enfermedad vascular renal en el lupus eritematoso sistémico · clase vi nl esclerosante avanzada....
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Premio “Víctor Miatello” - XVI Congreso Argentino de Nefrología
Resumen
Introducción. La afectación vascular en el lupus eritematoso
sistémico (LES) es un hallazgo frecuente; los vasos renales pue-
den evidenciar arteriosclerosis u otras vasculopatías, relaciona-
das en general con pronóstico desfavorable.
Material y métodos. Se evaluaron los vasos de 160 biopsias re-
nales (BR) de pacientes con nefritis lúpica (NL). Se establecieron
3 grupos según los hallazgos vasculares: A. Vasos normales; B.
Arteriosclerosis; C. Vasculopatías lúpicas. El grupo C fue subdi-
vidido en depósitos inmunes no complicados (DINC), complica-
dos (DIC) y vasculopatía necrotizante no infl amatoria (VNNI). En
cada grupo se consideraron la edad, antigüedad del LES, creati-
ninemia, proteinuria, presión arterial sistólica y diastólica, cla-
se de NL e índices de actividad y cronicidad, y se compararon los
resultados. Se utilizaron las pruebas de Mann-Whitney, Kruskal-
Wallis, el test de Dunn y la prueba de Fisher. Se consideraron
signifi cativos los valores de p < 0,05.
Resultados. Se evidenciaron lesiones vasculares en 116 casos
(72,5%), arteriosclerosis en 50 de ellos y alguna variante de vas-
culopatía lúpica en los 66 restantes. Los depósitos inmunes fue-
ron los más frecuentes (69,7%), seguidos por la VNNI (25,7%),
y hubo mayor prevalencia de NL clase IV, insufi ciencia renal de
tipo glomerulonefritis de rápida progresión (GNRP), magnitud
de proteinuria e HTA que en los grupos sin alteraciones vascula-
res o con arteriosclerosis exclusivamente.
Conclusiones. Estos resultados sugieren que las vasculopatías
asociadas al LES habitualmente se acompañan de insufi ciencia
renal, GNRP, proteinuria elevada e HTA y representan un factor
de riesgo adicional, por lo cual es importante su reconocimiento
y grado de severidad como otro indicador pronóstico en la NL.
Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica,
vasculopatías lúpicas, depósitos inmunes no complicados, vas-
culopatía necrotizante no infl amatoria.
Introducción
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad auto-
inmune en la que el compromiso renal es muy frecuente.1 La
nefritis lúpica (NL) se produce como resultado de una respues-
ta inmunológica e infl amatoria aguda a inmunocomplejos cir-
culantes o in situ cuyo tamaño, carga, idiotipo, especifi cidad
antigénica y localización son factores importantes relaciona-
dos con el tipo y severidad de las lesiones.2
La naturaleza compleja de la NL como entidad anatomoclíni-
ca junto a su curso variable han hecho de la biopsia renal (BR)
una herramienta de gran utilidad que brinda información direc-
ta sobre el estado de los diferentes componentes estructurales y
los factores pronósticos, y la posibilidad de seleccionar terapéu-
ticas adecuadas.3
La categorización en clases, inicialmente según la OMS4 y en
la actualidad con las modifi caciones sugeridas por la Sociedad
Internacional de Nefrología (ISN) y la Sociedad de Patología
Renal (RPS), constituye, junto con los índices de actividad y cro-
nicidad (IA, IC), una guía aceptable y fácilmente reproducible
para el manejo más apropiado de acuerdo con el tipo específi -
co de NL.5,6
No obstante, y más allá de los importantes avances en el cono-
cimiento de la patogenia de la enfermedad, variantes histopa-
tológicas y nuevos recursos terapéuticos, el compromiso vascu-
lar en el LES y sus implicancias clínicas y pronósticas es un tema
relativamente poco explorado, que puede contribuir al deterioro
funcional, independientemente de la clase y severidad de la NL.
Los pacientes lúpicos pueden tener patología vascular hiperten-
siva o vasculopatías vinculadas a su enfermedad sistémica. Éstas
incluyen: depósitos inmunes no complicados, vasculopatía ne-
crotizante no infl amatoria, microangiopatía trombótica y vas-
culitis verdadera o vasculitis necrotizante infl amatoria, seme-
jante a la poliangeítis microscópica. Por otra parte, existen sín-
dromes clínicos que pueden complicar al LES y causar daño vas-
cular, como la púrpura trombótica trombocitopénica, el síndro-
me antifosfolipídico y la trombosis de la vena renal.7-9
El reconocimiento de esta patología vascular en el LES adiciona
importancia clínica, pronóstica y terapéutica a las lesiones glo-
merulares clásicas ya establecidas.
Material y métodos
En este estudio retrospectivo, transversal y observacional se
examinaron los datos clínicos, serológicos y hallazgos histo-
patológicos de 160 pacientes adultos, que satisfacían los cri-
terios establecidos para LES por la Asociación Americana de
Reumatología10,11 y consultaron en la División de Nefrología
entre 1995 y 2008. Las indicaciones clínicas para realizar la BR
fueron hematuria dismórfi ca, proteinuria con microhematu-
ria, síndrome nefrótico, glomerulonefritis de rápida progresión
(GNRP) o insufi ciencia renal (IR). En esta serie de NL fue inves-
tigada especialmente la prevalencia y el tipo de lesión vascu-
Enfermedad vascular renal en el lupus
eritematoso sistémico
Graciela Elena De Rosa1, Florencia von Stecher1, Valeria Alberton2, Gabriela González3, Miguel Angel Nadal4 1. Médica de planta del Departamento de Patología, Hospital de Clínicas “José de San Martín”, Universidad de Buenos Aires. 2. Jefe de Residentes de
Patología, Hospital General de Agudos “Juan A. Fernández”. 3. Médica de planta de la División Nefrología, Hospital de Clínicas “José de San Martín” .
4. Jefe de División Nefrología, Hospital de Clínicas “José de San Martín”.
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G. de Rosa, F. von Stecher, V. Albertón, G. González, M.A. Nadal
lar intrarrenal, y se compararon las manifestaciones clínicas
renales y las alteraciones histopatológicas de actividad y cro-
nicidad entre los diferentes grupos establecidos, con vasculo-
patía y sin ella.
La muestra de tejido renal se obtuvo por punción percutánea bajo
control ecográfi co con aguja descartable semiautomática.
a. Parámetros clínicos y de laboratorio En todos los pacientes se registraron edad, sexo, tiempo de evo-
lución del LES (lapso entre la aparición de algún criterio clínico
y/o serológico de LES y la fecha de la BR) y de la enfermedad re-
nal, creatinina sérica (Cr) obtenida por el método de Jaffe (valo-
res normales [VN] ≤ a 1,2 mg/dl en mujeres y ≤ 1,3 mg/dl en hom-
bres). Se diagnosticó IR con Cr > 1,4 mg/dl e insufi ciencia renal
aguda con incremento de la Cr mayor al 50% de su valor basal.
