BACTERIAS PRODUCTORAS DE
CARBAPENEMASASCARBAPENEMASAS
Silvina RuvinskyServicio de Epidemiología e Infectología
Hospital de Pediatría Dr J. P. Garrahan
Introducción
KPC patógeno emergente causante de infecciones
asociadas al cuidado de la salud principalmente en UCI
capacidad diseminación nosocomial ( problema global
en la salud Pública)
� Alta morbi-mortalidad,
prolonga estadía hospitalaria, prolonga estadía hospitalaria,
costos de atención
� Limitada opciones terapéuticas
Fuente: Pasteran F
KPC: Situación en Argentina� 2006 Sanatorio CABA -KPC
� Instituto Malbrán : desarrollo y difusión algoritmo diagnóstico, vigilancia, confirmación PCR
2006 2007 2008 2009 2010 Total
2 0 6 12 54 79
% ST258 Kpn2 0 50% 70%(X 6 )
96%
Agosto 2009 al 2010 Incremento inter-anual KPC!!!
KPC > 30 centros Argentina , 10 área metropolitana
Gomez S.et al Clin Microb Infect 2011
Agosto 2009-Julio 2010
N=27 episodios
Solo Sensibles
tigeciclina/colistín
Cordova E. Enferm Infecc Microbiol Clin 2012
Tratamiento empirico
inadecuado 63%
Mortalidad global 59%
Mortalidad atribuible
26%
Hisopado vigilancia
10% (7/70)
Enterobacterias resistentes a
Carbapenem en Niños:� Revision retrospectiva: 5
estudios en niños al 2011
� N= 63 pacientes
� Mediana edad 1 a (R1-17 años)
� Enfermedad de base 92%
� Pulmonar 30%
� Prematuro 27%
� Cancer 19%
� Cardiaca 19%
Logan et al Clin Inf Dis 2012
años)
� India 48%, Isrel 29%, España 19% USA 11%
� Mayoría IH, mediana internacion previo 16 días (r 1-385d)
� UCI 53%
� Cardiaca 19%
� Intestino corto NEC 14%
� Transplante 11%
� Historia de QX mayor abdominal 43%
� ATB previos 97%
Factores de riesgo de
mortalidad
GreciaEstudio prospectivo, observacional, casos-
control53 pacientes (18/35)
GreciaEstudio prospectivo, observacional, casos-
control53 pacientes (18/35)
Variable OR (IC 95%) P
Shock Séptico 7.17 (1.65-31.03) 0.008
Tratamiento inadecuado 4.17 (1.61-10.76) 0.003
APACHE II 1.04 (1.02-1.07) <0.001
Variable OR (ic 95%) P
APACHE II 1.26 (1.04-1.53) 0.021
Edad 1.21 (1.02-1.44) 0.029
Tratamiento adecuado 0.05 (0.003-0.74) 0.030
53 pacientes (18/35)53 pacientes (18/35)
Tumbarello M et al. CID 2012;55:943-950
Zarkotou O et al. Clin Microbiol Infect 2011;17:1798-1803
APACHE II 1.04 (1.02-1.07) <0.001
Tratamiento dirigido (tigeciclina+colistin+meropenem)
0.11 (0.02-0.69) 0.01
ItaliaEstudio multicéntrico
retrospectivo de cohorte
125 pacientes (52/73) Tumbarello Sobrevida:
87% CIM a Mero menor a 4
75% CIM a Mero es 865% CIM a Mero mayor a 16
� 15 meses fistula traqueo-esofágica congénita,
gastrostomía 6 días vida
� - 3 meses, esofagostomía (complicación neumotórax
bilateral bilateral ), hospitalizada x 3 meses
CASO CLINICO UCI HGCASO CLINICO UCI HG
bilateral bilateral ), hospitalizada x 3 meses
� - Al año , nueva cirugía gástrica, 48 hrs post Qx
mediastinitis [Rx: pip/tazo + vanc]; cultivos negativos
40 días internación
� 15 m, reingresa con sepsis/ distress respiratorio ingresa en
ARM, inotrópicos [pip/tazo]; cults neg
� A la semana , deterioro neumonía/derrame pleural meropenem
+ vancomicina
� Hemocult: + KPC Klebsiella, R to: colistin, beta-lactams, FQ,
fosfomycin, aminoglycosides; S only to tigecycline
CasoCaso UCI HGUCI HG
fosfomycin, aminoglycosides; S only to tigecycline
� Liquido pleural : + KPC Kleb and Pseudo aeruginosa
Curvas de sinergias negativas para todas las combinaciones posibles
testeadas….. Se realiza drenaje quirúrgico de la colección pleural
� Respuesta adecuada a tigecyclina, meropenem, amikacin
cumpliendo un total de 6 semanas. Estudio de vigilancia
no se encontraron otros portadores de KPC en UCI
Terapia Antibiótica en cepas productoras de KPC
Monoterapia con:
Carbapenemes,
Tigeciclina,
Aminoglucósidos,
Colistín
Alta Mortalidad
Evaluar combinaciones sinérgicas: Carbapenem + Aminoglucosidos
Colistín
Tigeciclina
FosfomicinaCIM a Mero≤ 4µg/ml
Fosfomicina
Ertapenem
Colistín + Aminoglucósidos
Tigeciclina
Rifampicina
Fosfomicina
Tigeciclina +
Aminoglucósidos
Rifampicina
Fosfomicina
CIM a Mero≤ 4µg/ml
CIM a Mero > 4 µg/ml
PETROSILLOY COL (2013): TERAPIA COMBINADA TENIENDO EN CUENTA EL FOCO Y LA CIM A MEROPENEM
Esquema empírico: Altas dosis de Meropenem ₊
Bacteriemia/ Pulmón Colistín
TGI/ biliar Colistín
Tige
Orina FosfomicinaColistín
TigeFosfomicina
Según resultados de CIM
Mero ≥ 32 reemplazar MERO
Col es mayor a 2 reemplazar Col
Tige es mayor a 4 reemplazar Tige
1) Usar drogas activas disponibles aun aquellassólo aprobadas en adultos (uso compasivo)
2) Tratamiento DEBE ser combinado
3) Maximizar PD-basada dosis , relación con la CIM
Como se Como se debedebe tratartratar BGN BGN
multirresistentesmultirresistentes??
