan sulfáto

Deficiencia de α- L- iduronidasa (IDUA)en cultivo de fibroblastos (tratamiento enzima recombinante)

Mutaciones en el gen IDUA (4p16.3)

Anestesia: complicaciones


Funciones de los ProteoglucanosSe hallan en asociación a la mayoría de las células y proporcionan soporte estructural especialmente al cartílago y tejido conectivo

El cartílago está compuesto de condroitín asociado al ácido hialurónico en una estructura rígida con forma de escoba y se la llama “agrecán”


Criterios de Beighton para Hiperlaxitud


¿Cuántas articulaciones laxas son necesarias para el diagnostico de las alteraciones hereditarias de la

fibra colágena (AHFC)?Hipermobilidad generalizada ( Score the Beighton 4 ó más)

Compromiso multi articular (2/9; 3/9) Compromiso mono articular (1/9)Ausencia de hiperlaxitud


Y desordenes asociados (Aneurisma Aórtico Torácico – TAAD por sus siglas en inglés, Ehler

Danlos y otros síndromes)


Síndrome de MarfanFue descripto originalmente por el pediátra francés

Bernard Marfan Se lo conoce también como Síndrome de Beal o

Aracnodactilia Contractural CongénitaEn la practica clínica se tiende a pensar en

Diagnostico de Marfan a todo paciente “alto, con rasgos subjetivos y dedos largos”

Frecuencia: 1:10.000 nacimientos


Síndrome de Marfan • El Síndrome de Marfan es un desorden del tejido

conectivo que puede afectar a múltiples órganos y sistemas incluyendo alteraciones esqueléticas, oculares y cardiovasculares causadas inicialmente por mutaciones en el gen de la fibrilina 1 (FBN1)

• En la actualidad existe un panel de 16 genes• El diagnostico clínico está basado en criterios mayores

y menores establecidos por la nosología de Ghent


Síndrome de Marfan • Los síntomas esqueléticos pueden incluir

malformaciones en el pecho (pectus carinatum/excavatum); estatura alta; movilidad aumentada de las articulaciones; escoliosis

• Ectopia lentis (posición anormal del cristalino)• Miopia • Problemas cardíacos (prolapso de la válvula mitral,

dilatación de la raíz aórtica)


Síndrome de Marfan El SM se transmite con un carácter autosómico

dominante, recesivo, dominante y recesivo ligado al X aunque se ha informado un 25% de casos esporádicos (de novo)

Incidencia: 1:10.000 (USA)No hay definidas influencias geográficas o raciales Ambos géneros se afectan por igual, salvo en los

ligados al X


Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: ESQUELETO

Criterios Mayores Criterios Menores

Deben estar presentes cuatro de los siguientes: 1) Pectus carinatum 2) Pectum excavatum que requiera cirugía3) Proporción reducida de la parte superior del cuerpo respecto a la parte inferior 4) Hipermotilidad del puño y los pulgares5) Desplazamiento medial del maléolo medial6) Protrusión radiológica del acetábulo

Pectus excavatum Hipermotilidad articularPaladar muy arqueado con dientes apiñadosRasgos faciales que incluyen hendiduras palpebrales inclinadas hacia abajo que causen pie plano


Síndrome de Marfan


Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: OCULAR

Criterios Mayores Criterios Menores

Ectopia Lenticular Córnea PlanaGlobo ocular con el eje axial aumentadoIris hipoplásica


Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: CARDIOVASCULARCriterios Mayores Criterios Menores

Dilatación de la aorta ascendenteDisección de la aorta ascendente

Prolapso de la válvula mitralDilatación de la disección de la aorta torácica descendente antes de los 50 años


Síndrome de Marfan


Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: Pulmonar Mayores Menores

Ninguno Neumotorax primarioAmpollas pulmonares


Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: Piel Mayores Menores

Ninguno Estrías atróficas no asociadas a variaciones importantes de peso,embarazo o estrés repetitivoHernias recurrentes o incisionales


Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: DURA Mayores Menores

Ectasia dural lumbosacra por TAC o RM


Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: Historia Familiar Mayores Menores