La proteinuria de 24 horas se calculó por el método del ácido sul-
fosalicílico 3% (VN ≤ 150 mg/24 horas) y la presión arterial sis-
tólica (PS) y diastólica (PD) fue medida con tensiómetro de mer-
curio al momento de la BR. Se consideró síndrome nefrótico a la
proteinuria ≥ 3,5 g/24 horas con hipoalbuminemia < 3 g/dl, e hi-
pertensión arterial (HTA) a las cifras de PS y PD ≥ 140/90 mmHg.
Se diagnosticó GNRP a la asociación de proteinuria, hematuria
dismórfi ca con o sin cilindros hemáticos y aumento de la Cr en
días o menos de 12 semanas.
A todos los pacientes se les examinó el sedimento urinario por lo
menos en 2 oportunidades con microscopia óptica y contraste de
fase. La presencia de 3 o más hematíes (con > 80% de dismórfi -
cos, > 5% de acantocitos y/o eliptocitos, con o sin cilindros he-
máticos por campo de 400X) se consideró evidencia de microhe-
maturia de origen glomerular.
b. PatologíaLas muestras fueron procesadas para microscopia óptica (MO) e
inmunofl uorescencia (IF) mediante técnicas convencionales. Para
la MO se realizaron cortes seriados de 3 μm de espesor y tinciones
con hematoxilina-eosina (H-E), ácido peryódico de Schiff (PAS),
tricrómico de Masson (T. Masson) y metenamina plata (M. Ag).
El material fue considerado representativo cuando se obtuvieron
mínimamente 10 glomérulos.
Los cortes en crióstato para IF directa fueron incubados con an-
ticuerpos marcados con isotiocianato de fl uoresceína, dirigidos
contra IgG, IgA, IgM, C1q, C3 y fi brinógeno.
Las biopsias realizadas con anterioridad a la publicación de la
clasifi cación de la ISN/RPS 2004 (Tabla 1), fueron reclasifi cadas
de acuerdo con dichas modifi caciones. Los IA e IC glomerula-
res y tubulointersticiales se establecieron según los criterios de
Austin y cols.6
c. Clasifi cación de nefritis lúpica En 2004 se dio a conocer una nueva propuesta de clasifi cación
que surgió del trabajo de un grupo de nefrólogos, patólogos re-
nales y reumatólogos, reunidos en una conferencia organizada
por la ISN/RPS 5. Esta clasifi cación mantiene algunos elementos
de las anteriores pero incorpora la microscopía electrónica (ME)
para determinar la distribución y localización de los depósitos in-
munes y otras modifi caciones detalladas en la Tabla 1.
d. Índices de actividad y cronicidad de Austin y cols.6
Índice de actividad (0-24)
Hipercelularidad endocapilar (0-3+)
Exudación leucocitaria (0-3+)
Depósitos hialinos subendoteliales (0-3+)
Necrosis fi brinoide/cariorrexis (0-3+) x 2
Semilunas celulares (0-3+) x 2
Infl amación intersticial (0-3+)
Índice de cronicidad (0-12)
Esclerosis glomerular (0-3+)
Semilunas fi brosas (0-3+)
Atrofi a tubular (0-3+)
Fibrosis intersticial (0-3+)
Tabla 1. Clasifi cación de la nefritis lúpica (ISN/RPS).
Clase INL mesangial mínima.
Glomérulos normales en la MO, con depósitos mesangiales por IF.
Clase II
NL proliferativa mesangial.
Hipercelularidad puramente mesangial, de cualquier grado, o
expansión matricial en la MO, con depósitos inmunes mesangiales.
Pueden verse unos pocos y aislados depósitos parietales subepiteliales
o subendoteliales con IF o ME, pero no con la MO.
Clase III
NL focal.a
Glomerulonefritis focal, activa o inactiva, segmentaria o global, endo
y/o extracapilar, con compromiso <50% de los glomérulos, típica-
mente con depósitos subendoteliales focales, con o sin alteraciones
mesangiales.
• III (A): lesiones puramente activas: NL proliferativa focal.
• III (A/C): lesiones activas y crónicas: NL proliferativa y escle-
rosante focal.
• III (C): con cicatrices glomerulares crónicas inactivas: NL
focal esclerosante.
Clase IV
NL difusa.a
Glomerulonefritis difusa, activa o inactiva, segmentaria y/o global,
endo y/o extracapilar, con compromiso ≥50% de los glomérulos, típi-
camente con depósitos subendoteliales difusos, con o sin alteraciones
mesangiales. Esta clase se divide en difusa segmentaria (IV-S),
cuando >50% de los glomérulos afectados tienen lesiones segmenta-
rias y difusa global (IV-G), cuando >50% de los glomérulos compro-
metidos tienen lesiones globales. Se defi ne como segmentaria a la
lesión glomerular que compromete menos de la mitad del ovillo.
• IV-S (A) o IV-G (A): lesiones puramente activas: NL prolifera-
tiva difusa segmentaria o global.
• IV-S (A/C) o IV-G (A/C): lesiones activas y crónicas: NL proli-
ferativa y esclerosante difusa, segmentaria o global.
• IV-S (C) o IV-G (C): con cicatrices glomerulares crónicas
inactivas: NL esclerosante difusa, segmentaria o global.
Clase V
NL membranosa.b
Depósitos inmunes subepiteliales, globales o segmentarios, o sus
secuelas morfológicas por MO y por IF o ME, con o sin alteraciones
mesangiales.
Clase VI
NL esclerosante avanzada.
90% o más de glomérulos globalmente esclerosados sin actividad
residual.
MO: microscopia óptica. IF: inmunofl uorescencia. ME: microscopia electrónica.
a Indicar la proporción de glomérulos con lesiones activas y esclerosantes. Indicar
la proporción de glomérulos con necrosis fi brinoide y semilunas celulares. Indicar
grado (leve, moderado, severo) de atrofi a tubular, infl amación intersticial y fi bro-
sis, severidad de arteriosclerosis u otras lesiones vasculares.
b Puede ocurrir en combinación con clases III o IV, en cuyo caso ambas deberán
ser diagnosticadas. Puede mostrar esclerosis avanzada.
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Enfermedad vascular renal en el lupus eritematoso sistémico
Figura 1. Figura 2.
Figura 3. Figura 4.
Figura 5. Figura 6.
Indice de actividad. Figura 1. Glomérulos con hipercelularidad endocapilar; el de la izquierda muestra además una semiluna celular (fl echa) (PAS,
100X). Figura 2. Trombos hialinos (fl echas) (PAS, 400X). Figura 3. Necrosis fi brinoide (en rojo) (T. Masson, 200X). Figura 4. Depósitos subendoteliales
(“asas de alambre”, en rojo) (T. Masson, 1000X). Figura 5. Exudación de leucocitos neutrófi los (puntas de fl echa) (PAS, 1000X). Figura 6. Infl amación
intersticial (PAS, 400X).
