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Dolor, Inflamación y Gota
TEMA 3
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Prevalencia del Dolor
• Elevada prevalencia media
• En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico
• Una de cada tres familias se ve afectada por dolor crónico
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Spain
UK
Ireland
France
Swirtzerland
Denmark
Israel
Germany
Holland
Sweden
Finland
Austria
Belgium
Italy
Poland
Norway
0 5 10 15 20 25 30
19%
Breivik et al. Europ J Pain 2005: Epub
• Dos de cada tres personas acuden al médico por dolor
• Presente en 80% de pacientes oncológicos
• El 16% de la población >16 años sufre patología reumática (80% de evolución crónica)
• Vivencia determinada por
– Intensidad del daño físico
– Estado psicológico del paciente (ansiedad, miedo, depresión...)
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Escalera analgésica de la O.M.S.
AINE(AAS, paracetamol,
otros Aine)
OPIOIDE DÉBIL(codeína)
OPIOIDE POTENTE(morfina)
± ANALGÉSICO COADYUVANTE
± NO OPIOIDE
Antidepresivos Imipramina, amitriptilina, mianserina, doxepinaNeurolépticos Levopromacina, clorpromacina, haloperidolAnsiolíticos Clobazam, lorazepam, diazepam, clorazepatoAnticonvulsivantes Carbamazepina, gabapentina, difenilhidantoínaOtros
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LESIÓN TISULAR
INFLAMACIÓN LOCAL
PERCEPCIÓN DEL DOLOR
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• Suponen mas del 15% del gasto total del S.N.S.• Más del 20% de la población adulta ha tomado AINE durante al menos 1 mes.• La mayoría son medicamentos OTC (3 formulaciones entre los 10 fármacos OTC más consumidos)• Comparten las tres acciones que los definen (analgésica, antitérmica y antiinflamatoria) pero su eficacia relativa para cada una de ellas puede ser diferente. • Su toxicidad puede coincidir con la del grupo o ser relativamente especifica.• Pocas diferencia entre v. oral o parenteral
Representan el 25% de toda la toxicidad por fármacos
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Respuesta inflamatoria
FOSFOLÍPIDOS
ACIDO ARAQUIDÓNICO
PROSTACICLINAS TROMBOXANOS
PROSTAGLANDINAS LIPOXINAS
LEUCOTRIENOS
PLA2
COX LOX
CORTICOIDESAINES
Inflamación
+
• Sistema nervioso
• Células sanguíneas
• Sistema cardiovascular
• Sistema reproductor y endocrino
• Tracto gastrointestinal
• Riñón
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Acido araquidónico
COX-1
(constitutiva)COX-2
(inducible)
EstómagoIntestinoRiñónPlaquetas
InflamaciónDolorFiebreProliferación celularnormal y patológica
Homeostasis Patofisiología
AINE
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Acido araquidónico
COX-1
(constitutiva)COX-2
(inducible)
EstómagoIntestinoRiñónPlaquetas
InflamaciónDolorFiebreProliferación celularnormal y patológica
Homeostasis Patofisiología
COXIB
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Clasificación• Derivados Acido Salicílico
- ASPIRINA, SALICILATO DE LISINA, DIFLUNISAL, OLSALAZINA, SULFASALAZINA
• Derivados Paraaminofenol
- PARACETAMOL
• Derivados Pirazolona o pirazólicos
-METAMIZOL O DIPIRONA, PROPIFENAZONA
• Derivados Ácidoc. Propiónico
-IBUPROFENO, NAPROXENO, KETOPROFENO, FENOPROFENO, FLURBIPROFENO
• Derivados Ácido Acético
-INDOMETACINA, SULINDACO, KETOROLACO, DICLOFENACO, ACECLOFENACO
• Oxicams
-PIROXICAM, MELOXICAM
• Inhibidores selectivos COX-2 (Coxibs)
-CELECOXIB, ROFECOXIB
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• El paracetamol tiene poca o ninguna acción antiinflamatoria
• Indometacina, ketorolaco y piroxican son los antiinflamatorios más potentes
• La aspirina tiene propiedades farmacológicas singulares
• Existen diferencias farmacocinéticas que justifican usos clínicos diferentes
• Diferencias importantes en toxicidad y tolerancia por el paciente
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Actividad analgésica• De intensidad moderada o media (inferior a
opioides) pero sin alterar el sensorio o la percepción.• Útiles en dolores asociados a inflamación o daño
tisular • Dosis normales: dismenorreas, dolores articulares,
musculares, dentarios y cefaleas de diversa etiología
• Dosis más elevadas (o combinadas con opióides) eficaces en dolor postoperatorio y postraumático, ciertos cólicos y dolor cancerígeno en su primera etapa
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Ventas en España de AINEMiles de Unidades en 2005
02468
101214161820
Ibup Diclo Aceclo Pirox Melox Naprox Keto Coxibs
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Antiinflamatoria
• Se necesitan dosis más altas que las analgésicas (s/t en inflamación crónica)
• No hay tantas diferencias entre ellos como se piensa
• Mas eficaces en cuadros agudos que crónicos
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Antitérmica
• Disminuyen la temperatura elevada sin afectar la normal.