Pariente de primer grado con Síndrome de Marfan Presencia de Mutación en FBN1Otros genes (2014)ACTA2, CBS, COL3A1, COL5A1, COL5A2, FBN1, FBN2, FLNA, MED12, MYH11, SKI, SLC2A10, SMAD3, TGFB2, TGFBR1, TGFBR2


Genética del Síndrome de Marfan


25% de los casos son de novo

Genética Síndrome de Marfan 2014Mayormente AD: genes (FBN1-FBN2- etc) AR: genes CBS, SLC2A10XLR: MED12 (muchos varones afectados e hijos de

mujeres portadoras poseen 50% de chances de transmitir la mutación a sus hijos, que si son varones tienen 50% de chances de ser afectados)

XLD: gen FLNA (hombres afectados y mujeres afectadas por diferentes grados de inactivación del crom X)


Genética del Síndrome de MarfanDebido sobre todo a las complicaciones cardíacas

(evitar la progresión de la dilatación de la raíz de la aorta) los estudios genéticos son importantes para identificar miembros de la familia presintomáticos, los cuales tendrán el correcto monitoreo cardíaco


Genética del Síndrome de Marfan • El gen de la FBN1 esta localizado en 15q21.1 y tiene 65

exones que codifican para la proteína fibrilina 1 que junto con la fibrilina 2 y 3 forman microfibras que están presentes en las fibras elásticas y no elásticas que contribuyen a la estructura de múltiples sistemas y órganos

• La fibrilina 1 también se demostró que es responsable de los factores de crecimiento como el TGFβ


Pronostico SM • En el pasado, las complicaciones cardiovasculares

reducían la expectativa de vida en un 30-40%, principalmente por insuficiencia cardíaca, disección y ruptura aórtica, infarto de miocardio, arritmias ventriculares y endocarditis

• Actualmente, la supervivencia ha mejorado y se aproxima al esperado por grupo de edad; debido al desarrollo de técnicas quirúrgicas más efectivas, detección temprana de complicaciones y una mejor terapia médica (incluyendo los ß-bloqueantes)


Estudios Diagnósticos SMEstudios diagnósticos Aunque el diagnóstico es

esencialmente clínico, algunos estudios de gabinete ayudan al diagnóstico, los principales son la evaluación oftalmológica con lámpara de hendidura, la ecocardiografía, el Holter, radiología convencional, RMN/TAC

La detección de mutaciones en el gen de la fibrilina 1 (FBN1 & 2) y otros genes


Diagnostico Diferencial SM • La homocistinuria tiene manifestaciones oculares• y esqueléticas similares, pero la prueba del nitroprusiato

urinario es positiva. En el síndrome de hipermovilidad articular benigno el cristalino y el corazón son normales

• La aracnodactilia congénita contractural comparte las manifestaciones esqueléticas, pero los ojos y la aorta son normales

• En el prolapso de la válvula mitral familiar existe también escoliosis y deformidades torácicas, pero los ojos y la raíz aórtica son normales

• En el síndrome de Ehlers-Danlos tipos I, II y III los defectos valvulares pueden estar presentes, pero la laxitud articular es más grave y las proporciones esqueléticas son normales


Diagnostico Diferencial del SM • En el Prolapso Valvular Mitral Familiar existe también

escoliosis y deformidades torácicas, pero los ojos y la raíz aórtica son normales

• En el síndrome de Ehlers-Danlos tipos I, II y III los defectos valvulares pueden estar presentes, pero la laxitud articular es más grave y las proporciones esqueléticas son normales

• Síndrome de Loeys Dietz


Tratamiento SM

Los pacientes con SM deben ser manejados por un equipo multidisciplinario e incluye revisiones oftalmológicas y ortopédicas anuales; la intervención quirúrgica es necesaria cuando la escoliosis excede los 45°

El cuidado cardiovascular incluye electrocardiograma y ecocardiograma anual hasta que la raíz aórtica excede los 45 mm, después de esto debe ser más frecuente


Tratamiento SM • El tratamiento con ß-bloqueantes se recomienda

como profiláctico en cualquier paciente con SM y dilatación de la raíz aórtica, ya que puede disminuir su progresión, especialmente en aquéllos con un diámetro aórtico de menos de 40 mm. Cuando la dilatación aórtica alcanza los 55 mm en adultos o 50 mm en niños se debe realizar cirugía profiláctica con reemplazo de la aorta ascendente y la válvula aórtica.


