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Uso de la asociación del
corticoide inhalado y
del broncodilatador de
larga acción en la crisis
de asma.
Luis J Nannini.Neumonología. HEEP.
Universidad Nacional Rosario.
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« si se elige un inhalador combinado que contiene budesonida y formoterol, éste puede ser utilizado para rescate y mantenimiento. Esta estrategia ha demostrado reducir las exacerbaciones y mejorar el control del asma en adultos y adolescentes con dosis realtivamente bajas de tratamiento (Evidence A) »
Una estrategia altamente efectiva que adecua la terapia anti inflamatoria en función de la actividad del asma
Formoterol/Budesonide M & R.
GINA 2007; página30
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Medicacion usada por día (mantenimiento + rescate)
Con Bud/Form M&R se usan tanto las dosis de mantenimiento como las de rescate para ajustar el control
Tiempo (días)
Bud/Form + Bud/Form a demanda
Bud/Form + SABA a demanda
Exacerbacion
Dosis regular de mantenimiento
sin exacerbacion
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Formoterol
• Rápido alivio sintomático/broncoprotección (e.g. Estabilización de los mastocitos)
• Reduce inflamación por neutrófilos (infecc. Virales y asma)
• Reduce edema bronquial.
Budesonide+Formoterol
Neutrofilos Mastocitos Células epiteliales Eosinófilos Linfocitos-Th2
Budesonide
• Vasoconstricción dentro de 30 min• Aumenta la función 2-receptor dentro de 2h • Reduce los niveles de eosinófilos y óxido
nítrico dentro de 6h.• Acción antiinflamatoria anti NFKb
Barnes PJ Eur Respir J 2007 (Review)
Combinación Efectos no genómicos
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El formoterol atenúa la inflamación de la vía aérea mediada por neutrófilos
Maneechotesuwan et al, CHEST 2005
0
500
1000
1500
2000
2500
Formoterol
basal
A las 4
semanas
PlacBasal
Plac4 sem
Bud*Basal
Bud4 sem
P<0.01
Recuento de neutrófilos (x103 /mm3 ) esputo P<0.005
P<0.5
* Bud: budesonide
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78 pacientes. Ataque asma. FEV1= 1.83 (59%)
Rubinfeld AR. Eur Respir J 2006; 27: 735–741
Formoterol 2 x 18 µg
Salbutamol 2 x 800 µg.Salbutamol 800µg x 2
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Similares efectos sistémicos que salbutamol.
Rubinfeld AR.Eur Respir J 2006; 27: 735–741
salbutamol
salbutamol
Formoterol
Formoterol
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Formoterol 90 μg vs terbutalina 10 mg.
J. Malolepszy Eur Respir J 2001; 18: 928–934
O = Terbutalina. Dif significativas K+ y pulso
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Revisión de Sears, ERJ 2008
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Formoterol un agonista total. Estudios in vitro.
Berger W. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:24–33.
Bronquio humanoBr conejo
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Diferencias significativas intragrupoDiferencias significativas intragrupo * * p= 0,000035 y p= 0,000035 y ## :p= 0,0001 :p= 0,0001..
0 10 20 30 401.25
1.50
1.75
2.00
2.25
2.50Grupo Form-salbGrupo Salb-form
*#
minutos
FE
V 1li
tro
s
Nannini LJ. RAMR 2001.
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Mayor efecto del Mayor efecto del salbutamol salbutamol sobre sobre formoterol formoterol que a la inversaque a la inversa
Salbutamol Formoterol0
50
100
150
200
p= 0,02
Au
me
nto
FE
V1 m
l
145,6
45,7
Nannini LJ. RAMR 2001.
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Formoterol
• Rápido alivio sintomático/broncoprotección (e.g. Estabilización de los mastocitos)
• Reduce inflamación por neutrófilos (infecc. Virales y asma)
• Reduce edema bronquial.
Budesonide+Formoterol
Neutrofilos Mastocitos Células epiteliales Eosinófilos Linfocitos-Th2
Budesonide
• Vasoconstricción dentro de 30 min• Aumenta la función 2-receptor dentro de 2h • Reduce los niveles de eosinófilos y óxido
nítrico dentro de 6h.• Acción antiinflamatoria anti NFKb
Barnes PJ Eur Respir J 2007 (Review)
Combinación Efectos no genómicos
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Barnes PJ. Eur Respir J 2006; 27: 413–426
Membrana
No clásica sin RG
Efectos no genómicosEfectos no genómicos
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Acción vasoconstrictora, no genómica de ICS.