• Reducen la producción de PGs (s/t PGE2) en el hipotálamo al inhibir la COX-2– ¿otros mecanismos responsables? (¿COX-3?; ¿existencia
de otros mediadores?)
La fiebre como mecanismo de alerta y defensa cumple una función adaptativa fisiológica y no debería ser
siempre objeto de tratamiento
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Uricosúrica
• Inhiben el transporte del ácido úrico desde la luz del túbulo renal hasta el espacio intersticial
• Solo es apreciable con algunos AINES (dosis elevadas de salicilato, fenilbutazona y sulfinpirazona)
• Además útiles en el tratamiento del ataque de gota por su acción analgésica y antiinflamatoria.
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Aspirina y salicilatos (5-asa)• También empleado como antiagregante plaquetario,
prevención del cancer de colon, enfermedad de Alzheimer, reducción de la diarrea por radiación
• Inhibe la COX de forma irreversible
• Efectos adversos (s/t en niños o con dosis altas)– Salicilismo (vértigo, disminución de la audición, vómitos y
nauseas)– Acidosis metabólica y respiratoria– Dosis bajas interfieren con la eliminación de acd. úrico y
pueden interaccionar con la medicación de la gota– Evitar consumo durante el ultimo trimestre del embarazo
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Paracetamol (acetaminofeno)• Equiparable a los otros AINEs como analgésico y
antipirético, pero no tiene casi efecto antiinflamatorio y es menos eficaz en dolores de tipo inflamatorio – ¿Inhibidor de COX-3?- ¿inactivado en tejido inflamado?
• De elección en niños (Síndrome de Reye)
• Farmacocinética– Vida media de 2-4 h pero con dosis tóxicas puede aumentar
a 4-8 h por suturar los mecanismos de metabolización
• Efectos adversos (s/t en niños o con dosis altas)– A dosis terapéuticas uno de los AINES más seguros– Dosis altas mantenidas relacionadas con daño renal – Dosis tóxica (2-3 veces la terapéutica) hepatotoxicidad seria
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Derivados Pirazolona o pirazólicos • S/T analgésicos y antitérmicos.• Eficacia similar a AAS y morfina a dosis bajas.• Relaja algo la fibra lisa por lo que se emplea en
dolores de tipo cólico solo o asociado a espasmolíticos o anticolinérgicos.
• Menos gastrolesivo y riesgo de agranulocitosis bajo (aunque superior al de cualquier otros AINE). –Riesgo mayor en mujer y con la edad.
• Muy utilizados en asociación con otros fármacos
METAMIZOL, PROPIFENAZONA
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Derivados Ac. Propiónico
• Eficacia moderada con poca incidencia de efectos adversos (s/t gastrointestinales).