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G. de Rosa, F. von Stecher, V. Albertón, G. González, M.A. Nadal
Para acordar el puntaje a cada una de las lesiones del índice de
actividad se utiliza una escala de 0 a 24 puntos, y se suman los
puntajes de cada uno de los 6 parámetros, establecidos de la si-
guiente manera: ausente: 0 punto; lesión presente en menos del
25% de los glomérulos, en 25 al 50% o en más del 50%: 1, 2 y 3
puntos, respectivamente. A la necrosis fi brinoide y a las semilunas
se les otorga puntaje doble por considerarse lesiones de mayor
gravedad. También se incluye a la infl amación intersticial dentro
de los signos de actividad, cuya tasación se efectúa en relación
al área de la biopsia ocupada por los mismos (<20%, 20-40%,
>40%: 1, 2 y 3 puntos, respectivamente). Las alteraciones inclui-
das dentro del índice de actividad son potencialmente tratables, a
diferencia de las crónicas, que representan daño irreversible.
Las lesiones que integran el índice de cronicidad de Austin y
cols. son los glomérulos con esclerosis global de los ovillos (glo-
mérulos en oblea) y las semilunas constituidas total o predo-
minantemente por colágeno, para cuya valoración se emplea la
misma metodología utilizada para las lesiones glomerulares ac-
tivas. En la actualidad, dentro de la esclerosis glomerular se in-
cluye también a la esclerosis segmentaria como expresión mor-
fológica de cronicidad. La atrofi a tubular y la fi brosis intersti-
cial completan los parámetros y se estima su porcentaje de igual
modo que el infi ltrado intersticial.
e. Clasifi cación de vasculopatíasEn este trabajo aplicamos la clasifi cación de Appel y cols.8 de com-
plicaciones vasculares en el LES con algunas modifi caciones, es-
pecialmente en la categoría de los depósitos de inmunocomple-
jos que dicha clasifi cación denomina “no complicados” (Tabla 2).
• Arterio-arteriolosclerosis: incluye hialinosis arteriolar (Figura
11), engrosamiento de la media por hipertrofi a, hiperplasia o re-
modelación, fi brosis intimal arterial (Figura 12) y reduplicación
de fi bras elásticas. Las lesiones fueron clasifi cadas como leves,
moderadas o severas de acuerdo con el grado de reducción de las
luces (leves: <25%; moderadas: 25-50%; severas: >50%)
Figura 7. Figura 8.
Figura 9. Figura 10.
Indice de cronicidad. Figura 7. Glomérulo en oblea (PAS, 200X). Figura 8. Semiluna fi brosa (SF) (PAS, 200X). Figura 9. Atrofi a tubular con túbulos
retraídos con membranas engrosadas y dilatados, con cilindros hialinos (rojo) (PAS, 40X). Figura 10. Fibrosis intersticial (azul) (T. Masson, 200X).
SF
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Enfermedad vascular renal en el lupus eritematoso sistémico
• Depósitos inmunes no complicados (DINC): en la MO, los
vasos son normales o presentan engrosamiento subendote-
lial o medial por material hialino, vítreo (Figura 13). La IF
muestra depósitos granulares de inmunoglobulinas y com-
plemento (IgG, IgA, IgM, C1q y C3 en combinaciones varia-
bles) en arteriolas renales (Figura 14). Pueden ocurrir en
cualquier clase de NL, aunque son más comunes en las for-
mas proliferativas.
Como en algunas ocasiones estos depósitos causan oclusión
completa o suboclusión de los vasos comprometidos y daño
isquémico, en aquellos casos con reducción severa de las lu-
ces (>50%), decidimos llamarlos depósitos de inmunocom-
plejos complicados (DIC) (Figura 15).
• Vasculopatía necrotizante no infl amatoria (VNNI): afecta ar-
teriolas preglomerulares y menos frecuentemente las interlobulares.
Las luces están reducidas u ocluidas por un material eosinofílico, dé-
bilmente PAS positivo y fucsinófi lo con T. Masson (Figura 16). La IF
revela depósitos de Ig, complemento (Figura 17) y fi brinógeno. El
endotelio puede presentar tumefacción, desprendimiento o necrosis.
• Vasculitis necrotizante infl amatoria o vasculitis verdadera:
esta lesión se caracteriza por infi ltración leucocitaria de la pared
vascular por neutrófi los y mononucleares (Figura 18), que fre-
cuentemente se asocia con necrosis fi brinoide y ruptura de la lá-
mina elástica. La IF demuestra depósitos de fi brina.
• Microangiopatía trombótica: la microangiopatía trombóti-
ca afecta preferentemente arteriolas preglomerulares y arterias
interlobulares. En muchos casos es muy difícil de distinguir de
la VNNI, ya que el daño endotelial, la necrosis fi brinoide de la
pared y trombosis de la luz también son hallazgos comunes en
esta lesión vascular. En las arterias interlobulares, la íntima pue-
de evidenciar aspecto mucoide o edematoso y proliferación inti-
mal concéntrica (Figura 19). La IF muestra positividad para fi bri-
nógeno y en ocasiones para IgM o C3.
Figura 11. Hialinosis arteriolar (PAS, 400X). Figura 12. Fibrosis intimal arterial moderada (T. Masson, 200X).
Figura 13. Depósitos hialinos en la pared arteriolar
(depósito inmune no complicado) (PAS, 200X).
Figura 14. Depósitos de IgG en la pared arterio-
lar (no complicados) (IF-IgG, 200X).
Figura 15. Depósitos hialinos suboclusivos (de-
pósitos inmunes complicados) (PAS, 200X).
Tabla 2. Lesiones vasculares en el LES.
• Arterio-arteriolosclerosis
• Depósitos inmunes (no complicados y complicados)
• Vasculopatía necrotizante no infl amatoria (también llamada vasculopatía lúpica)
• Vasculitis necrotizante infl amatoria (tipo poliangeítis microscópica, también
llamada vasculitis verdadera)
• Microangiopatía trombótica (asociada a síndrome urémico hemolítico, púr-
pura trombótica trombocitopénica o anticuerpos antifosfolípidos)
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G. de Rosa, F. von Stecher, V. Albertón, G. González, M.A. Nadal
f. Análisis estadístico Para las variables continuas se calcularon los promedios (X) y
como medida de dispersión el desvío estándar (DE). Los resultados
se expresaron como X ± DS.
Para analizar las diferencias entre los grupos se utilizaron las
pruebas de Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, el test de comparacio-
nes múltiples de Dunn y la prueba exacta de Fisher.
Los datos se procesaron con GraphPad InStat versión 3.00 para
Windows 95, GraphPad Software, San Diego, California, EE.UU.
En todo el estudio los valores de p < 0,05 fueron considerados es-
tadísticamente signifi cativos.
Resultados
Parámetros clínicosEl estudio incluyó en total 160 pacientes adultos con diag-
nóstico de NL, 3 clase II, 15 clase III, 119 clase IV, 8 clase V, 10
clases V + IV y 5 clases V + III . Fueron 142 mujeres (88,7%) y
18 varones (11,2%) con edad promedio de 31,5 años. Todos sa-
tisfacían un mínimo de 4 criterios de la Asociación Americana
de Reumatología para el diagnóstico de LES.
El grupo A (vasos normales; n = 44 pacientes) estuvo integrado
por 38 mujeres y 6 varones, con edad promedio de 31,7 ± 11,4 años
(rango: 18-65 años), el grupo B (arteriosclerosis; n = 50 pacien-
tes) por 45 mujeres y 5 varones, con edad promedio de 34,1 ± 9,0
años (rango: 20-58 años), y el grupo C (vasculopatías lúpicas; n =
66 pacientes) por 59 mujeres y 7 varones, con edad promedio de
33,5 ± 11,3 años (rango: 16-64 años). La Tabla 3 muestra los diferen-
tes hallazgos morfológicos vasculares y su categorización estable-
cida mediante MO e IF. Se investigaron anticuerpos antifosfolípidos
en todos los casos con lesiones vasculares no arterioescleróticas.
