ejercicios sobre compuestos...
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EJERCICIOS SOBRE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 1 El carbazerán es un cardiotónico con estructura de benzopiridazina, que representa a los
nuevos agentes inotrópicos de síntesis. El compuesto puede ser sintetizado a través de la secuencia que se muestra a continuación. Complétala adecuadamente.
CHO
COOH
MeO
MeO
H2NNH2A
POCl3B
N
OCONHEt
HCarbazerán
SOLUCIÓN
H2NNH2
A
POCl3
B
MeO
MeO
CHO
COOH
MeO
MeO NHN
O
MeO
MeO NN
Cl
N
OCONHEt
HCarbazerán
MeO
MeO NN
N
OCONHEt
2 La azimilida es un nuevo fármaco antiarrítmico bloqueante de los canales de potasio, que se
puede sintetizar a partir del benzaldehído. Algunos de los intermedios claves de su síntesis se representan en el esquema que sigue. Propón las estructuras de los compuestos A, B, C y D.
NN
NO
ONNCH3
OCl
Azimilida
OH + NH2NHC
O
NH2− H2O
AClCH2CO2Et
NaOEt/EtOHB
NaH
Br(CH2)4Cl
CNaI
CH3COCH3
DNHN CH3
NN
NO
ONN
CH3 SOLUCIÓN
H
O
+ NH2NH CO
NH2
H2O
NNH CO
NH2 NaOEt/EtOH
ClCH2CO2EtA
B
NN
NO
OH
NaH
C
NN
NO
OCl
NaI
CH3COCH3Br(CH2)4Cl
D
NHN CH3
NN
NO
ONNH3C
NN
NO
OI
3 Uno de los representantes más característicos de los derivados de 2,4-diamino-quinazolina empleados como antihipertensivos es el antagonista α-adrenérgico prazosina. Escribe los reactivos A y B necesarios para completar la siguiente síntesis de la prazosina, así como la estructura de los productos que se obtienen en cada etapa.
1. A2. [Ox]
3. SOCl24. NH35. H2/cat
CH3O
CH3O CHO
CH3O
CH3O C
5. urea
6. B
NH2
ONH2
CH3O
CH3O N
N Cl
Cl
7. NH3
8. NHNPrazosina
OO
SOLUCIÓN
[Ox]CH3O
CH3O CHO
CH3O
CH3O CHO
NO2HNO3 CH3O
CH3O COOH
NO2
2. NH3
1. SOCl2
A
CH3O
CH3O C
NO2
ONH2
cat
CH3O
CH3O C
NH2
O
NH2
NH2O
NH2
NH
HNCH3O
CH3OO
OH2
NHN
NH
NCH3O
CH3OCl
ClPOCl3
PCl5B
NH3
NH
NCH3O
CH3ONH2
ClO
O
NN
NH
NCH3O
CH3ONH2
OO
Prazosina
4 Completa la síntesis del antihipertensivo losulazina.
Losulazina
NF3C
NH
ON
N SO2
F
NH2F3C
+
OEt
CO2EtEtO2C
1
calor
2
1. KOH
3
calor
4 52. H3O+
POCl3
6
HNNH
7
+
SO2Cl
F
COCl
O2N
8
H2
Pd-C
9
6Losulazina
SOLUCIÓN
NH2F3C+
OEt
CO2EtEtO2C
NH
F3C OEt
CO2EtEtO2C
1
calor
1. KOH
2NH
F3C
OCO2Et
2. H3O+
3NH
F3C
OCO2H
calor
4
NH
F3C
O
5
NF3C
OHPOCl3
6NF3C
Cl
7
COCl
O2NSO2Cl
FNH
HN
+ HN N SO
OF
8H2
Pd
9
FSO
O
NN
CO
O2N FSO
O
NN
CO
H2N
Losulazina
NF3C
Cl6
NF3C
HN
O
NN SO2
F
5 La preparación del vasodilatador periférico y cerebral naftidrofurilo, utilizado para el
tratamiento de la insuficiencia circulatoria cerebral y periférica, se indica a continuación. Completa la secuencia sintética.