MASS (myopia, mitral valve prolapse, boderline/non progressive aortic root dilation, skeletal and skin

findings)


Síndrome de MASS• También causado por mutaciones en el gen FBN-1• Es un desorden del tejido conectivo relacionado con

S. de Marfan, pero con una forma menos agresiva de los hallazgos cardiovasculares

• MASS (myopia, mitral valve prolapse, boderline/non progressive aortic root dilation, skeletal and skin findings)


Síndrome de LD• El Síndrome de Loeys- Dietz (LD) es un desorden del

tejido conectivo causado por mutaciones en los genes TGFBR1 y 2

• Los síntomas esqueléticos de LD tales como laxitud de las articulaciones, aracnodactilia, deformidades del pectus y escoliosis se superponen con las del Síndrome de Marfan

• Sin embargo, LD tiene hallazgos en otros sistemas que no son típicos del Marfan


Síndrome de LD• Los pacientes con LD pueden exhibir

anormalidades craniofaciales, esqueléticas, piel, y del desarrollo neurológico

• Rasgos específicos de LD incluyen hipertelorismo, paladar hendido, úvula bífida, aneurisma aórtico y arterial, y tortuosidad arterial

• El riesgo primario de mortalidad es debido a la tortuosidad aórtica, dilatación aortica que puede llevar a tener un aneurisma


Síndrome de LDMutación en TGFBR1 pueden estar presentes en

pacientes con Síndrome de Ferguson-Smith que poseen riesgo incrementado a poseer cáncer de piel (múltiples tumores invasivos en la piel) que remiten normalmente, pero que dejan grandes cicatrices

Se lo llama también MSSE (Multiple self-healing squamous epithelioma)


Genética LD• Al igual que el SM presente un patrón de

herencia AD de expresividad variable, pero el 75% de los casos son de novo

• El gen TGFBR1 esta ubicado en 9q22 y contiene 9 exones que codifican para el receptor de crecimiento (factor beta, tipo 1)

• El gen TGFBR2 esta ubicado en 3p22 y contiene 7 exones que codifican para el receptor de crecimiento (factor beta, tipo 2)


Genética LD• TGFBR1 y TGFBR2 son receptores kinasa de

transmembrana serina/treonina y están involucrados en la regulación del ciclo celular dentro de los que serían los factores de crecimiento celular beta signaling pathway

• El mecanismo no está bien definido pero los productos proteicos acumulados causan una desorganización de las fibras, aumento de los depósitos de colágeno que debilitan el sistema vascular


Estudio Genético Completo (Panel)• ACTA2, CBS, COL3A1, COL5A1, COL5A2, FBN1,

FBN2, FLNA, MED12, MYH11, SKI, SLC2A10, SMAD3, TGFB2, TGFBR1, TGFBR2

• 72-93% de los pacientes con sospecha clínica de SM tienen una mutación en FBN1 que se detecta por secuenciación; y un 2% tienen grandes deleciones

• Los pacientes que no reúnen los criterios de Ghent tienen menos posibilidad de que se encuentre alguna alteración genética


Estudio Genético Completo (Panel)El rango de detección de TGFBR1 y 2 en pacientes con

Loeys- Dietz es de aproximadamente el 87%El 75% en TGFBR1; y el otro 25% en TGFBR2


Panel de Genes y Patrones de HerenciaOrden Alfabético ACTA2, CBS, COL3A1, COL5A1,

COL5A2, FBN1, FBN2, FLNA, MED12, MYH11, SKI, SLC2A10, SMAD3, TGFB2, TGFBR1, TGFBR2

AD ACTA2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, FBN1, FBN2, MYH11, SKI, SMAD3, TGFB2, TGFBR1, TGFBR2

AR CBS, SLC2A10

XLR MED12

XLD FLNA


Enfermedad de los Huesos Frágiles Huesos de Cristal


Osteogénesis Imperfecta (OI)La OI es un grupo de desordenes caracterizados por

fracturas ante trauma mínimo o ausente, dentinogenesis imperfecta, y en la edad adulta perdida auditiva