Los tiempos de evolución del LES variaron entre 1 mes y 24 años,
con promedios de 4,7, 5,2 y 4,9 años para los grupos A, B y C, res-
pectivamente. Las cifras de Cr, proteinuria, PS y PD de cada grupo
se expresan en la Tabla 4.
Se detectó microhematuria glomerular en la totalidad de los pa-
cientes. La IR fue más frecuente en el grupo C, cuya Cr sérica fue
signifi cativamente mayor que la de los restantes grupos (X = 1,63
Figura 16. Necrosis y trombosis arteriolar (T. Masson, 200X). Figura 17. Depósito de complemento en arteriola (IF, anti C1q, 400X).
Figura 18. Infi ltración leucocitaria de la pared arteriolar (H&E 400X). Figura 19. Hiperplasia intimal concéntrica y trombosis arteriolar (M. Ag,
200X).
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Enfermedad vascular renal en el lupus eritematoso sistémico
mg/dl; p = 0,0005), mientras que el grupo A tuvo las cifras de Cr
más bajas (X = 0,98 mg/dl). Estos datos de la función renal coin-
ciden con el porcentaje de GNRP, que fue del 33,3% en el grupo
C, 18% en el B y 9% en el A. También se registraron proteinurias
más elevadas en los pacientes del grupo C (p = 0,008).
En el grupo A hubo 31,8% de pacientes hipertensos (14 casos), en
el B 42% (21 casos) y en el C 58,7% (37 casos). Aunque la HTA fue
más frecuente y severa en los pacientes con vasculopatías lúpicas,
las PS y PD promedio fueron 135,9 mmHg y 84,1 mmHg, respecti-
vamente, y al comparar los grupos entre sí, sólo hubo diferencias
signifi cativas en la PS entre los grupos A y C, mientras que la PD
no alcanzó el nivel de signifi cancia.
En la Tabla 5 se indica la distribución por clases de las NL en cada
uno de los grupos, y en la Tabla 6 los respectivos IA e IC.
La comparación de los IA entre los grupos A y B no mostró dife-
rencias signifi cativas, pero sí las hubo entre los grupos A y C (p
< 0,0001) y entre B y C (p < 0,0001). Los IC también estuvieron
signifi cativamente elevados en los grupos B y C con respecto al
grupo con vasos normales (p < 0,0074).
Del total de BR analizadas retrospectivamente, 44 (27,5%) mostraron
vasos normales en la MO (Figura 20) y ausencia de depósitos en la IF.
En este grupo se registraron las cifras de Cr, porcentaje de GNRP,
proteinuria y PS y PD más bajas; no obstante, 14 pacientes
(31,8%) eran hipertensos. La edad promedio fue semejante a la de
los otros grupos y si bien predominó la clase IV (total = 63,6%; 24
casos y otros 4 con asociación de clases V y IV), el 36,4% restante
tuvo otras categorías de NL.
El grupo A también evidenció menor porcentaje de lesiones cró-
nicas, con un IC promedio de 2,6, el más bajo de toda la serie.
El grupo B incluyó 50 BR (31,2%) con lesiones arterioscleróticas
consistentes en hialinosis arteriolar con depósitos de IgM y/o C3,
fi brosis intimal arterial con reduplicación de fi bras elásticas e hi-
pertrofi a medial, de grado leve en 66%, moderado en 32% y se-
vero en 2% (Figuras 21 a 24).
Este grupo de pacientes mostró Cr promedio de 1,2 mg/dl y cifras de
PS y PD más elevadas que aquellos con vasos normales (131,6 mmHg
y 80,1 mmHg versus 125,1 mmHg y 79,5 mmHg, respectivamente);
sin embargo, las diferencias no fueron signifi cativas. Se diagnosti-
có IR en 13 casos (26%), que correspondió a GNRP en el 18%. Hubo
21 pacientes hipertensos (42%) y la proteinuria fue mayor que en el
grupo A (3,9 g/24 horas versus 3,2 g/24 horas; no signifi cativo).
El estudio histopatológico del grupo B demostró 37 NL clase IV
(74%), un IA promedio semejante al del grupo A y un IC signifi -
cativamente mayor que el IC de aquél (3,5 versus 2,6; p < 0,05).
El grupo C estuvo integrado por 66 vasculopatías vinculadas al
LES, 46 correspondieron a depósitos inmunes, 34 de ellas del tipo
DINC y 12 con oclusión o suboclusión de la luz (DIC) (Figuras 25
y 26), 17 fueron VNNI y los 3 casos restantes incluyeron 2 mi-
croangiopatías trombóticas y un síndrome antifosfolipídico, los
cuales fueron excluidos del análisis estadístico.
La Cr promedio del grupo C fue 1,6 mg/dl, la proteinuria 4,7
g/24 horas, la PS 135,9 mmHg y la PD 84,1 mmHg; estos valo-
res fueron los más altos de la serie, con diferencias signifi cativas
respecto de los demás grupos, excepto la PD. Un tercio de los
casos fueron GNRP, cifra signifi cativamente mayor que la obser-
vada en los grupos A y B (p = 0,0021 y 0,0355, respectivamente).
Figura 20. Arteriola intersticial normal (T. Masson, 100X).
Tabla 3. Características histológicas de los vasos renales en 160 NL.
n %
Vasos normales 44 27,5
Arteriosclerosis
• Leve
• Moderada
• Severa
50
(33)
(16)
(1)
31,2
Depósito de inmunocomplejos
• no complicados
• complicados
46
(34)
(12)
28,7
Vasculopatía necrotizante no infl amatoria 17 10,6
Microangiopatía trombótica 2 1,3
Síndrome antifosfolípido 1 0,6
Tabla 4. Datos clínicos de los tres grupos de pacientes con NL.
Grupo A Grupo B Grupo C p
Edad (X ± DE; años) 31,7 ± 11,4 34,1 ± 9,0 33,5 ± 11,3 0,2793
Evolución (X ± DE; años) 4,7 ± 5,8 5,2 ± 5,5 4,9 ± 5,5 0,8591
Cr sérica (X ± DE; mg/dl) 0,98 ± 0,8 1,2 ± 1,1 1,6 ± 1,3 0,0005
Proteinuria (X ± DE; g/ 24 h) 3,2 ± 2,8 3,9 ± 5,2 4,7 ± 3,2 0,008
PS (X ± DE; mmHg) 125,1 ± 19,9 131,6 ± 22,3 135,9 ± 22,0 0,0446
PD (X ± DE; mmHg) 79,5 ± 14,2 80,1 ± 12,6 84,1 ± 14,1 0,1112
Tabla 5. Clases de NL en cada uno de los grupos.
Grupo A Grupo B Grupo C
Clase II 1 2 0
Clase III 9 6 0
Clase IV 24 37 58
Clase V 3 3 2
Clase V + III 3 2 0
Clase V + IV 4 0 6
Tabla 6. Índices de actividad y cronicidad en cada uno de los grupos.