O
HCHOHCl A
NaOEt
CH2(CO2Et)2
BH2
Pt/CC
1. NaOEt
2. D
O CH2 CCO2Et
CH2
CO2Et
Naftidrofurilo
1. KOH2. HCl
3. calor
SOLUCIÓN
OHCHOHCl
A
NaOEt
CH2(CO2Et)2 B
H2
Pt/CO CH2Cl O CH2CH CO2EtCO2Et
C
1. NaOEt
2.O CH2CH CO2EtCO2Et
CH2Cl
D
O CH2 C CO2EtCO2Et
CH2
O CH2 CHCO2H
CH2
Naftidrofurilo
1. KOH2. HCl3. calor
6 El timolol es un fármaco β−bloqueante adrenérgico con estructura de ariloxipropanolamina, de
aplicación terapéutica en el tratamiento del glaucoma. El timolol posee un carbono asimétrico, sin embargo, sólo se emplea el enantiómero (S)(−).
a) La síntesis enantioespecífica del (S)-timolol puede llevarse a cabo a partir de D-
gliceraldehído con terc-butilamina y posterior hidrogenación del producto formado. Escribe la estructura de los compuestos E y F de la secuencia descrita:
CCHOHOH2C
OHH t-Bu-NH2 H2 / Pd-CE F
D-gliceraldehído
b) La última etapa de la síntesis se muestra a continuación. Escribe la estructura del timolol con la estereoquímica adecuada.
NNS
N
O
ClTimololF +
SOLUCIÓN a) Los compuestos E y F han cambiado la notación esteroquímica de (R) a (S), no por
reacción en el carbono quiral sino por cambio del orden de prioridad de los sustituyentes en dicho carbono.
CCHOHOH2C
OHHt-Bu-NH2 C
CHHOH2C
OHH
N CMe3
E
H2
Pd-CC
CH2HOH2C
OHH
NH
CMe3
F
NN
S
N
O
ClCCH2HOH2C
OHH
NH t-Bu
+
N NS
N
O
O Nt-Bu
OHH H
Timolol 7 El sistema de 1,4-dihidropiridina presente en la nifedipina, cabeza de serie de una de las
familias estructurales bloqueantes de los canales de calcio utilizadas terapéuticamente como vasodilatadores coronarios, es obtenido en la mayoría de los casos mediante la síntesis de Hantzsch. Sobre esta base, propón una síntesis para la nifedipina, 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dimetilo.
Nifedipina
NH
CH3 CH3
CO2CH3CH3CO2
NO2
Nifedipina
NO2
O H
+ 1
NH3 + CH3COCH2COOCH3 2
CH3COCH2COOCH3
Adición de Michael
base
SOLUCIÓN
1
H3C
CH3CO2
O
NO2
2
CH3
CO2CH3
HN CH3
CO2CH3
H2N
Imina Enamina
8 Los sistemas 1,4-dihidropiridina se encuentran presentes en compuestos utilizados
terapéuticamente como bloqueantes de los canales de iones calcio. Completa el siguiente esquema correspondiente a la síntesis de la felodipina, dihidropiridina sustituida de forma no simétrica, teniendo en cuenta que la obtención se puede llevar a cabo a través de una modificación de las condiciones de la reacción de Hantzsch.
ClFelodipina
Cl
O H
+ 1
NH3 + CH3COCH2COOEt 2
CH3COCH2COOMebase
SOLUCIÓN
Felodipina1
2
H3C
MeO2C
O
Cl
Cl
CH3
CO2Et
HN
NH
H3C CH3
CO2EtMeO2CCl
Cl
CH3
CO2Et
H2N
9 El minoxidilo es un agente activador selectivo de los canales de potasio, lo que produce un
efecto vasodilatador, sin embargo, su empleo terapéutico principal se debe a sus efectos secundarios como antialopécico.
Una posible estrategia para la obtención del minoxidilo podría ser a partir del ácido barbitúrico como precursor. Cuando éste se trata con oxicloruro de fósforo, POCl3, se obtiene la 2,4,6-
tricloropirimidina.
Sin embargo, los tres átomos de cloro de la 2,4,6-tricloropirimidina no son igualmente reactivos y es más fácil sustituir los que se encuentran en las posiciones 2 y 4. Así pues, el tratamiento de la 2,4,6-tricloropirimidina con amoniaco produce la sustitución de estos dos átomos de cloro por grupos amino, conduciendo a la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina.
Completa el siguiente esquema que continúa la síntesis del minoxidilo partiendo de la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina.
N
N NH2Cl
NH2
aX
bY c
N
N NH2N
NH2O
Minoxidilo
SOLUCIÓN Primero, sustituiremos el átomo de cloro en posición 6 de la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina por
el nucleófilo, anión 2,4-diclorofenóxido.
N
N NH2Cl
NH2
OH
Cl
Cl
N
N NH2O
NH2
Cl
Cl
Xa
KOH
El átomo de nitrógeno de la posición 3 se transforma en N-óxido por tratamiento con MCPBA
(ácido m-cloroperbenzoico). Por último, se sustituye nucleofílicamente la posición 6 por la piperidina.