El diagnostico clínico se basa en la historia familiar, historia de fracturas, tono de las esclerótidas y hallazgos radiográficos

Evaluación histomorfométrica


Osteogenesis Imperfecta (OI)Los hallazgos radiográficos incluyen fracturas en

diferentes etapas de curación, osteopenia, deformaciones de las vertebras (codfish vertebrae)

Biopsia de hueso en OI tipo V y VIAutosómica dominante

Afecta a 1/30.000 individuosAlteración del colágeno Tipo I


Prevalencia OI Considerando todos los tipos, la prevalencia estimada

es de aproximadamente 6:100.000; 7:100.000


Fenotipo OI • La enfermedad se caracteriza por malformaciones

óseas y articulares, así como por una extrema fragilidad de los huesos. Es un síndrome de expresión clínica muy variable. Las características clínicas de la enfermedad van desde letalidad perinatal a individuos casi asintomáticos con una moderada predisposición a las fracturas óseas.

• En otros casos aparecen deformidades óseas, deficiencias de movilidad y muy baja estatura.

• La pérdida de audición también es frecuente.


Tipos de OI

Tipo Herencia Severidad Comentario

I AD Leve 90% mutaciones identificables en COL1A1, COL1A2

II AD PerinatalLetal

90% mutaciones identificables en COL1A1, COL1A2

III AD, rara recesiva

Severo 90% mutaciones identificables en COL1A1, COL1A2

IV AD Moderado a leve

90% mutaciones identificables en COL1A1, COL1A2

V AD Moderado No se encontró mutación en COL1A1 y en COL1A2

VI Incierto Moderado No se encontró mutación en COL1A1 y en COL1A2

VII AD Moderado No se encontró mutación en COL1A1 y en COL1A2


Tipos OI


Adultos con OI


Osteogenesis Imperfecta Tipo I y IITipo Herencia Severidad Fracturas DO Estatura DI E Pérdida

Auditiva

I AD Leve Menos de 100 Poco Comuún

NormalPoco menor

Rara

Azul + 50%

II AD Letal/Perinatal

Fracturas múltiples de las costillas, mínima mineralización de la calota, platispondilia, marcada compresión de los huesos largos

Severa

Baja estatura severa

(+) Azul Oscuro

-


DO: DEFORMIDAD ÓSEADI: DENTINOGENESIS IMPERFECTAE: ESCLERÓTIDA

Osteogenesis Imperfecta Tipo III y IVTipo Herencia Severidad Fracturas DO Estatura DI E Pérdida

Auditiva

III ADRara recesiva

Severo Costillas delgadasHuesos gráciles y delgados con muchas fracturasEpifisis con forma de palomitas de maíz

Moderada a Severa

Muy baja

+ Azul Frecuente

IV AD Moderado a Leve

Múltiples Leve a moderada

VariableBaja

+/- Normal a gris

Algunos casos



Osteogenesis Imperfecta Tipo V, VI y VII Tipo Herencia Severidad Fracturas DO Estatura DI E Pérdida

Auditiva

V AD Moderada Múltiples con callos hipertróficos

Moderado

Variable No Normal No

VI Desconocida

Moderada Múltiples Acortamiento rizomélico

Estatura baja leve

No Normal No

VII AR Moderada Múltiples Si Estatura baja leve

No Normal No



Marcadores Bioquímicos OI

Se puede realizar por análisis de la estructura y cantidad de colágeno tipo I sintetizado in vitro mediante cultivo de fibroblastos dérmicos


% de anomalías en Colágeno I

Tipo de Osteogenesis Imperfecta

98 II90 I84 IV84 III

Genética OI Mecanismo: mutaciones que provocan una proteína

anormal causan un grado más severo de la enfermedad que las que reducen su producción, debido a que se forman moléculas de procolágeno aberrante.