Grupo A Grupo B Grupo C p
Indice de actividad 8,2 ± 3,1 8,0 ± 3,2 10,8 ± 3,5 <0,0001
Indice de Cronicidad 2.6 ± 1.1 3.5 ± 1.2 3.5 ± 1.7 0.0074
252
G. de Rosa, F. von Stecher, V. Albertón, G. González, M.A. Nadal
El 97% de las vasculopatías lúpicas se encontró en la NL cla-
se IV y las 2 restantes en la NL membranosa (Figura 27). Debe
destacarse que los DIC y las VNNI con reducción severa de las
luces de las arteriolas del hilio glomerular se asociaron fre-
cuentemente con colapso isquémico de las paredes capilares
(Figura 28).
Aunque el número de casos es pequeño, especialmente para
los DIC y las VNNI, se decidió comparar a estos subgrupos en-
tre sí, ya que no existen estudios previos que hayan investiga-
do si las manifestaciones clínicas y patológicas de los pacien-
tes con estas vasculopatías difieren o son semejantes.
La Tabla 7 muestra las características clínicas e histopatoló-
gicas de los pacientes del grupo C, subdivididos en aquellos
con DINC (C1), DIC (C2) y VNNI (C3).
Los pacientes con DINC (Figuras 29 y 30) tuvieron valores
mayores que aquellos con vasos normales en todos los pará-
metros analizados; no obstante, el aumento fue muy seme-
jante al grupo con lesiones vasculares arterioscleróticas y no
significativo en las pruebas estadísticas.
Los DIC (Figuras 31 y 32) fueron hallados en NL clase IV
(11/12) y en una clase V. Según estos resultados preliminares,
en este subgrupo las cifras de Cr fueron superiores a las de las
demás patologías vasculares, la IR estuvo presente en el 66,6%
de los casos y hubo 58% de GNRP (C2 versus C1, p = 0,0210;
C2 versus A, p = 0,0008; C2 versus B, p = 0,0083). La protei-
nuria también fue más elevada que en los DINC y las VNNI, el
66,6% fueron hipertensos e histológicamente presentaron ma-
yor número de lesiones crónicas y los IC más altos (X = 5,5).
La VNNI (Figuras 33 a 36) fue hallada en las NL clase IV con IA
más altos (X = 13,5), que resultaron los mayores entre los diferen-
tes subgrupos de vasculopatías lúpicas (p = 0,0006). En estos pa-
cientes también se registraron las PS y PD más elevadas, mientras
que la Cr tuvo un promedio de 1,9 mg/dl, inferior a los DIC, pero
junto con éstos fueron las lesiones vasculares halladas en la ma-
yoría de pacientes con IR. El 58,8% de los casos con VNNI pre-
sentó IR, en comparación con el 26,5% de aquellos con DINC (p
= 0,0338); sin embargo, no hubo diferencias signifi cativas en el
porcentaje de GNRP entre las VNNI y los DIC (p = 0,7104).
Figura 21. Hialinosis arteriolar severa (PAS, 400X). Figura 22. Depósitos en íntima arteriolar (IF, anti-C3, 400X).
Figura 23. Fibrosis intimal arterial moderada (PAS, 200X). Figura 24. Hipertrofi a medial arteriolar (PAS, 400X).
253
Enfermedad vascular renal en el lupus eritematoso sistémico
En esta serie también se hallaron 2 pacientes con microangiopa-
tía trombótica [MAT 1 y MAT 2] (Figuras 37 y 38) y uno con sín-
drome antifosfolípido (SAF), cuyas biopsias evidenciaron NL cla-
se IV; en el SAF se observaron además lesiones vasculares vincu-
lables a él (Figuras 39 y 40). Las características clinicopatológi-
cas de estos 3 casos, no incluidos en el análisis estadístico, se des-
criben en la Tabla 8.
A diferencia de las vasculopatías con oclusión de la luz por depó-
sitos inmunes o trombosis descriptas previamente, estos 3 casos
no desarrollaron IR aguda o de rápida progresión y la HTA sólo es-
tuvo presente en la paciente con SAF.
Discusión
El compromiso vascular en el LES es frecuente y se estima que
10-40% de los pacientes tienen alguna forma de vasculopa-
tía.12 En esta serie de 160 NL, la incidencia fue del 72,5%, y el
39,3% consistió en depósitos inmunológicos extensos.
La presencia de inmunocomplejos en el endotelio es considera-
da la causa principal de la mayoría de las lesiones vasculares des-
criptas en el LES y la activación del complemento, probablemen-
te a través de la formación de C5b-9, se cree que contribuye a la
necrosis y destrucción de la membrana basal endotelial. La ex-
presión del componente C4d en las plaquetas de pacientes lúpi-
cos adiciona argumento para la propuesta patogénica del com-
plemento en el desarrollo de trombosis.13 Cohen y cols. sostienen
que el rol del complemento en la inducción de trombosis no es
dependiente del nivel de anticuerpos antifosfolípidos y sugieren
que la inmunodetección de C4d en los glomérulos podría identi-
fi car pacientes con riesgo de trombosis.14 También se ha descripto
en el LES un efecto protrombótico mediado por C5a, el cual indu-
ce la liberación de heparán sulfato por la célula endotelial.
Los anticuerpos antiendotelio, antiDNA de doble cadena y an-
tifosfolípidos, comúnmente presentes en el LES, pueden cau-
sar daño endotelial al desencadenar una respuesta infl amatoria.
Recientemente, se ha demostrado la participación de la cascada
del complemento para mediar la formación de trombosis induci-
da por anticuerpos antifosfolípidos.15
Figura 27. Sector de un glomérulo con NL clase V y a su lado, arteriola con
depósito inmune complicado (T. Masson 400X).
Figura 28. Necrosis fi brinoide de la arteriola aferente y severo colapso
isquémico de los capilares glomerulares (PAS, 400X).
Figura 25. Comparación de la morfología de los depósitos inmunes com-
plicados (DIC) y no complicados (DINC) (PAS, 200X).
Figura 26. Depósitos de inmunocomplejos que reducen u ocluyen las lu-
ces arteriolares (C1q, 200X).
254
G. de Rosa, F. von Stecher, V. Albertón, G. González, M.A. Nadal
Figura 29. Leve engrosamiento hialino de la pared arteriolar (PAS, 400X). Figura 30. Depósitos de C1q en pared arteriolar (IF, 400X).
Figura 31. Depósitos suboclusivos en pared arteriolar (PAS, 400X). Figura 32. Arteriola con extensos depósitos inmunes y luz reducida (IgG,
400X).
Figura 33. NL proliferativa difusa y necrosis fi brinoide de la arteriola afe-
rente (PAS, 200X).
Figura 34. Arteriola con necrosis fi brinoide y trombosis, sin infi ltración
infl amatoria de la pared (PAS, 400X).