N
N NH2O
NH2
Cl
Cl
Y
O
MCPBA
b
NH
cN
N NH2N
NH2Minoxidilo
O
10 En los últimos años han aparecido en terapéutica una serie de compuestos antibacterianos
con estructura de 4-quinolonas, cuyo mecanismo de acción, aunque no totalmente elucidado, está relacionado la modificación de la estructura terciaria del ADN bacteriano. Uno de los primeros antibacterianos de esta familia fue el ácido nalidíxico, cuya síntesis se muestra a continuación. Complétala adecuadamente.
N NH2Me+
EtO2C CO2Et
OEtA
calorB
1. HNa
2. CH3CH2IC
H3O+A. nalidixico
SOLUCIÓN
A B C
NMe NH
EtO2C CO2Et
NMe NH
OCO2Et
NMe N
OCO2Et
Et
A. nalidíxico
NMe N
OCO2H
Et
11 El ácido oxolínico es una quinolona antibacteriana que surgió poco después del ácido nalidíxico y, aunque presenta un perfil terapéutico interesante, la rápida aparición de resistencias y su espectro relativamente reducido han limitado su uso. Completa adecuadamente la secuencia sintética que conduce al ácido oxolínico.
NH2
+EtO2C CO2Et
OEtA
calorB
O
O
1. HNa
2. CH3CH2IC
H3O+
A. oxolínico
SOLUCIÓN
A B C
O
O NH
EtO2C CO2EtO
O NH
OCO2Et O
O N
OCO2Et
Et
A. oxolínico
O
O N
OCO2H
Et
12 Cefalosporinas con utilidad terapéutica, entre las cuales se encuentra la cefalotina, son
preparadas fundamentalmente mediante reacciones de acilación del 7-ACA con diversos derivados de ácidos carboxílicos. Completa la siguiente secuencia sintética que conduce a la obtención de cefalotina partiendo de tiofeno y 7-ACA.
NH2N
O
H
7-ACA
S
CO2HCH2OCOCH3
S
NCH2CONH
O
HS
CO2HCH2OCOCH3
S
Cefalotina
S
H
O
H
HClA
(C6H5SCl)
KCNB
1. NaOH
2. H3O+C
CefalotinaSOCl2
D7-ACA
SOLUCIÓN
S
H
O
H
HClA
KCN
B
1. NaOH
2. H3O+SCl
SCN
C
SOCl2
D
7-ACAS
COOH SCOCl
NCH2CONH
O
HS
CO2HCH2OCOCH3
S
Cefalotina
13 El grupo bencenosulfonamida se encuentra presente en muchos compuestos con diferentes
actividades farmacológicas, como agentes antibacterianos, diuréticos, o antidiabéticos orales. Completa la secuencia sintética para la obtención de la sulfadimetoxina (madribón®), sulfonamida antibacteriana de elevada vida media, utilizada en el tratamiento de infecciones sistémicas.
NHCOCH3 A
CNCOOEt
+ OH2N
H2NB
POCl3C
MeONa/MeOH
2 equivD
Ac2OAnilina
A + D ENaOH
Sulfadimetoxina SOLUCIÓN
A
NHCOCH3 NHCOCH3ClSO2ClSO3HAc2O
NH2
Anilina
CNCOOEt
+ OH2NH2N
B
POCl3
C
NH
NHHN
O
ON
NH2N
Cl
Cl
EtOH
MeONa/MeOH
2 equivD
N
NH2N
MeO
OMe
E
ANHCOCH3
SO2Cl
D
N
N NH2
OMe
MeO+ N
N
OMe
NHSO2MeO NHCOCH3
NaOH
Sulfadimetoxina
N
N
OMe
NHSO2MeO NH2
14 Completa la siguiente secuencia sintética que conduce a la obtención de la sulfonamida antibacteriana de acción sistémica, sulfametoxipiridazina.