CIM
4) Modelos Monte Carlo- predecir mejor respuesta
5) Realizar drenaje de colecciones o remover material protésico (CVC, catéteres)
6) Nuevas modalidades? Nuevas drogas en desarrollo?
� Se requiere tener la información REAL de CIM ( no solo >4mcg/ml) Aun con CIM 16 o 32 considerar usarcombinaciones con carbapenemes
� beta-lactamicos tiempo dependiente, actividadbacteriecida contra gram – cuando la droga libre estapresente > MIC en intervalo interdosis ~50% T>MIC ( dosis máximas- considerar infusion prolongada)
ConsiderarConsiderar PK/PD PK/PD
dosis máximas- considerar infusion prolongada)
� Colistin: concentración dependiente, con alto inoculo y dosis reiteradas , crecimiento bacteriano si se usamonoterapia (heteroresistencia), 2 veces la concentración x encima CIM para ser efectivo, dosis de carga
Fosfomicina en pediatría� Inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana
� Dosis en pediatría no establecida
� Muy buena actividad contra Enterobacterias resistentes.
� Alta concentración urinaria y SNC
� Existe buena correlación entre el T>CIM y la erradicación Existe buena correlación entre el T>CIM y la erradicación bacteriana in vitro.
� Ante patógenos cuya CIM es >32mg/l, las dosis habituales resultan insuficientes para obtener un T>CIM del 40-70%. Se recomiendan dosis de 100 mg/kg cada 6 horas en caso de inmunocompromiso o infecciones nosocomiales severas
� Alta carga de Sodio
Traunmuller F et al. Clin Pharmacokinet 2011;50(8):493-503
Considerar PK/PD
� Tigeciclina: bacteriostatico, monoterapia(aumento resistencia)baja concentracion en suero y en linaje celular pulmon, orina
� Fosfomicina: tiempo dependiente activofrente a cepas R colistin y tigeciclina PK alta
� Fosfomicina: tiempo dependiente activofrente a cepas R colistin y tigeciclina PK altaconcentraciones en orina, plasmam pulmonLCR, Ef adverso hipoK (evita con infusion lenta) fallo cardiaco 3% , no usar monoterpia. F tiempo por encima de CIM 60-70%, adminstración prolongada? (no hay datosaun…)
TigeciclinaGlicilciclina
Inhibe la síntesis bacteriana por unión a la subunidad ribosomal 30s
Prasad P et al. CID 2012; 54(12):1699-1709
30 % mortalidad
2008 brote de KpnKPC en UCI de adultos
100% susceptibles a polimixina B y tigeciclina
Hurtado I. Rev Soc Chilena Infectol 2012:29(3):317-321
Infecciones por KPC panrresistente:
Asociación de carbapenemes
� Alta afinidad de KPC por ertapenem permitiría la utilización de doripenem/meropenem cuando la CIM es = 8 mg/L. 8 mg/L.
Wiskirchen D et al. Int J Antimicrob Agents 2013.02.015
Giamarellou H et al. AAC 2013; 57(5): 2388-2390
Reporte de casos3 pacientes (2 bacteriemias, 1 infección urinaria)
fueron tratados exitosamente con la asociación de carbapenemes en adultos con infecciones por KPC
resistentes a carbapenemes (CIM>32 mg/L)
Drogas en desarrollo para
tratamiento KPC7 Drogas en desarrollo según IDSA en fase 2-3 Sólo 1
en Pediatría Fase II Ceftazidime- avibactam
Tratamiento KPC en UCI: lo que
no cambio……..� El inicio del tratamiento en tiempo adecuado,
seleccionar drogas con alta probabilidad de susceptibilidad
� Penetración en el sitio de infección para asegurar la actividad bactericida en las primeras 24 horas, minimizando la toxicidad
� Remover o drenar rápidamente los focos de infección presentes!!!