255
Enfermedad vascular renal en el lupus eritematoso sistémico
Los pacientes lúpicos suelen manifestar alteraciones en la expre-
sión de moléculas de adhesión, especialmente selectina-E, ICAM-
1 (molécula de adhesión intercelular) y VCAM-1 (molécula de ad-
hesión de la célula vascular). La activación de células endotelia-
les y el consecuente aumento de la expresión de moléculas de ad-
hesión serían claves en la patogenia de estas vasculopatías. Hasta
el momento, la BR es el método principal para la detección del
daño endotelial, aunque recientemente se han investigado algu-
nos marcadores biológicos circulantes, como la trombomodulina,
selectina-E soluble y VCAM-1 por ELISA, demostrándose que los
niveles de trombomodulina y VCAM-1 se hallan signifi cativamen-
te elevados en los pacientes con NL y lesiones vasculares. Por otra
parte, se ha investigado el nivel de trombomodulina en pacien-
tes con y sin microangiopatía trombótica, evidenciándose valores
signifi cativamente mayores en quienes tienen dicha lesión vascu-
lar.16 También se ha intentado detectar lesiones vasculares me-
Figura 37. Trombosis arteriolar (MAT 1) (T. Masson, 400X). Figura 38. Hiperplasia intimal concéntrica (MAT 2) (T. Masson, 400X).
Figura 35. Extensos depósitos inmunes en todo el espesor de la pared
arteriolar (C1q, 400X).
Figura 36. Oclusión de la luz arteriolar por depósitos de inmunocomplejos
(IgG, 400X).
Tabla 7. Parámetros clínicos, índices de actividad y cronicidad de los subgrupos C1, C2 y C3.
C1 DINC C2 DIC C3 VNNI p
Edad (X ± DE; años) 33,8 ± 10,9 32,4 ± 8,1 33,5 ± 14,1 0,8889
Cr sérica (X ± DE; mg/dl) 1,2 ± 0,8 2,4 ± 1,4 1,9 ± 1,6 0,0035
Proteinuria (X ± DE; g/24 h) 4,0 ± 3,4 5,9 ± 2,9 5,0 ± 2,9 0,0473
PS (X ± DE; mmHg) 128,7 ± 17,8 135,8 ± 20,8 150,6 ± 24,3 0,0039
PD (X ± DE; mmHg) 79,3 ± 12 85,8 ± 12,9 92,6 ± 15,0 0,0056
Indice de actividad 10,3 ± 2,7 8,1 ± 3,3 13,5 ± 3,3 0,0006
Indice de cronicidad 2,9 ± 1,1 5,5 ± 2,0 3,2 ± 1,5 0,0005
Tabla 8. Hallazgos en dos pacientes con MAT y uno con SAF asociados a NL.
MAT 1 MAT 2 SAF
Edad (años) 26 32 22
Sexo F F F
Cr sérica (mg/dl) 1,3 1,1 0,9
Proteinuria (g/24 h) 0,2 2,5 2,9
PS (mmHg) 110 110 140
PD (mmHg) 70 60 100
Clase de NL IV-G (A/C) IV-G (A/C) IV-S (A/C)
Índice de actividad 7 9 6
Índice de cronicidad 4 5 4
256
G. de Rosa, F. von Stecher, V. Albertón, G. González, M.A. Nadal
diante el conteo de células endoteliales circulantes y un estudio
reciente basado en este método no mostró diferencias entre pa-
cientes con NL sin lesiones vasculares y controles, pero fue signi-
fi cativamente mayor en aquellos con compromiso vascular, es-
pecialmente en los que tenían microangiopatía trombótica.17 Por
otra parte, hubo una estrecha correlación entre el número de cé-
lulas endoteliales circulantes con la Cr y la presión arterial. Este
procedimiento podría ser útil como marcador potencial de vascu-
lopatía en la NL y también para monitorear la severidad, actividad
de la enfermedad y la efi cacia del tratamiento.
El desarrollo acelerado de arteriosclerosis es una complicación
conocida en las enfermedades autoinmunes, entre ellas el LES
y el SAF. La peroxidación de lípidos es frecuente en estos pa-
cientes y contribuye a la infl amación vascular; la formación en
la pared arterial de complejos constituidos por lipoproteínas
de baja densidad oxidadas y glicoproteína I beta 2, que son li-
berados a la circulación, junto con la detección de autoanti-
cuerpos contra ellos, sugiere la naturaleza inmunogénica de
los complejos y un rol proaterogénico activo en estos proce-
sos autoinmunes.18
De los 50 pacientes con lesiones arterioscleróticas, el 66% tuvo
hialinosis arteriolar, fi brosis intimal arterial o hipertrofi a muscu-
lar leves; en el tercio restante, éstas fueron de grado modera-
do y sólo en uno severas. No obstante y a pesar de que la pre-
sión arterial, Cr y proteinuria fueron más elevadas que en el gru-
po A, no hubo diferencias signifi cativas con respecto a dicho gru-
po. Entre las variables patológicas analizadas, sólo el IC fue sig-
nifi cativamente mayor que el del grupo sin alteraciones vascula-
res (p < 0,05).
Dentro de las vasculopatías lúpicas, los DINC son la lesión vascu-
lar más común, que se caracteriza por depósitos granulares de in-
munoglobulinas (IgG, IgA e IgM en combinaciones variables), ge-
neralmente asociados con depósitos de C1q y C3, en arteriolas,
capilares e incluso venas. El hallazgo de IgM y C3 es insufi cien-
te para el diagnóstico de esta vasculopatía, ya que ambos compo-
nentes se hallan frecuentemente atrapados en forma inespecífi ca
en los vasos con arteriosclerosis, patología que, como se ha vis-
to, no es rara en estos pacientes. En la MO los vasos son norma-
les o presentan engrosamiento subendotelial y medial por mate-
rial hialino, vítreo.
Este tipo de lesión puede ocurrir en cualquier clase de NL, aunque
es más común en las formas proliferativas.
En nuestro estudio, de los 66 pacientes con vasculopatías atri-
buibles al LES, el 51,5% mostró DINC. Clínicamente, este subtipo
fue muy semejante al grupo B, tanto en las cifras de Cr (1,2 mg/
dl en ambos), GNRP (17,6% versus 18%), proteinuria (4 g versus
3,9 g/24 horas), PS (128,7 versus 131,6 mmHg) y PD (79,3 versus
80,1 mmHg) y sin diferencias signifi cativas con respecto al grupo
A. Sólo el IA resultó signifi cativamente mayor que el de los gru-
pos A (p = 0,0039) y B (p = 0,0018).
Los DIC sólo fueron hallados en 12 NL, 11 clase IV y una membra-
nosa; no obstante, merecen un comentario especial porque 8 de
ellos (66,6%) se asociaron con HTA e IR y en general todas las BR
mostraron mayor número de lesiones crónicas, con un IC prome-
dio de 5,5 e IA más bajos que el resto de las vasculopatías lúpicas.
El compromiso de la luz vascular por estos depósitos y la isquemia
subsecuente probablemente sean responsables de la glomerulos-
clerosis y del mayor daño tubulointerstical crónico evidenciados
en estos pacientes.
En 1997, Takazoe y cols.19 publicaron un caso con características
similares a lo que nosotros hemos denominado DIC, bajo la de-
nominación de depósitos masivos no complicados de inmuno-
complejos en un paciente lúpico sin lesiones glomerulares acti-
vas, con extensos depósitos circunferenciales en arteriolas y ar-
terias pequeñas, sin necrosis, trombosis o infl amación de la pared
vascular, asociados con disfunción renal e isquemia glomerular.