NH2ClSO3HClCO2Et
A B
1. B
2. NaOH
C D E F
G
H
+NHNH
O
O
POCl3
H2N SO2NHNN
OCH3
Sulfametoxipiridazina
(C4H4ClN3)NH3
(1 equiv)
SOLUCIÓN
C
OEtOEt
O
OA
NH2H2ND
NHCO2EtNHCO2Et
SO2Cl
B
G
H
NN
Cl
Cl
NN
NH2
ClE F
NN
NH2
OCH3
CH3ONa
15 Las tetraciclinas constituyen una familia de antibióticos de amplio espectro. Aunque la mayoría
de las tetraciclinas proceden de procesos de fermentación a partir de especies de Streptomyces, algunas transformaciones semisintéticas son especialmente interesantes por conducir a tetraciclinas más estables o con propiedades fisicoquímicas más adecuadas. Tal es el caso de la rolitetraciclina, profármaco de la tetraciclina que se prepara por reacción de la tetraciclina con formaldehído y pirrolidina.
a) Escribe la estructura de la rolitetraciclina, explicando detalladamente la reacción que
tiene lugar y justifica por qué, en este caso, la reacción ocurre en el átomo de nitrógeno del grupo carboxamido.
b) ¿Cuál es el objetivo de esta modificación sintética?
Tetraciclina
Rolitetraciclina
OH O OH OCONH2
OHCH3 OH H N(CH3)2
OH
+H
O
H+ NH
H
SOLUCIÓN a)
Tetraciclina Rolitetraciclina
OH O OH OCONH2
OHCH3 OH H N(CH3)2
OH
H
O
H
NHH
OH O OH O
OHCH3 OH H N(CH3)2
OH
H
N
O
H
N
La rolitetraciclina es resultado de una reacción de Mannich del grupo carboxamido de la
tetraciclina con la sal de iminio resultante de la condensación entre el formaldehído y la pirrolidina.
HO
H NH+ NH2C
Sal de iminio
Tetraciclina Rolitetraciclina
OH O
CONH2
OH
H N(CH3)2
OH
H
OH O
OH
H N(CH3)2
OH
H
N
O
HNNH2C
Sal de iminio
− H+
La conjugación del carbonilo del grupo carboxamido con el sistema 1,3-dicetónico en el anillo
de tetraciclina, le confiere al átomo de nitrógeno de la amida una elevada nucleofilia, lo que hace que presente una reactividad inusual.
b) La rolitetraciclina es un profármaco de la tetraciclina, que revierte por hidrólisis a la tetraciclina,
diseñado con el objeto de aumentar la solubilidad en agua de la tetraciclina para su incorporación en formas farmacéutica acuosas
16 La pefloxacina es un antibiótico perteneciente al grupo de las quinolonas antibacterianas,
activo contra las infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa. Estructuralmente se caracteriza por la presencia en el anillo de quinolona de un átomo de fluor en posición 6 y un resto de piperazina en posición 7, sustituyentes que favorecen que se retrase la aparición de
resistencias bacterianas, confiriéndole, por tanto, una mayor utilidad terapéutica. La pefloxacina puede ser sintetizada a través de la secuencia que se muestra a continuación. Dibuja la estructura de la pefloxacina y de los compuestos indicados con letras
F
Cl NH2
+OEt
EtO2C CO2EtA
calorB
1. NaH2. EtBr
CH3O+
DHN NMe
Pefloxacina SOLUCIÓN
F
Cl NH2
+OEt
EtO2C CO2Et
A
calorF
Cl NH
CO2EtEtO2C
B
1. NaH2. EtBr H3O+F
Cl N
OCO2Et
H
C
F
Cl N
OCO2Et
Et
D
HN NMe
Pefloxacina
F
Cl N
OCO2H
H
F
N N
OCO2H
EtNMe
17 El compuesto N es un intermedio utilizado en la preparación de cefalosporinas semisintéticas,
como por ejemplo la cefotaxima.
N
S
COOHO
O CH3
NH
O
N
NS
O
H
O CH3
H2N
Cefotaxima
S
NNH2
NCH3O
COOEt
N
Diseña una síntesis que conduzca al compuesto N partiendo del compuesto P.
HON O
COOEt
CH3 S
NNH2
NCH3O
COOEt
P N
SOLUCIÓN
CH3ON O
COOEt
CH3
Br2HON O
COOEt
CH3P
CH3O
S O CH3O
O
K2CO3
CH3ON O
COOEt
CH2 Br
S CNH2
NH2
N S
NNH2
NCH3O
COOEt
(tiourea)
18 El desarrollo de algunos cánceres de pecho está asociado a la hormona sexual femenina,
estrógeno. Una posible terapia consiste en la administración de compuestos que inhiban la producción de estrógeno. A continuación se indica la síntesis de la aminoglutetimida, compuesto que bloquea la biosíntesis de estrógeno del organismo, inhibiendo la aromatasa, enzima clave en la transformación de andrógenos a estrógenos. ¿Cuál es la estructura de los reactivos y los productos indicados con una letra?
