Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y

rescate en el tratamiento del Asma.

Luis J Nannini

Declaración de intereses de LJNannini

Investigador principal en estudios clínicos de ASTRAZENECA, GENEXION,

NOVARTIS, SCHERING PLOUGH, MSD, FOREST LAB.

ROCHE-GENENTECH.Disertante de BI, MSD, Phoenix, Takeda,

Novartis y AstraZeneca.Reuniones de Consejo asesor: Novartis y

AstraZeneca

Durante este simposio, puede que exista información que esté referida a productos o indicaciones que no estén aprobadas en su país.

La misma es presentada con el espiritu educacional y el derecho de la comunidad médica y científica de estar completamente informada de los avances médico-científicos, como se estipula en el código IFPMA.

Bajo ningúna circuntancia debe tomarse esta informacióm como una recomendación para el uso de estos productos o indicaciones.

Por favor, consulte el prospecto de prescripción, aprobado por la autoridad regulatoria local

IFPMA, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations

«  si se elige un inhalador combinado que contiene budesonida y formoterol, éste puede ser utilizado para rescate y mantenimiento. Esta estrategia ha demostrado reducir las exacerbaciones y mejorar el control del asma en adultos y adolescentes con dosis realtivamente bajas de tratamiento (Evidence A) »

Una estrategia altamente efectiva que adecua la terapia anti inflamatoria en función de la actividad del asma

Estrategia M&R con 1 solo inhalador.

GINA 2006; página 60

© Global Initiative for Asthma

GINA Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014

This slide set is restricted for academic and educational purposes only. Use of the slide set, or of individual slides, for commercial or promotional purposes requires approval from GINA.

www.ginasthma.org

GINA 2014

Sociedad Torácica Canadiense. Guía CTSSociedad Torácica Británica. Guía NICE

© Global Initiative for Asthma

Step 3 – one or two controllers + as-needed inhaled reliever

*For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS**For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy

GINA 2014, Box 3-5, Step 3

¿Por qué proponer una estrategia de M&Rx1?

1. Realidad y automanejo versus prescripción.

2. ¿En una crisis hay más inflamación; por qué

solo SABA entonces?

3. ¿Actuar a tiempo o cada 3 meses (GOAL)?

4. ¿Hubo exceso de confianza en ICS/LABA?

5. ¿El aval científico es vasto y robusto?

Luis J Nannini

N Engl J Med 1991

Asma casi fatal

Incrementando tempranamente la terapia combinada para prevenir las exacerbaciones

100

80

60

40

20

0

–15 –5–10 50 10 15

Broncodilatador β2-agonista

FEP matutino

Síntomas nocturnos

Días antes y después de una exacerbación

Ventana de oportunidad para

aumentar tratamiento anti inflamatorio y

prevenir exacerbaciones?

Tattersfield AE, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:594–599.

Estudio FACET - perfil de 425 exacerbaciones

% C

ambi

o re

spec

to d

ía

–14

…… Hipotética evolución

Tiempo después de la administración de la droga (minutos)

Bud/Form es tan efectivo y bien tolerado como el salbutamol para tratar el asma aguda

Balanag VM, et al. Pulm Pharm Ther 2006;19:139–147.

Frecuencia Cardíaca (lpm)

93

91

89

87

85

-5 0 30 60 90 120 180150

Symbicort 1280/36 µg

Salbutamol 1600 µg

–5 0 30 60 90 120

5

15

25

35

45

150 180

FEV1 (% D del basal)

FEV1 basal: 43% predicho

10 dosis en sujetos ya tratados

Ankerst J. Pulm Pharm Ther 16 (2003) 147–151

Seguridad y tolerabilidad de 10 dosis sumadas a las 2 dosis habituales de la mañana en 14 sujetos con asma.

¿M&R es efectiva en comparación con bud/form a dosis fijas+saba o LABA prn?

Días desde randomización

Pacientes con exacerbaciones severas (%)

1200 180 240 300 360

25

20

15

10

5

060

P < 0.005

P < 0.01

P < 0.0001

Mantenimiento Bud/Form + a demanda:

M&Rformoterol TBHterbutalina TBH

Rabe KF, et al. Lancet 2006;368:744–753.

Bud/Form M&R: Tiempo a la 1ª exacerbación grave

M&R reduce el riesgo en: · 27% vs Bud/Form + Form · 45% vs Bud/Form+ SABA

¿M&R es más efectiva en comparación con fluticasona/salmeterol según el estudio GOAL?