El depósito de inmunocomplejos dentro de las luces capilares glo-
merulares (trombos hialinos) y arteriolas preglomerulares puede
relacionarse con IRA e HTA severa; el reconocimiento de estas al-
teraciones en la BR es de gran utilidad por su potencial refracta-
riedad a los tratamientos con pulsos convencionales y su respues-
ta favorable a la plasmaféresis en algunos casos.20
La VNNI fue la segunda forma de compromiso vascular vinculado
al LES más frecuente en esta serie luego de los DINC; su signifi ca-
Figura 39. Arteria interlobar con severa fi brosis intimal y recanalización
de la luz en SAF (T. Masson, 200X).
Figura 40. Arteriola con severa hiperplasia fi brosa intimal en SAF (T. Mas-
son, 400X).
257
Enfermedad vascular renal en el lupus eritematoso sistémico
do clínico y su rol en la fi siopatología renal no han sido bien es-
tablecidos hasta el momento, probablemente por su coexistencia
con glomerulonefritis proliferativa activa.
Sung y cols.21 han descripto un paciente lúpico con manifesta-
ciones clínicas de GNRP y cardiomiopatía isquémica, cuya prime-
ra BR mostró NL proliferativa leve y VNNI. En la segunda BR, rea-
lizada un mes después ante la persistencia de la IR, se halló una
evidente glomerulopatía isquémica. La ausencia de otras lesiones
que justifi caran el fallo renal les ha permitido a estos autores en-
fatizar el rol de la obliteración microvascular en la fi siopatología
de la IR aguda y disfunción miocárdica de ese paciente. Esto in-
dicaría que el pronóstico renal y la posibilidad de recuperación
pueden estar determinados en forma independiente por las le-
siones oclusivas vasculares, razón por la cual es indispensable su
oportuno y adecuado reconocimiento histopatológico. No obs-
tante, comúnmente la VNNI con IR aguda o de rápida progresión
se asocia con NL clase IV.
En este trabajo la VNNI fue observada en NL clase IV, una de ellas
en combinación con clase V. Todas tenían IA elevado (X = 13,5) y
clínicamente el 82,3% de los pacientes presentó HTA y el 58,8%
deterioro de la función renal, con Cr promedio de 1,9 mg/dl.
La MAT puede ser la única complicación del LES o presentarse
junto a alguna de las clases de NL. Su incidencia es baja, menor
al 3%;8,22 generalmente no se asocia con anemia hemolítica mi-
croangiopática, aunque esta manifestación hematológica puede
estar presente. Según trabajos previos, la sobrevida renal se re-
laciona con la extensión y severidad de las lesiones vasculares.23
Debe destacarse que en los 2 casos de microangiopatía trombóti-
ca descriptos en nuestra serie, el número de vasos con dichas le-
siones fue escaso, lo cual quizás explique la ausencia de HTA e IR
que comúnmente se asocian a estas formas de vasculopatías.
Aunque los anticuerpos antifosfolípidos, tanto anticardiolipina
como anticoagulante lúpico, se encuentran en el 40% de los pa-
cientes lúpicos,24 los mecanismos fi siopatológicos de la MAT renal
en el LES no se conocen con certeza y la BR es el único método
para su diagnóstico y evaluación pronóstica.
La vasculitis verdadera, con necrosis e infi ltración infl amatoria de
la pared vascular, es una complicación muy poco frecuente. Otros
síndromes clínicos de vasculopatía incluyen el SAF, púrpura trom-
bocitopénica y trombosis de vena renal, que han sido referidos
hasta en el 5% de pacientes lúdicos.8,25
La nefropatía del SAF se caracteriza por lesiones trombóticas en
glomérulos y arteriolas (microangiopatía trombótica) en la etapa
aguda e hiperplasia intimal fi brosa de las arterias interlobulares y
arteriolas, trombos organizados con o sin recanalización y atrofi a
cortical focal en la cronicidad. Las manifestaciones clínicas rena-
les más comunes son IR aguda o crónica, HTA habitualmente se-
vera, proteinuria de grado leve a severo y hematuria.26,27
Los anticuerpos anticardiolipina (aCL) IgG generalmente son po-
sitivos persistentemente en pacientes con SAF y complicaciones
trombóticas, y se han propuesto dos mecanismos patogénicos
asociados con la presencia de aCL, uno relacionado con coagula-
ción anormal y el otro con injuria de la célula endotelial.28
La ausencia de vasculitis necrotizante infl amatoria entre las
NL revisadas coincide con la rareza de la lesión referida por
varios autores.29,30
La actual clasifi cación de la ISN/RPS estipula que el diagnósti-
co de la NL debe incluir el grado de enfermedad vascular aun-
que a todas las lesiones vasculares por inmunocomplejos las en-
globa bajo la denominación de vasculopatía lúpica, para distin-
guirlas de la vasculitis infl amatoria semejante a la poliangeí-
tis microscópica y considera que todas ellas pueden asociarse o
no a glomerulonefritis por inmunocomplejos, combinación que
se relaciona con mayor riesgo de progresión a enfermedad re-
nal terminal.31
Conclusiones
Las complicaciones vasculares en el LES son muy frecuentes y tie-
nen implicancias en la evolución, pronóstico y tratamiento de los
pacientes lúpicos. En este trabajo se halló compromiso vascular
en el 72,5% de los casos y al compararse los efectos sobre la pre-
sión arterial, proteinuria y creatininemia, se demostró que todos
estos parámetros estuvieron elevados, en especial en los DIC y las
VNNI, patologías que se expresaron habitualmente como protei-
nuria en rango nefrótico, HTA y rápido deterioro de la función re-
nal de tipo GNRP, resaltando que este síndrome no corresponde
únicamente a proliferación extracapilar o glomerulonefritis seve-
ras, sino también a afectación tubulointersticial aguda y en oca-
siones a compromiso vascular intrarrenal como algunos de los
que se analizan en este trabajo.
La asociación con NL proliferativas, generalmente difusas y seve-
ras, quizás sea la razón por la cual estas lesiones han permaneci-
do subestimadas durante mucho tiempo, y una prueba de ello es
que no están incluidas en los índices de actividad y cronicidad de
Austin, probablemente los más utilizados en nefropatología como
complemento de las clasifi caciones que se fueron creando y mo-
difi cando a lo largo de las últimas décadas.
Los DINC son las lesiones más comúnmente halladas y aunque
suele denominarse vasculopatía lúpica a cualquier lesión vascu-
lar con depósito de inmunocomplejos en el LES, aparentemente
su signifi cado no es equivalente al de los DIC y las VNNI, que con-
sideramos lesiones de mayor severidad y con graves implicancias
respecto al pronóstico, más allá de que el número de casos anali-
zados sea relativamente pequeño.
En conclusión, las diferencias clínicopatológicas halladas entre
los pacientes con y sin patología vascular, en especial en aque-
llos con DIC y VNNI, sugieren la infl uencia de estas lesiones sobre
la expresión clínica y especialmente en el pronóstico, lo cual hace
aconsejable su correcta clasifi cación y probablemente su inclu-
sión dentro de los índices de actividad de la NL.