CN
NaNH2
EtIA B C
H2SO4 H2C CH COOCH3
HNO3 NaNH2
CH3COOH Et
N
O
OH
H2SO4
O2NH2
PdAminoglutetimida
SOLUCIÓN
CN
NaNH2
Et I
AB
CNEtH H2SO4
HNO3
H
NO2
EtCN
C
CN
COOCH3NC Et
NO2Et
OOCH3
O2N
NaNH2
CH3COOHEt
N
O
OH
H2SO4
O2NH2
Pd
Aminoglutetimida
Et
N
O
OH
H2N
19 Propón un esquema sintético a partir de 2-fenilacetato de etilo y los reactivos que consideres
necesarios para la obtención del fenobarbital, barbiturato utilizado en terapéutica como antiepiléptico, que estructuralmente se caracteriza por la presencia de un fenilo en la posición 5 del núcleo del ácido barbitúrico, sustituyente que le confiere una actividad hipnótica prolongada y propiedades anticonvulsivantes.
N
NO
Et O
H
HOPh
Fenobarbital
SOLUCIÓN
NaOEt
ClCOOEtOEtO
O
OOEt
OEtPh
PhNaOEtBrEt
O
OOEt
OEt
PhEt
H2N
O
NH2
HN NH
O
OOEt Ph
Fenobarbital
20 Las benzodiazepinas constituyen uno de los grupos más importantes de fármacos ansiolíticos.
Completa la siguiente secuencia sintética que conduce a la obtención del diazepam (Valium®), caracterizado estructuralmente por el sistema de 1,4-benzodiazepín-2-ona, y cuya alquilación en el átomo de nitrógeno de la posición 1 permite mejorar su absorción.
NH2
Cl O + OO
NH2H3C
piridinaA
CH3 OS
O
O O CH3HCl DiazepamCH3ONa
SOLUCIÓN
NH2
Cl O + OO
NH2CH3
piridina
AHClDiazepam
CH3ONaCl N
HN O
Cl N
N OCH3
(CH3O)2SO2
21 El clordiazepóxido (Librium®), fue la primera 1,4-benzodiazepina descubierta, siendo su hallazgo consecuencia de una serie de hechos fortuitos. El conocimiento de que la actividad ansiolítica del clordiazepóxido era debida a la 1,4-benzodiazepin-2-ona resultante de la hidrólisis metabólica, permitió que el clordiazepóxido se convirtiese en el cabeza de serie para el desarrollo de las benzodiazepinas ansiolíticas.
NO
Cl
N NHCH3
Clordiazepóxido
metabolismoN
OCl
HN O
NX
N O
Estructura general de las benzodiazepinas
R
22 En una posible secuencia sintética para la obtención del clordiazepóxido se parte de la p-
cloroanilina, la cual se acila con cloruro de benzoilo en posición orto al grupo amino para formar un dímero que por hidrólisis conduce a la o-benzoil-p-cloroanilina. Las etapas siguientes se recogen en el esquema que se muestra a continuación:
NH2OHNH2
Cl
O
Z Y
NH
Cl
N
CO CH2Cl
OH
o-benzoil-p-cloroanilina
N
N CH2Cl
OClX H2NCH3 N OCl
N NHCH3
Clordiazepóxido Completa los reactivos y productos designados por las letras Z, Y, X.
SOLUCIÓN
NH2OH ClCH2COClNH2
Cl
O NH2
Cl
N OH
Z
Y
NaOHNH
Cl
NN
N CH2Cl
OCl
CO CH2Cl
OH
X
El producto Z es la oxima que se forma al reaccionar el carbonilo de la cetona con la hidroxilamina. El reactivo Y, ClCH2COCl, es el cloruro de cloroacetilo que transforma la amina primaria en una amida. El reactivo X es el hidróxido de sodio, medio básico, necesario para la ciclación. 23 El método más general para la obtención de 1,4-benzodiazepinas consiste en la acilación de
o-aminobenzofenonas con cloruro de cloroacetilo seguida de amoníaco. Completa el esquema de síntesis del prazepam, fármaco perteneciente a las 1,4-benzodiazepinas ansiolíticas, depresoras selectivas del SNC.
NH2
ClClCOCH2Cl
ANH3
BO- HCl
HNaC
- H2O
Cl
Cl N
N O
Prazepam
SOLUCIÓN
- HCl
NH2
Cl OClCOCH2Cl
HN
Cl O
A
NH3
B
O
CH2Cl
- H2O
Cl N
HN O
HNa
C
Cl N
N ONa
Cl
Cl N
N O
Prazepam
24 El alobarbital es un barbitúrico que se emplea como sedante. Partiendo del ácido barbitúrico propón una síntesis del alobarbital.