COSMOS evaluó dos conceptos de tratamiento

Medicación diaria para asma

bud/for rescate (paciente)

Salbutamol p r n (paciente)

Grupo sal/flu Grupo bud/for

2 inh. 50/100 µg

2 inh. 50/500 µg

2 inh. 50/250 µg titulación(médico)

2 inh. 160/4.5 µg

4 inh. 160/4.5 µg titulación(médico)

(hasta 4 inhaladores diferentes) (1 inhalador)

Vogelmeier et al Eur Respir J 2005

Tasa acumulada de exacerbaciones graves

Tasa de eventosEventos/paciente/año

0.08

0.16

0.24

0.32

NNT = 14

Reducción de la Tasa: 22% (CI: 9, 44%)

p<0.01

Tiempo (días)0 80 160 240 320

BUD/FOR M&R

SAL/FLU

BUD/FOR M&R 0.24

FLU/SAL 0.31

Fase de titulaciónVogelmeier et al Eur Respir J 2005

COSMOS: Dosis de GCSi y uso de rescate

1250

1000

500

250

1500

750

Fase de titulación

0.25

0.50

0.75

1.0

0 60 120 180 300240 360 0 60 120 180 300240 360

Fase de titulación

Período post randomización (días)

Sal/Flu

Bud/Form mantenimiento + rescate

Bud/Form mantenimiento solo

Dosis total de GCSi mg/día (BDP equivalente) Uso de rescate (inh./día)

Diferencia general 38%

p>0.001

Tardío cambio de la dosis de Flut/Salm (GOAL) en comparación con Bud/Form M&R (STEAM) Tardío cambio de la dosis de Flut/Salm (GOAL) en comparación con Bud/Form M&R (STEAM)

Exacerbaciones/pacient/ año (phase 1

data)

Exacerbaciones/pacient/ añor (6-month study)

0

0.1

0.2

0.3

GOAL (S2)Pacientes tratados con dosis bajas de GCSi

(Flut/Salm - periodo step-up[ phase I ] Pacientes tratados con dosis bajas de GCSi con Bud/Form M&R

0

0.1

0.2

0.3

0.18

0.08

200

400

600

800

1000

Dosis final de GCSi mg/day

(FP)

200

400

600

800

1000

Dosis promedio de GCSi (BUD)

* Exacerbation definition identical in both studies all ICS doses in metered doses of FP or budesonide

STEAM

Bateman ED, et al. Am J Crit Care Med 2004

16%

37%

a SAL/FLU (7.2 días/evento) vs BUD/FOR M&R (5.9 días/evento)

34%

24%

Estadística de las exacerbaciones

-40

-30

-20

-10

0

10Visitas

no programadasDías con

esteroides oralesDías de

hospitalizaciónVisita a guardias

154 a 117 2978 a 1980 45 a 38 94 a 59 a

Reducción (%) con bud/for M&R vs sal/flu

Media de inhalaciones de bud/for por día

0

1.0

2.0

3.0

4.0

Moderadan=491

Leven=175

Severan=1531

0.6

3.1

2.6

1.1

0.7

2.7

rescate Utilización total (incluyendo mantenimiento)

La utilización de rescate promedio fue baja en todos los niveles de severidad

* Global Initiative for Asthma (GINA) 2002. NIH Publication No. 02-3659

Combined (STEAM, STAY & STEP)

¿M&Rx1 es más efectiva

que la mejor práctica

convencional según

revisiones sistemáticas?

25% menos corticoides orales

Kew Cochrane review dic 2013

28% menos visitas guardia yhospitalizaciones

Budesonida/ formoterol

Budesonida/formoterol en el marco de productos respiratorios en desarrollo de AstraZeneca

Asma: tratamiento según pasos GINA EPOC: tratamiento según grupos GOLD

GOLD 1

GOLD 2

GOLD 3

GOLD 4

m MRC 0-1CAT < 10

m MRC ≥2CAT ≥ 10

0

1

≥2 o

r 1

ho

spita

lisa

tion

C D

BA

Exa

cerb

atio

ns

pe

r ye

ar

PT010LABA/

LAMA/ICS

PT001LAMA PT003

LABA/LAMA

PT001 LAMA

Budesonide

+

+

GINA

5

4

3

2

1

’As Needed’

PT010triple

Traloki-numab

(Anti IL13, Mab)

Budesonida Pearl

Pulmicort TBH

Benrali-zumab

(Anti IL5R, Mab)

m MRC modified Medical Research Council dyspnea scale CAT COPD Assessment Test

Bud

eson

ida/

form

oter

ol

PT010: budesonida/glicopirronium/fumarato formoterol, pMDI Pearl co-suspentionPT001: glicopirronium pMDI, Pearl co-suspentionPT003: glicopirronium/fumarato formoterol, pMDI Pearl co-suspention

ESTRATEGIA M & R EN ASMA INTERMITENTE Y LEVE.