Son, por tanto, mutaciones que tienen un efecto dominante negativo

AD, poco frecuente AR


Genética OI Osteogénesis imperfecta

Genes: (COL1A1) 17q21.31-32 o (COL1A2)7q22.1 asociados a OI tipos I, II, III, y IV

COL1A1 y COL1A2 codifican para las cadenas pro α1 y pro α2 de l procolágeno tipo 1


Tipos de OI


Mecanismo OI


Desordenes Genéticamente Asociados a OI Genéticamente asociados porque presentan

mutaciones en COL1A1 o en COL1A2 ED clásica (Tipo I y II) ED Artroclasia ( Tipo VIIA, VIIB)OsteosporosisDisección arterial


Penetrancia La penetrancia de las formas de herencia

dominante de OI afectados y con mutaciones heterocígotas en COL1A1, COL1A2 es del 100%

Sin embargo, la expresión puede ser variable, aún dentro de una misma familia


Diagnostico diferencial de OI (In Utero)

Displasia hipofosfatásica tanatofórica Displasia campomélicaAcondrogénesis


Diagnostico diferencial de OI (Infancia y Niñez)

• Síndrome de Bruck • Síndrome de osteosporisis pseudoglioma• Síndrome de Cole- Carpenter• Síndrome de Hadju- Cheney• Gerodermia osteodisplastica• Osteosporosis juvenil idiopática• Dentiogenesis imperfecta



• Trauma no accidental (abuso de niños): La prevalencia de abuso físico es mucho mayor que la de OI

• La presencia de fracturas a diferente estadio de curación puede contribuir a la distinción entre OI y abuso de niños

• Fracturas de costillas y metafisiarias que son patogonómicas de abuso de niños pueden ocurrir en OI



La presencia de esclerótidas azules tampoco es un marcador confiable de diferencia

Habitualmente los casos de abuso de niños no se realizan los tests bioquímicos y de ADN dado que cuando se sospecha de abuso debe intervenir la justicia inmediatamente


Tipos de síndromes


Síntomas ED Tipo I y II (Clásico) • Hiperextensibilidad de la piel • La piel es aterciopelada al tacto, suave y fácil de moretones

y lágrimas• Articulaciones con hipermovilidad

-Lleva a padecer esguinces, dislocaciones y subluxaciones-Lenta y deficiente cicatrización de las heridas -Fatiga muscular y dolor

• Los problemas en las válvulas del corazón incluyen prolapso de la válvula mitral y dilatación de la raíz aórtica

Clásica de tipo I y II afecta a 1 de cada 10.000 a 20.000 personas


Genética ED Clásica Al menos 50% de las personas con ED clásica tienen

una mutación identificable en COL5A1 o COL5A2, los genes que codifican para el colágeno tipo V


Clasificación de los Síndromes de Ehlers- Danlos Moderna

(Wallfranche)Antigua (Berlin) OMIN Modo de

Herencia

Tipo Clásico Gravis (Tipo I) , Mitis (Tipo II) 130000130010

ADAD

Tipo Hiperlaxitud Hiperlaxo (Tipo III) 130020 XL

Tipo Vascular Arterial- Equimótico (Tipo IV) 130050 AD

Tipo Cifoescoliosis Ocular- Escoliosis (Tipo VI) 225400 AR

Tipo Artroclasia Artrocracia congénita múltiple (Tipo VIIA y B) 130060 AD

Tipo Dermatosparaxis

Dermatosparaxis Humana (TipoVIIC) 225410 AD

Otras formas Ligado al X (Tipo V) 305200 XL

Tipo periodontal (Tipo VIII) 130080 AR

Déficit en fibronectina (Tipo X) 225310 ?

Síndrome de Hiperlaxitud Articular Familiar (Tipo XI) 147900 AD

Progeroide 130070 ?