Bibliografi a
1. Mok CC. Prognostic factors in lupus nephritis. Lupus 2005;14:39-44.
2. Kashgarian M. Lupus nephritis: Lessons from the path lab. Kidney Int
1994;45:928-938.
3. Seshan SV, Jennette JC. Renal disease in systemic lupus erythemato-
sus with emphasis on classifi cation of lupus glomerulonephritis: ad-
vances and implications. Arch Pathol Lab Med 2009;133:233-248.
4. Churg J, Sobin LH. Renal disease: classifi cation and atlas of glomeru-
lar diseases. Tokyo, New York: Igaku-Shoin, 1982;127-131.
258
G. de Rosa, F. von Stecher, V. Albertón, G. González, M.A. Nadal
5. Weening JJ, D´Agati V, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB,
Balow JA, Bruijn JA, Cook T, Ferrario F, Fogo AB, Ginzler EM, Hebert L,
Hill G, Hill P, Jennette JC, Kong NC, Lesavre P, Lockshin M, Looi LM,
Makino H, Moura LA, Nagata M. The classifi cation of glomerulone-
phritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int 2004;
65:521-530.
6. Austin HA III, Muenz LR, Joyce KM, Antonovych TT, Balow JE. Diffuse
proliferative lupus nephritis. Identifi cation of specifi c pathologic fea-
tures affecting renal outcome. Kidney Int 1984;25:689-695.
7. Tsumagari T, Fukumoto S, Kinjo M, Tanaka K. Incidence and signifi -
cance of intrarrenal vasculopathies in patients with systemic lupus
erythematosus. Hum Pathol 1985;16:43-49.
8. Appel GB, Pirani CL, D´Agati V. Renal vascular complications of sys-
temic lupus erythematosus. J Am Soc Nephrol 1994;4:1499-1515.
9. Banfi G, Bertani T, Boeri V, Faraggiana T, Mazzucco G, Monga G, Sa-
cchi G. Renal vascular lesions as a marker of poor prognosis in pa-
tients with lupus nephritis. Am J Kidney Dis 1991;18:240-248.
10. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology re-
vised criteria for the classifi cation of systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum 1997;40:1725.
11. Petri M. Review of classifi cation criteria for systemic lupus erythe-
matosus. Rheum Dis Clin North Am 2005;31:245-254.
12. Cieslik P, Hrycek A, Kłucinski P. Vasculopathy and vasculitis in syste-
mic lupus erythematosus. Pol Arch Med Wewn 2008;118:57-63.
13. Navratil JS, Manzi S, Kao AH, Krishnaswami S, Liu CC, Ruffi ng MJ,
Shaw PS, Nilson AC, Dryden ER, Johnson JJ, Ahearn JM. Platelet C4d
is highly specifi c for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum
2006;54:670-674.
14. Cohen D, Koopmans M, Kremer Hovinga ICL, Berger SP, van Gronin-
gen MR, Steup-Beekman GM, de Heer E, Bruijn JA, Bajema IM. Poten-
tial for glomerular C4d as an indicator of thrombotic microangiopa-
thy in lupus nephritis. Arthritis & Rheumatism 2008;58:2460-2469.
15. Pierangeli SS, Chen PP, Gonzalez EB. Antiphospholipid antibodies and
the antiphospholipid syndrome: an update on treatment and patho-
genic mechanisms. Curr Opin Hematol 2006;13:366-375.
16. Yao GH, Liu ZH, Zhang X, Zheng CX, Chen HP, Zeng CH, Li LS. Circulating
thrombomodulin and vascular cell adhesion molecule-1 and renal vas-
cular lesion in patients with lupus nephritis. Lupus 2008;17: 720-726.
17. Yao G, Liu ZH, Zheng C, Zhang X, Chen H, Zeng C, Li LS. Evaluation of
renal vascular lesions using circulating endothelial cells in patients
with lupus nephritis. Rheumatology 2008;47:432-436.
18. Matsura E, Kobayashi K, Lopez LR. Atherosclerosis in autoimmune di-
seases. Curr Rheumatol Rep 2009;11:61-69.
19. Takazoe K, Shimada T, Nakano H, Kawamura T, Utsunomiya Y, Ka-
nai T, Kitajima T, Yamaguchi Y, Joh K, Mitarai T, Sakai O. Massi-
ve uncomplicated vascular immune complex deposits in the kid-
ney of a patient with systemic lupus erythematosus. Clin Nephrol
1997;48:195-198.
20. Wu CT, Fu LS, Wen MC, Hung SC, Chi CS. Lupus vasculopathy combi-
ned with acute renal failure in lupus nephritis. Pediatr Nephrol 2003;
18:1304-1307
21. Sung JM, Hsu SC, Chen FF, Huang JJ. Systemic lupus erythemato-
sus presented as non-infl ammatory necrotizing vasculopathy-indu-
ced ischemic glomerulopathy and small vessels-related ischemic car-
diomyopathy. Lupus 2002;11:458-462.
22. Descombes E, Droz D, Drouet L, Grunfeld JP, Lesavre P. Renal vascular
lesions in lupus nephri tis. Medicine (Baltimore) 1997;76:355-368.
23. Bridoux F, Vrtovsnik F, Noël C, Saunier P, Mougenot B, Lemaitre V,
Dracon M, Leliévre G, Vanhille P. Renal thrombotic microangiopathy
in systemic lupus erythematosus: clinical correlations and long-term
renal survival. Nephrol Dial Transplant 1998;13:298-304.
24. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT,
et al. Antiphospholipid syndrome. Clinical and immunologic manifes-
tations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 pa-
tients. Arthritis Rheum 2002;46:1019-1027.
25. Font J, Aguilo S, Brito-Zeron P, et al. Clinical spectrum of vasculitis in
SLE patients: description of 62 cases. Lupus 2005;14 suppl:229.
26. Tektonidou MG, Sotsiou F, Moutsopoulos HM. Antiphospholipid syn-
drome (APS) nephropathy in catastrophic, primary, and systemic lu-
pus erythematosus-related APS. J Rheumatol 2008;35:1909-1911.
27. Tektonidou MG. Renal involvement in the antiphospholipid syndrome
(APS)- APS nephropathy. Clin Rev Allergy Immunol 2009;36:131-140.
28. Sipek-Dolnikar A, Hojnik M, Bozic B, Viziak A, Rozman B, Ferluga D.
Clinical presentations and vascular histopathology in autopsied pa-
tients with systemic lupus erythematosus ans cardiolipin antibodies.
Clin Exp Rheumatol 2002;20:335-342.
29. Katz SM, Korn S, Umlas SL, DeHoratius RJ. Renal vascular lesions in
systemic lupus erythematosus. Ann Clin Lab Sci 1990;20:147-153.
30. Grishman E, Venkataseshan VS. Vascular lesions in lupus nephritis.
Mod Pathol 1988;1:235-241.
31. Markowitz GS, D´Agati VD. Classifi cation of lupus nephritis. Curr
Opin Nephrol Hypertens 2009;18:220-225.