• Interfieren con la acción antiagregante del AAS.• Se eliminan poco por leche (~ 1%), de elección para
madres lactando• Dispares químicamente y en su farmacocinética,
pero con una actuación farmacológica homogénea y un perfil similar de efectos adversos
IBUPROFENO, NAPROXENO, KETOPROFENO, FENOPROFENO, FLURBIPROFENO
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Derivados Acido Acético (I)
Fármacos con actividad analgésica, antitérmica y antiinflamatoria potente
• Indometacina– Muy potente (>20 veces aspirina)
– Especial tratamiento de procesos artríticos por su gran eficacia, pero muchos efectos adversos (30-35%, dosis -dependientes): digestivos, SNC
• Sulindaco– Potencia 50% de la Indometacina
– Menor toxicidad
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Derivados Acido Acético (II)• Ketorolaco
–Gran componente analgésico además de antiinflamatorio• 30 mg (i.m.) eficacia comparable a 10 mg de
morfina, pero a diferencia de esta la acción analgésica apenas aumenta a dosis superiores
–No se debe utilizar de rutina como analgésico, solo cuando exista un gran dolor (cólico nefrítico) y/o tenga un importante componente inflamatorio, y siempre durante pocos días
–El más gastrolesivo
–Uno de los pocos AINE adecuados para administración parenteral y con vida media larga
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Derivados Acido Acético (III)
• Diclofenaco y aceclofenaco–Es un COXIB–El diclofenaco a dosis habituales interfiere menos en
la agregación plaquetaria que la mayoría de los AINES y es uricosúrico• Se acumula en el liquido sinovial
– Interfiere menos con la acción antiagregante de la aspirina
–Amplio espectro: desde tratamiento agudo de la artritis reumatoide y artrosis hasta dolor agudo por procesos inflamatorios no reumáticos o la dismenorrea primaria
–Reacciones adversas similares a los derivados del ácido Propiónico
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![Page 30: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/30.jpg)
Inhibidores de la COX-2• Efectivos como antiartríticos y en el control del dolor de
la dismenorrea, o el posquirúrgico o dental• Menos toxicidad gastrointestinal (50-60% reducción),
SÍ dispepsia• No antiagregante plaquetario ni uricosúrico, pero
disminuyen (como los demás AINES) la filtración glomerular en ancianos
• Aumentan el riesgo de problemas cardiovasculares e incrementan la presión arterial cuando hay una función renal comprometida Ni por eficacia ni por precio esta justificado su uso en situaciones banales, en pacientes jóvenes o en los que
no tengan riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales
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![Page 32: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/32.jpg)
Ventas en España de AINEMiles de Unidades en 2005
02468
101214161820
Ibup Diclo Aceclo Pirox Melox Naprox Keto Coxibs
![Page 33: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/33.jpg)
Lesiones digestivas por los Aine
Los AINE clásicos representan el 20-25% de todos los efectos adversos reportados por fármacos
Hazleman 1989; Wolfe et al 1986
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RENAL• Reducción de la función renal (no en sujeto normal)• Retención hidrosalina (hiperpotasemía, hiperuricemia)• Empeoramiento función renal en pacientes renales, cardíacos o cirróticos • Disminución efectividad antihipertensivos y diuréticos• Consumo crónico: nefropatía analgésica
HIPERSENSIBILIDAD
Cruzada
• Reacciones de hipersensibilidad (1-2%, rinitis, edema angioneurótico, urticaria y asma (10%)• Alteraciones cutaneas (rash, fotosensivilidad, urticaria,...) son las segundas mas frecuentes s/t con ac. mefenámico y sulindaco
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HEPÁTICO • Elevación transaminasas (15%)• Insuficiencia hepática fulminante (s/t coincidente con insf. Renal)
OTROS • Exacerbación de la HTA (26-50%), angina e insuficiencia cardíaca congestiva. (Disminución efectividad antihipertensivos y diuréticos)• Reacciones hematológicas (raras pero graves)• Hemorragias e interacción con anticoagulantes (actuación sobre las plaquetas)• SNC: cefalea, umbral convulsiones• Hiperventilación•Cierre ductus arterioso
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Sindrome de Reye
• Cuadro de aparición rápida asociada al uso de aspirina en menores de 20 años con fiebre de origen viral.
• Cursa con encefalopatía, disfunción hepática e infiltración grasa del hígado y otros órganos.
• Origen y mecanismo desconocido pero aociado al uso de aspirina.
• Se debe utilizar paracetamol
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Aumento de riesgo cardiovascular con los COXIBS
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Embarazo y lactancia
No recomendados• Los niveles de Pg aumentan durante el
embarazo pero los AINE no son recomendados como tocolíticos por cerrar el ductus arterioso y dificultar la circulación uterina, sobre todo a partir de las 32 semanas.
• Pueden aumentar el riesgo de sangrados postparto.