-Andrea Puppio- Bioquímica Patológica-

Genética ED Clásica • Herencia autosómica

dominante de los genes COL5A1 o COL5A2 :Donde el niño tiene una probabilidad del 50% de heredar la enfermedad de los padres y tiene un 50% de probabilidades de transmitir la enfermedad


Diagnostico por el Laboratorio de ED clásica

Genético: COL5A1 (46%) o COL5A2 (4%)

Microscopía electrónica en biopsia de piel: se observan las fibras de colágeno con forma de coliflor

Cultivo de fibroblastos: corrida electroforéticas de los colágenos I, III, V (no muy bueno)


Penetrancia ED ClásicaVariabilidad en el fenotipoFamilias con alelos nulos no funcionales de COL5A1

pueden estar afectados medianamente y otras familias pueden estar severamente afectadas


Síntomas ED Tipo III (Hipermobilidad)

También se llama Síndrome de Hiperlaxitud Articular (SHA)

• Articulaciones sueltas e inestables, con muchas dislocaciones

• Fácil aparición de moretones• Fatiga muscular y dolor• Enfermedad degenerativa de las articulaciones

Avanzada artrosis prematura con dolor crónico• Los problemas en las válvulas del corazón,

incluyen prolapso de la válvula mitral y dilatación de la raíz aórtica

ED tipo 3 afecta a 1 de cada 10.000 a 15.000 personas


Hábito Marfanoide y ED IIIEl hábito marfanoide es uno de los signos menores

del Criterio de Brighton Se llama hábito marfanoide, ya que el aspecto es

parecido al del Síndrome de Marfan, que hemos visto es un cuadro grave, porque pueden tener dilatación o ruptura de la arteria aorta y subluxación del cristalino


ED tipo IIIEs muy frecuentePor lo general no es diagnosticadoPor ser un problema del colágeno puede afectar

cualquier tejido Produce osteosporosis Causa disautonomía Herencia AD


Genética ED tipo IIIUbicación cromosómica

Fenotipo Fenotipo MIM número

Gen/Locus Gen/LocusMIM número

2q32.2 ED tipo III 130020 COL3A1 120180

6p21.33 ED tipo III, AD, ARHiperlaxo

130020606408

TNXB 600985


Diagnostico Diferencial ED tipo 3ED tipo clásico ED vascular EDS, arthrochalasia typeMarfan, LDStickler SyndromeWillliamsFragilidad del X


Síndrome ED (Tipo IV) Vascular Vasos sanguíneos frágiles, órganos que son

propensos a la rotura y la rupturaPiel delgada, traslúcida que tienen moretones con

facilidad


Síndrome ED (Tipo IV) Vascular Típico aspecto de la cara: incluye ojos saltones,

nariz fina y labios, las mejillas hundidas y un mentón pequeño

Colapso pulmonar (neumotórax)Problemas en las válvulas del corazón como el

prolapso de la válvula mitral, etc


Síndrome ED (Tipo IV) Vascular El tipo vascular de ED es el más grave de todosAfecta a 1 de cada 100.000 a 200.000 personasHay otros dos tipos de ED, pero son extremadamente

raros y no bien definidos


Diagnostico por el Laboratorio de ED tipo IV Vascular

Genético: COL3A1

Más del 95% por mutaciones en la secuenciación

2% por del/dup

Microscopía electrónica en biopsia de piel: se observan las fibras de colágeno con forma de coliflor

Cultivo de fibroblastos: corrida electroforéticas de los colágenos I, III, V (no muy bueno)


Diagnostico Diferencial ED tipo IVOtras formas del síndrome de Ehlers-Danlos se debe

considerar en personas con hiperlaxitud fácil aparición de moretones, articulaciones y / o luxación crónica de las articulaciones que tienen los estudios normales de colágeno III, bioquímicos o análisis genéticos de COL3A1


Diagnostico Diferencial de ED tipo IVLos trastornos en los que los hallazgos clínicos se

solapan con EDS tipo IV incluyen los siguientes:ED tipo clásico (COL5A1 ó COL5A2)ED tipo VI : AR. Gen PLOD1ED tipo VII (forma periodontal): ?? Crom 12 Aneurisma aislado familiar ( 6 genes, y no

asociado al colágeno III)


Diagnostico Diferencial de ED tipo IVSíndrome de LD Poliquistosis renal autosómica dominanteSíndrome de MarfanXeudoxhantoma ElasticumTelangectasia hemorrágica hereditariaEtc.


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enfermedades genéticas del músculo y del colágeno

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