N
N
OO
OH
H
Ác. barbitúrico
N
N
OO
OH
H
Alobarbital SOLUCIÓN Una posible vía de síntesis sería una sustitución nucleofílica en posición alílica del bromuro de
alilo con el anión barbiturato como nucleófilo
NaOHBr +N
N
OO
OH
H
bromurode alilo
Ác. barbitúrico Alobarbital
N
N
OO
OH
H
En medio básico, el ácido barbitúrico pierde un protón y forma la sal sódica del anión
barbiturato, que se comporta como un nucleófilo y ataca al bromuro de alilo.
NaOH+N
N
OO
OH
H
HH
N
N
OO
OH
H
H
Na 25 Los barbituratos disustituidos en posición 5 presentan interés terapéutico como hipnótico-
sedantes, aunque en la actualidad debido a su toxicidad y dependencia han sido desplazados, casi totalmente, por las benzodiazepinas, limitándose su uso fundamentalmente al tratamiento epiléptico y la anestesia quirúrgica.
La obtención de los barbituratos se puede llevar a cabo por reacción de derivados del éster malónico con la urea o guanidina. Sobre esta base, propón dos síntesis alternativas del
butobarbital (ácido 5-butil-5-etilbarbitúrico).
N
NO
Et O
H
HOButobarbital
CH3
SOLUCIÓN
NaOEt
BrCH2(CH2)2CH3O
O
EtO
EtO
O
O
EtO
EtO
O
O
EtO
EtO
BrEtEt Et
CH3NaOEt
O
NH2H2N
NHH2N
NH2
NH
NHO
O
OEt
CH3 NH
NHO
O
NHEtCH3
hidrólisis
Butobarbital
26 La obtención de los barbituratos comienza, generalmente, con una síntesis malónica. El
ácido malónico se transforma en el malonato disustituido, que se condensa con la urea, según un proceso químico que se representa por la reacción siguiente.
O CNH2
NH2 HOOCC
HOOC R1
R2 N C
CN- 2 H2OO
R1R2
O
O
H
HUrea Ácido dicarboxílico
disustituidoÁcido bartitúricodisustituido
Escribe todas las reacciones del proceso de síntesis del hipnótico sedante butalbital.
N C
CNO
CH2CH
O
O
H
HCH2
CH2CHCH3
CH3
Butalbital
SOLUCIÓN Comenzamos con una síntesis malónica para introducir el radical isobutilo.
COOEtH2C
COOEt
MeO−
MeOH
COOEtCHCOOEt
BrCH3
CH3
COOEt
CCOOEt
CH2CH
CH3
CH3
H
Luego, condensamos el alquilmalonato de etilo con la urea.
O CNH2
NH2
COOEtCCOOEt
CH2CH
CH3
CH3
H +NaEtO
N
N OO
OCH3
CH3
H
H
Por último, el sustituyente alílico se introduce mediante una sustitución nucleofílica.
N
N OO
OCH3
CH3
H
H
Br+NaOH
N
N OO
OCH3
CH3
H
H
CH2
Butalbital 27 La obtención de los barbituratos puede plantearse desde el punto de vista sintético por la
condensación entre un malonato adecuadamente disustituido en posición 2 y un derivado de la urea. La introducción de los radicales alquenilo en la síntesis de los derivados disustituidos del éster malónico no suele llevarse a cabo utilizando los correspondientes haluros de alquilo, sino cetonas. Teniendo en cuenta este hecho, completa razonadamente la síntesis del ciclobarbital, barbitúrico de acción intermedia.
Malonato de dietilo
O
NaOEt1
BrEt
NaOEt2
Urea N
NO
O
O
H
H
Ciclobarbital
-H2O3 4
SOLUCIÓN
O
NaOEt
1 2
-H2OO
O
OHEtO
EtO
O
O
EtO
EtO
O
O
EtO
EtO
BrEtNaOEt
N
NO
O
O
H
H
Ciclobarbital4
O
O
EtO
EtOEt
H2N
O
NH2
3
O
O
EtO
EtO
28 a) Completa la síntesis del barbitúrico secobarbital (ácido 5-alil-5-secbutil-barbitúrico). b) ¿Por qué se utiliza para la introducción del radical alquilo secundario en el malonato de dietilo, la 2-butanona (una cetona) en lugar del 2-bromobutano (un haluro de alquilo)?