(HAY ENSAYOS EN CURSO)

Mantenimiento y Rescate con un solo inhalador de Budesonide+formoterol en asma leve o intermitente: ¿qué evidencias orientan esta hipótesis?

J Allergy Clin Immunol 2014;133:39-41.

© Global Initiative for Asthma

Stepwise management - pharmacotherapy

*For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS

**For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/ formoterol maintenance and reliever therapy

GINA 2014, Box 3-5 (upper part)

Edad 18-25 años. Inflamación subclínica

Control sano Asma remisión

Van Den Toorn.LM. Am J Respir Crit Care Med 164. 2107–2113, 2001

Prot Básica Mayor

Asma leve. Bud intermitente 800 mcg x2 y 10 días.

Boushey H. N Engl J Med 2005;352:1519-28.

Paggiaro PL, et al (1994)

El efecto anti-inflamatorio temprano de la budesonide redujo la respuesta asmática tardía.

PlaceboBudesonide 800 µg

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Time (hours)

FEV1 (L)4

3

2

1

*****

0

* p<0.05

Treatment at the start of the late

response

Reducción óxido nítrico exhalado en asma leve. Formoterol versus Bud/Form M&R

Diferencia de 15.5 ppb= p<0.001; 95% CI 7.5–23.5

Haahtela T. Eur Respir J 2006; 28: 748–755

SABA&ICS en un solo inhalador en asma leve es una alternativa al tto diario con ICS.

En asma leve, Beclometasona 250/albuterol 100 a demanda fue tan efectivo como el uso regular de beclometasona y la dosis total de ICS fue menor.

Papi A; N Engl J Med. 2007 May 17;356(20):2040-52.

Broncoespasmo por ejercicio: Basal y 42 días post-tto

Lazarinis N, et al. Thorax 2013;0:1–7

Dosis total ICS 2,5 veces menor

n engl j med 364;21 may 26, 2011

Colágeno III

TGF beta

La broncoconstricción pura genera remodelación!

BFC Basal BFC final

Juntos B&F mayor efecto antiremodelación en fibroblastos

Todorova L. Am J Respir Cell Mol Biol Vol 34. pp 92–100, 2006

Budesonide

Formoterol

Budes/Formoterol

Formoterol

• Rapido alivio sintomático/broncoprotección (e.g. Estabilización de los mastocitos)

• Reduce inflamación por neutrófilos (infecc. Virales y asma)

• Reduces edema bronquial• Previene exacerbaciones tanto como

terapia de mantenimiento o de rescate

Estrategia M&R: porqué funciona?

Neutrofilos Mastocitos Células epiteliales Eosinófilos Linfocitos-Th2

Budesonide

• Vasoconstricción dentro de 30 min• Aumenta la función b2-receptor dentro de 2h • Reduce los niveles de eosinófilos y óxido

nítrico dentro de 6h

• Previene exacerbaciones tanto como terapia de mantenimiento o de rescate

Barnes PJ Eur Respir J 2007 (Review)

Bud&Form M&R

Conclusiones para la práctica

• Niños de 6-11 años: En forma transitoria, la dosis diaria máxima puede alcanzar a 8 inhalaciones.

• Adultos y adolescentes >11 años: Generalmente, no es necesaria una

dosis cotidiana superior a 8 inhalaciones. Excepcionalmente y en forma transitoria, pueden utilizar hasta un máximo de 12 inhalaciones por día.

Salm/Flut fijo + SABA

Bud/Form fijo + SABA

Una ventana aprovechable con Bud/Form M&R

-30 -20 -10 0 10 20 30

1.2

Días antes y despues de una exacerbación

Uso de SABA (frecuencia diaria)

3.2

(SUND Study) Aalbers R, et al 2004

0.8

1.6

2.0

2.8

2.4

Se abre una oportunidad para mejorar el control incrementando la dosis según necesidad (a demanda) con BUD/FORM

La incredulidad de los hombres hace que nunca crean en lo nuevo hasta que adquieren una firme experiencia de ello.

Nicolás Maquiavelo.

Muchas gracias