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FDA.- Seguridad de los AINE para el feto
Clasificación:A.- Ningún riesgo fetalB.- No riesgo fetal en experimentación animal, no en humanos pero con pocos estudiosC.- Alguna evidencia de riesgo fetal en experimientación animalD.- Alguna evidencia de riesgo fetal en humanosX.- Contraindicación por evidencias suficientes de riesgo fetal en humanos
Fármaco Embarazo
Aspirina D
CC
BA
A
A (1T), evitar despuésIndometacina
COX2Paracetamol
Ibuprofeno y otros AINE
Codeina
Aspirina infantil
Riesgo aumentado con AAS y AINE tomados en período cercano a gestación o
durante más de una semana
No con paracetamol
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Baskin et al, 1976
Lesiones gastrointestinales por AINE
Normal 16 min tras AAS
![Page 41: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/41.jpg)
Mortalidad asociada a AINEs“La epidemia silente”
Wolfe et al 1999
AINEsLeucemia
SIDAMieloma
Astma
Cáncer cérvix
Enf. Hodgkin
0
5.000
10.000
15.000
20.000
25.000n
*USA 1997 data
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Mortalidad asociada a AINEs“La epidemia silente”
Wolfe et al 1999
AINELeucemia
SIDAMieloma
Astma
Cáncer cérvix
Enf. Hodgkin
0
5.000
10.000
15.000
20.000
25.000n
*USA 1997 data
![Page 43: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/43.jpg)
Lesiones digestivas por los Aine
![Page 44: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/44.jpg)
¿A quién gastroproteger?
El coste de gastroproteger a todos los tratados con AINE oscila entre 600.000-1.200.000 €
por episodio de hemorragia digestiva prevenido
![Page 45: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/45.jpg)
Factores de riesgo de complicaciones
gastroduodenales tras AINEEdad (+ 65 años), severidad patología de base
5.6 (>70 años)
Antecedentes de enfermedad ulcerosa13.5 (complicada)
6.1 (No complicada)
Combinación de varios AINE (AAS) 9
Tipo de Aine 2.6 – 33*
Dosis altas de Aine 7
Combinación con corticoides, ISRS o antiacoagulantes
2.2, 3.6, 6.4
H. pyloriDDW 2006
La erradicación reduce el riesgo en paciente que comienzan tratamiento pero no en los que ya son consumidores crónicos
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Edad (+ 65 años), severidad patología de base
5.6 (>70 años)
Antecedentes de enfermedad ulcerosa13.5 (complicada)
6.1 (No complicada)
Combinación de varios AINE (AAS) 9
Tipo de Aine 2.6 – 33*
Dosis altas de Aine 7
Combinación con corticoides, ISRS o antiacoagulantes
2.2, 3.6, 6.4
H. pylori1.79 (solo) 6.13 (+AINE)
Chan FKL, Nature Clin Pract. 2006, 3, 563.573
DDW 2006
GASTROPROTEGER DESDE EL PRIMER DÍA
Incidencia anual de complicaciones por
acumulación de riesgos
0.8% - ningún factor
2% - 1 factor
8% - 3 factores
18% - 4 factores
40% >4 factores
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¿Cómo Prevenir en el paciente de riesgo?
- Reducir uso de AINE
- Dosis mínima necesaria
- AINE menos lesivos:- Diclofenaco- Ibuprofeno - Coxibs,.....
- Tratamiento concomitante con IBP
![Page 48: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/48.jpg)
Riesgo individual de los AINE
Fármaco O.R. (95% CI)
Celecoxib 1.2• Ibuprofeno 2.6 (0.7-9.8)
• Diclofenaco 5.1 (3.2-7.6)
• Aspirina 6 (4.8-7.5)• Naproxen 6.5 (3.3-12.7)• Meloxicam 4.4 (1.8-
24.3))• Piroxicam 20.4 (11-3.6)• Ketorolaco 33 (7.5-148)
Lanas et al. 2005, 2006Lanas et al. 2005, 2006
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Riesgos de IM y uso reciente de AINE y coxib
0 0.5 1Tipo de Uso
CelecoxibRofecoxib
AINEIbuprofenoDiclofenacoNaproxeno
Riesgo Relativo Ajustado (95% IC)
1,21
2 3 4 5 6
Hipisley J, Coupland C. BMJ 2005
1,32
1,21
1,24
1,55
1,27
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Todos los AINE aumentan el riesgo cardiovascular
0
1
2
3
Placebo AINE selectivos Cox-2
Baiget et al, en prensa(Laine, DDW 2006)
RR
eve
nto
s ca
rdio
vasc
ula
res
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Utilización AINE
AspirinaRiesgo GI
No / bajo Moderado Alto
NO AINE
COX2 ó AINE + IBP
Considerar terapia alternativa sin AINE
COX2 + IBP
Sí(Riesgo CV)
AINE (Diclofenac) + IBP
Naproxeno + IBP
Considerar Terapia alternativa sin AINE
AINE no recomendado
Continuar ASA + IBP
Scheiman JM, et al Aliment. Pharmacol. Ther. 2005 126-132
Chan FKL nature Clin Pract 2006, 3, 563-573
![Page 52: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/52.jpg)
No ulceras
Ulceras15-30%Complicaciones por úlceras
1.5%
Dispepsia > 25%
Lanas 1999
Efectos Secundarios Gastrointestinales Altos por AINE
Debutan sin dispepsia
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AINEs no selectivosLog-rank test E40 vs pl p=0.002 E20 vs pl p<0.001
AINES selectivos para COX-2Log-rank test E40 vs pl p<0.001 E20 vs pl p=0.003
Proporción (%) acumulada de pacientes con alivio de síntomas
esomeprazol 40 mg (n=134)esomeprazol 20 mg (n=118)