Malonato de dietilo NaOEt
1BrCH2CH=CH2
NaOEt2
Urea N
NO
O
O
H
H
Secobarbital
-H2O3 4
CH3COCH2CH3 H2
cat
SOLUCIÓN a)
NaOEt1 2
-H2OCH3COCH2CH3
O
OEtO
EtOO
OOEt
OEt
OH
O
OEtO
EtO
BrCH2CH=CH2
NaOEt
3 4
H2
cat
OEtO
OOEt
OEt
OEt
O
O
N
NO
O
O
H
HSecobarbital
H2N
O
NH2
b) Cuando se requiere la introducción en el malonato de dietilo de una cadena lateral
ramificada, si ésta se lleva a cabo con el haluro de alquilo secundario correspondiente tiene lugar de forma preferente una reacción de eliminación, en lugar de la esperada reacción de sustitución.
29 A continuación se indica la estructura del barbiturato amobarbital. Sugiere alguna síntesis
tomando como materiales de partida urea, malonato de dietilo y cualquier otro compuesto que no contenga más de tres átomos de carbono.
N
NH
OO
OH
CH2CH3
CH2CH2CHCH3
CH3
Amobarbital(Amital)
SOLUCIÓN
EtONa BrCH2CH3
Malonato de dietilo
BrCH2CH2CH(CH3)2
EtOH
EtONa
EtOHCH2
CO2Et
CO2EtCHCO2Et
CO2EtCHCO2Et
CO2EtCH2CH3
CCO2Et
CO2EtCH2CH3
CCO2Et
CO2EtCH2CH3(CH3)2CHCH2CH2
O
H2N NH2N
NH
O O
O
CH2CH3CH2CH2CH(CH3)2H
Amobarbital
(urea)
- Síntesis del bromuro de isopentilo
BrCH2CH2CH(CH3)2
BrCH(CH3)2Mg
BrMgCH(CH3)2
O1.
2. H3O+HOCH2CH2CH(CH3)2
PBr3
bromuro de isopentilo 30 Propón dos posibles vías de síntesis del nitrazepam, benzodiazepina utilizada
terapéuticamente como hipnótico.
O2N N
HN O
Nitrazepam
SOLUCIÓN ¬ Vía A
BrCOCH2Br NH3O2N
NH2
OO2N
HN
O
OBr
Nitrazepam- HBrO2N
HN
NH
OBr
O2N N
HN O
31 El derivado tricíclico del pirrol, cuya estructura aparece más abajo, es un fármaco que suele
emplearse en el tratamiento de la esquizofrenia.
N
NCH3
CH3
H
HCH3
H
O
Teniendo en cuenta que se puede preparar mediante la síntesis de Knorr de pirroles, en la que
tiene lugar una condensación de una cetona con una α-aminocetona. ¿Cuáles son las estructuras de los dos materiales de partida y de la enamina intermedia?
SOLUCIÓN La condensación de la dicetona A con la 2-amino-3-pentanona da lugar a la enamina, que no
se aísla, porque inmediatamente se cicla formando el fármaco.
N
H
HCH3
O
O CH3
CH3O
H2N+
- H2O
N
H
HCH3
O
NH
CH3
CH3O
A
N
NCH3
CH3
H
HCH3
H- H2O
N
H
HCH3
O
NH
CH3
CH3O
O
32 El compuesto M es un antidepresivo que puede sintetizarse en dos etapas: en la primera
etapa se forma el triciclo mediante la síntesis de indoles de Fischer, a partir de fenilhidrazina y ciclooctanona; en la segunda reacción se alquila convenientemente el nitrógeno. Escribe la síntesis completa de M.
N
NMe2
M
SOLUCIÓN
NHNH2 +O
NH
Cl NCH3
CH3
NaHN
NCH3
CH3
33 La cloroquina es un derivado de la 4-aminoquinoleína utilizado para el tratamiento de la
malaria, cuya introducción en terapéutica fue resultado del desarrollo de análogos de la quinina por simplificación del anillo de quinuclidina y que actúa por intercalación con los pares de bases del ADN del plasmodio. Completa la siguiente ruta sintética correspondiente a la cloroquina.
F
Cl NH2
+O
CO2EtA
calorB
1. NaOH2. H3O+
Ccalor
CO2Et
- H2O - EtOH
- CO2
Cloroquina
SOLUCIÓN
O
CO2Et
A
CO2Et
- H2ONH2ClN
CO2Et
CO2EtCl NH
CO2Et
CO2EtCl
calor
B
1. NaOH
2. H3O+
C
- EtOH
NH
O
CO2EtCl
NH
O
CO2HCl
N
OH
CO2HCl
calor
- CO2
Cloroquina
N
OH
Cl
34 La bromocumarina es un compuesto que exhibe actividad biológica contra los trematodos
parásitos que causan la esquistosomiasis, una enfermedad muy común en los trópicos.