Kollef M. Clin Infect Dis 2011
Recomendaciones CDC
� Estrategias estrictas de control de infecciones y precauciones de contacto.
� Cultivos de prevalencia vigilancia a todos los pacientes � Cultivos de prevalencia vigilancia a todos los pacientes
internados en el área donde se diagnosticó el caso índice.
� Cultivos de vigilancia de todos los pacientes ingresados provenientes de áreas con alta prevalencia. Cultivos de vigilancia en todas las áreas alto
riesgo: cuidados intensivos, salas con alto uso de ATB de amplio espectro, etc.
CDC Guidance for control of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae 2012
Recomendaciones CDC
� Los cultivos de vigilancia deben realizarse una vez por semana hasta que no se detecten casos nuevos
� Minimizar el uso de carbapenemes a los casos � Minimizar el uso de carbapenemes a los casos estrictamente necesarios.
� EN TODOS LOS PACIENTES COLONIZADOS O INFECTADOS CON KPC SE DEBEN IMPLEMENTAR LAS MEDIDAS DE PRECAUCIONES DE
CONTACTO.
CDC Guidance for control of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae 2012
Lavado de manos: aplicar
Los cinco momentos. Lavar las manos luego de
remover los guantes
Guantes
remover los guantes
Limpieza y desinfección diaria del
entorno del paciente
Elementos de atención
de uso exclusivo por paciente
Camisolín
• En caso de brotes,
establecer cohortes o
usar habitaciones
de uso individual
2007 , 1275 pacientes afectados en 27 hospitales tasa de 56.5/ 100000 pacientes día
2008 Reducción a 11.7/100,000 pacientes día (p<0.001)
Schwaber et al. CID 2011:52
IMPACTO DE UN PROGRAMA MULTIDISCIPLINARIO PARA EL CONTROL DE LAS BACTERIEMIAS IH POR BGN RESISTENTES UCIP Hospital GARRAHAN
BGN 2008N=73
2009N=55
OR (IC 95%) p
N pacientes/día
11674 12195
BGNR-IH/Total BGN- IH
42(57.53%) 17(31%)2008 vs 2009
3.03 (1.36-6.78)P= 0.004
Enterob.BLEE+
20(27.39%) 6 (10.9%) 2008 vs 20093.08(1.05-9.4)
0.038
Acinetob. Multi-R 18(24.65%) 10 (18%) 1.44 (0.56-3.76)NS
Disminución DDD/100 camas para Meropenem, ceftazidima, ceftriaxone y VancomicinaICPTZ/ CAZ+ CARB 5.6 (2006 vs 27 2009) incremento 74 p<0.001Tasa de mortalidad cruda similar en ambos períodos
Ruvinsky S., Zylbertajn B,Perez G et al y col API 2011
Efectividad de un Programa para la prevención de bacteriemias relacionadas a CVC, infección de sitio quirúrgico y uso de ATB en
una terapia pediátrica cardiovascular(UCI-CV)
� 2008-2013:
� Reducción en el consumo Vancomicina(DDD/100 camas día: 11 vs 3.8), y Meropenem (DDD/100 camas día 8 vs.4) Meropenem (DDD/100 camas día 8 vs.4) (p<0.05)
� Reducción significativa tasa BAC-CVC : 11.95 vs. 3.93/1000 días uso CVC , RR 1.31 (IC 95% 1.13-1.51), p<0.01
� Reducción tasa ISQ 6.5 vs 3.81 RR1.26 (IC 95% 1.03-1.54), p=0.05
.Ruvinsky Silvina, Lenz Miriam, Aquino Norma et. al 2014
�KPC diseminación horizontal e incremento en hospitales a nivel mundial
�La mortalidad es alta en infecciones sistémicas (bacteriemias) el tratamiento
empírico inadecuado incrementa R de mortalidad
�Tratamiento ATB combinado y la remoción del foco (incrementa sobrevida)
�Las combinaciones efectivas recomendadas incluyen altas dosis de carbapenem
infusión prolongada combinada con colistin/ fosfomicina , tigeciclina o
Conclusiones:
infusión prolongada combinada con colistin/ fosfomicina , tigeciclina o
gentamicina según susceptibilidad (los esquemas con Carbapenem serían
beneficiosos)
�La selección ATB 2º línea: patrones locales de resistencia, sitio de infección y
los riesgos de toxicidad de cada paciente
�Se requiere vigilancia activa, Programa de Control de Infecciones y de Uso ATB
descalamiento, acortar duración innecesarias, educación para lograr su control