placebo (n=133)
COX-2 selectivos AINE no-selectivos
Días
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Días
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
esomeprazol 40 mg (n=240)esomeprazol 20 mg (n=257)
placebo (n=257)
Yeomans et al. DDW 2003
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INTERACCIONES
CORTICOIDES Incremento incidencia de gastropatías
ANTICOAGULANTES ORALES
Incremento riesgo de hemorragias
ANTIHIPERTENSIVOS
(IECAIECA y -BLOQUEANTE)
Reducción del efecto y posibilidad de bradicardia severa (s/t en ancianos, hipertensos, diabéticos, insuficiencia cardiaca,…)
Retención de sodio
DIURÉTICOS Reducción efecto diurético y natriurético
DIGOXINA Riesgo de intoxicación digitálica
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• Utilizar los de seguridad y eficacia demostradas• Con dosis adecuadas el 60% de los pacientes
responden a cualquier AINE.• Gran variabilidad en la respuesta individual• Recomendable una semana de prueba para
analgesia y tres semanas para acción antiinflamatoria. • Si se cambia un AINE por fracaso terapéutico,
escogerlo de otra familia (no siempre funciona).
• Doblar dosis solo induce ligera mejoría terapéutica pero incrementa mucho la toxicidad
• NO COMBINAR NUNCA DOS O MÁS AINE.• No en supositorios: absorción impredecible
Uso racional de los Aine
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Corticoides• Los antiinflamatorios máss eficaces, pero necesitamos dosis farmacológicas (hasta 1000 veces superiores a las fisiológicas)
• Por comodidad y coste la prednisona oral (se convierte en prednisolona) es la referencia, pero cualquier otro corticoide puede sustituirla teniendo en cuenta la presentación galénica y las correspondencias farmacológicas
• Preferible terapia local a sistémica y, si se puede, mejor asociarlo a otros agentes para reducir dosis y toxicidad
• Las dosis aisladas (o únicas) son relativamente inocuas
Indicaciones terapéuticas
Antiinflamatorio Inmunosupresor
Terapia de sustitución
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Corticoide
Gen sensible a los esteroides
Núcleo
ARNm
Receptor para glucocorticoides
Proteína
Barnes PJ. Eur Respir J 2002;19:182-191.
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Respuesta inflamatoria
FOSFOLÍPIDOS
ACIDO ARAQUIDÓNICO
PROSTACICLINAS TROMBOXANOS
PROSTAGLANDINAS LIPOXINAS
LEUCOTRIENOS
PLA2
COX LOX
CORTICOIDESAINES
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![Page 61: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/61.jpg)
Efectos corticoides
• Metabólicos– Carbohidratos: tendencia a hiperglucemia
• Disminuye captación y utilización glucosa• Incremento gluconeogénesis
– Proteinas: Aumento catabolismo y disminuye anabolismo
– Lípidos: favorece acción hormonas lipolíticas y redistribución grasa
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Efectos corticoides (II)
• Regulatorias–Hipotalamo y pituitaria anterior: feed-back con
ACTH
–Vasculares • Vasodilatación y permeabilidad reducida
– Inflamatoria
Reducción inflamación crónica y respuestas autoinmunes, disminución cicatrización y aspectos protectores de la respuesta inflamatoria
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Farmacocinética Corticoides
• Buena absorción (varía con la sal empleada): oral, rectal, inhalatoria, conjuntival, intraarticular, i.m., tópica
• Semivida plasmática 1.5-5h. Duración del efecto 8-50h
• Metabolismo principalmente hepático, originando metabolitos menos activos (ojo beclometasona) y de eliminación renal
![Page 64: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/64.jpg)
Depresión
Retraso crecimiento
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• La potencia no es determinante: a dosis terapéuticas todos se consideran equivalentes por vía sistémica
• La duración de la acción:– Acción corta o intermedia:
• Tratamientos de urgencia o casos agudos (varias tomas al día)
• Terapias en días alternos (evitan atrofia eje HHA)
– Acción larga: Cuando no responde a la terapia alternada (artritis reumatoide, colitis ulcerosa) o si se desea acción inmunosupresora
• La acción mineralcorticoide: Lo ideal es baja acción o media (en tratamientos de corta duración)
• Tras tratamientos desde 2 semanas: suspensión gradual para evitar insuficiencia suprarrenal aguda
Criterios de selección
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Fármacos antiartríticos
• AINE: en solitario (al inicio) o en combinación, proporcionan alivio sintomático (Dolor e inflamación) pero no modifican el desarrollo de la enfermedad ni previenen la lesión estructural– A largo plazo no utilizar aisladamente: con
modificadores del desarrollo de la enfermedad– No hay diferencias en eficacia, y la elección se
debe basar en otros factores (dosificación, tolerancia, costo, tratamientos o enfermedades concurrentes, respuesta individual,..)