O
COOCH3CH3
O
BrBromocumarina
a) Realiza el análisis retrosintético de esta lactona. b) Propón una síntesis de la bromocumarina, utilizando malonato de dietilo como
compuesto de partida. SOLUCIÓN a) Análisis retrosintético.
O
COOEt
O
Br
OHCOOEt
COOEtBrOH
CHOBr
COOEt
CH2
COOEt
Sintones
b) Condensación de Knoevenagel.
OHCOOEt
COOEtBr
OH
CHOBr
COOEtCH2
COOEt+
OH - H2ONaEtO
O
COOEt
O
Br
OHCOOEt
COOEtBr- H2O - EtOH
35 Completa el siguiente esquema sintético que conduce a la obtención del intermedio B, utilizado en la preparación del antihelmíntico activo frente a Enterobius vermicularis y Strongyloides stercularis pamoato de pirvinio.
Pamoato de pirvinio
N
OHNH3C
CH3
CH3 NCH3
H3C
COOH
OHCH2OH
COOH1/2
Hexano-2,5-diona+Anilina Síntesis de Paal-KnorrA
H
O
NCH3
CH3
POCl3B
SOLUCIÓN
Hexano-2,5-diona
Anilina
Síntesis dePaal-Knorr
A
H
O
NCH3
CH3
POCl3NH2
- 2 H2ON CH3CH3
CH3
OOCH3
B
N CH3CH3
OH
36 El cardiotónico y broncodilatador proxifilina es una base xántica que puede obtenerse por dos métodos diferentes.
En ambas síntesis se parte del producto natural teofilina. En una de las estrategias
sintéticas la teofilina reacciona con un derivado clorado, según se recoge en el siguiente esquema.
N
N N
NHO
CH3
CH3
O+ Cl
CH3
OH
N
N N
N
CH2OCH3
CH3
O
NaOH
CHOH
Teofilina Proxifilina
CH3
Propón un sustrato, para la otra estrategia sintética, que al reaccionar con la teofilina produzca
también la proxifilina. SOLUCIÓN El segundo método de síntesis se basa en la apertura de un epóxido, el metiloxaciclopropano. La teofilina en medio fuertemente básico forma una sal, cuyo anión se comporta como un
nucleófilo atacando el epóxido por el lado menos impedido y produciendo su apertura. La hidrólisis posterior conducirá a la proxifilina.
N
N N
NHO
CH3
CH3
O+ NaOH N
N N
NO
CH3
CH3
ONa
O
CH3+
Proxifilina
N
N N
NO
CH3
CH3
O
Na
N
N N
NCH2O
CH3
CH3
O
CH
H2O
OHCH3
37 La almitrina es un fármaco estimulante respiratorio, utilizado para el tratamiento de la
depresión respiratoria por intoxicación con depresores del SNC (alcohol, anestésicos, etc). En su estructura molecular tiene un anillo de triazina trisustituido.
CH
F
F
N NN
NN
NH
NH
Almitrina
a) Aplicando el análisis retrosintético, dibuja sobre la molécula las desconexiones que consideres más adecuadas.
b) Escribe la síntesis completa de la almitrina. SOLUCIÓN a) Análisis retrosintético:
CH
F
F
N NN
NN
NH
NH
Almitrina
1
1
23
1ª desconexión
CH
F
F
N NN
NN
NH
NH
CH
F
F
N NN
NN
Cl
Cl
NH22 2ª desconexión
CH
F
F
N NN
NN
Cl
Cl
CH
F
F
N NHN
NN
Cl
Cl
Cl+
3ª desconexión
CH
F
F
NNH
CH
F
F
ClNH NH+
b) Síntesis de la almitrina. En la primera etapa partimos de piperazina y de un derivado
halogenado del difenilmetano.
NN HH CHCl
F
F
+CH
F
F
NNH
La reacción con la triclorotriazina del sintón formado, completa la estructura del sistema anular
de esta molécula.
CH
F
F
NNHN
NN
Cl
ClCl
CH
F
F
N NN
NN
Cl
Cl
Por último, la sustitución nucleofílica de los dos átomos de cloro restantes en el anillo de
triazina por alilamina conduce a la formación del fármaco.
CH
F
F
N NN
NN
Cl
Cl
CH
F
F
N NN
NN
NH
NH
NH2
Almitrina