Wanner A. Proc Am Thorac Soc Vol 1. pp 235–238, 2004
Fluticasona 880 µg
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¿Cómo producen vasocontricción en menos de 5 minutos?
Horwath G, Wanner A. Eur Respir J 2006; 27: 172–187
![Page 17: Uso de la asociación del corticoide inhalado y del broncodilatador de larga acción en la crisis de asma. Luis J Nannini. Neumonología. HEEP. Universidad](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022081520/5665b4271a28abb57c8f9981/html5/thumbnails/17.jpg)
Paggiaro et al 1994
El efecto temprano de la budesonida reduce la respuesta asmática tardía
PlaceboBudesonida 800 µg
-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tiempo (horas)
VEF1 (L)4
3
2
1
*****
0
* p<0.05
Ttratamiento al inicio de respuesta
tardía
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3000 μg Flutic+2400 Salb+504 Iprat/hr vs Hidrocort 500 mg. Duración: 3 hs.
N= 54 y 52. FEV1 B=29.5%
FEV1 Basal < 1 litro
GJ Rodrigo AJRCCM junio2005
Todos los pacientes
*p < 0.01; **p < 0.001*p < 0.05; **p < 0.01
250 x 2 FP100-21 x 4Cada 10 m
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Curva Kaplan Meier de ptes con alta.
P<0.004
Rodrigo GJ. AJRCCM 2005; 171: 1231–1236
(FEV1<1 L)
p<0.0003
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Bud & Form 2+4+4 de 160/4.5 µg en 60 min (tolerancia y
seguridad).
Ankerst J. Pulm Pharm & Ther 2003;16:147-151
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Seguimiento 12 hs. Significación estadística; pero no clínica.
Ankerst J. Pulm Pharm & Ther 2003;16:147-151
![Page 22: Uso de la asociación del corticoide inhalado y del broncodilatador de larga acción en la crisis de asma. Luis J Nannini. Neumonología. HEEP. Universidad](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022081520/5665b4271a28abb57c8f9981/html5/thumbnails/22.jpg)
Budes/formot 1280/36 µg vs salbutamol 1600µg en ataque asma (n=104) FEV1= 43%.
Budes/formot 1280/36 µg vs salbutamol 1600µg en ataque asma (n=104) FEV1= 43%.
FEV1 (% de cambio desde basal)
Tiempo luego de la administración (minutos)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Bud/formot
Salbutamol
-5 0 30 60 90 120 180150
Balanag VM et al. Pulm Pharm & Ther 19 (2006) 139–147
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Sin diferencias en [K+]; pero si en el pulso.
Balanag VM et al. Pulm Pharm & Ther 19 (2006) 139–147
![Page 24: Uso de la asociación del corticoide inhalado y del broncodilatador de larga acción en la crisis de asma. Luis J Nannini. Neumonología. HEEP. Universidad](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022081520/5665b4271a28abb57c8f9981/html5/thumbnails/24.jpg)
Ante falta de respuesta a salbutamol.
Bateman ED. Respiratory Research 2006, 7:13
![Page 25: Uso de la asociación del corticoide inhalado y del broncodilatador de larga acción en la crisis de asma. Luis J Nannini. Neumonología. HEEP. Universidad](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022081520/5665b4271a28abb57c8f9981/html5/thumbnails/25.jpg)
¿Dos aplicaciones de baja dosis ICS?
Bateman ED. Respiratory Research 2006, 7:13
![Page 26: Uso de la asociación del corticoide inhalado y del broncodilatador de larga acción en la crisis de asma. Luis J Nannini. Neumonología. HEEP. Universidad](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022081520/5665b4271a28abb57c8f9981/html5/thumbnails/26.jpg)
¿Cómo diseñaría el ensayo clínico para captar las ventajas del CI ?
Budesonide/FormoterolBudesonide/Formoterol
Modificado de Bateman 2006
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Muchos interrogantes
Relación costo/beneficio (farmacoeconomía)
Administración secuencial y sinergia.
Flujos inspiratorios bajos en ataque grave.
Nueva presentación en aerosol.
Taquifilaxia reversible.
Efecto sobre recaídas tempranas.
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Muchas Gracias