![Page 67: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/67.jpg)
Fármacos antiartríticos (II)
• Modificadores del desarrollo de la enfermedad reumática: reducen la lesión articular, al menos temporalmente.– Su efecto es lento, 1-6 meses hasta repuesta clínica clara.– Eficacia impredecible en un paciente dado, aunque 2/3
pueden responder bien.– La toxicidad, singular para cada uno, debe ser muy vigilada.– Tratamiento precoz y agresivo.– Mas efectivos combinados que en solitario
• 1ª linea: Metotrexato, sulfasalacina, antimalaricos (cloroquina e hidroxicloroquina), leflunomina.
• 2ª linea: ciclosporina, minociclina, azatioprina, ciclofosfamida.
![Page 68: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/68.jpg)
Fármacos antiartríticos (III)
• Modificadores de las respuestas biológicas al TNF-α e IL-1: etanercept, infliximab, anakinra.
• Corticoides:– Tratamiento manifestaciones extraarticulares graves
(vasculitis reumatoidea o neumonitis reumatoidea), a dosis elevadas (1 mg/kg/día de prednisona o equivalente).
– Tratamiento puente para el control de la sinovitis, mientras se consolida el efecto de los modificadores del desarrollo de la enfermedad, a dosis bajas o moderadas
– Crónicamente (30-60% pacientes), a dosis bajas (≤7.5 mg día de prednisona) para controlar sinovitis y retardar erosión ósea
![Page 69: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/69.jpg)
Metotrexato• Antagonista del ácido fólico • Dosis menores que en cáncer (hasta 20-30 mg/semana), con
acción antiinflamatoria y poco inmunosupresora• De elección en tratamiento inicial de formas moderadas y
graves de la AR, tanto en monoterapia como combinada.• Mejora rápido (3-6 semanas) signos y síntomas inflamatorios. • Mejores efectos con enfermedad poco avanzada.• Frecuentes efectos adversos pero manejables sin suspender
tratamiento (acd. fólico 1-3 mg/día; folínico 2.5-5 12-24 tras MTX).– Alopecia, estomatitis e intolerancia gastrointestinal tratadas con ácido
fólico.– Leucopenia moderada, mielosupresión, incremento transaminasas,.. – Neumonitis (3.5% incidencia, 17% mortalidad) s/t al principio tratamiento
• El efecto terapéutico puede mantenerse años y la retirada del fármaco conlleva empeoramiento de la artritis en 3-6 semanas.
• Efecto teratógeno
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DMART: disease –modifying
antirheumatic drugs
![Page 71: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/71.jpg)
DMART: disease –modifying
antirheumatic drugs
![Page 72: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/72.jpg)
LESIÓN TISULAR
INFLAMACIÓN LOCAL
PERCEPCIÓN DEL DOLOR
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Opioides
• Agonistas puros mayores Morfina, metadona, fentanilo
• Agonistas puros menores Codeína (oxicodona), petidina, dihidrocodeína, dextropropoxifeno, tramadol
• Agonistas parciales Buprenorfina• Agonistas-Antagonistas mixtos Nalorfina,
pentazocina, butorfanol, nalbufina
• Antagonistas puros Naloxona, naltrexona
![Page 74: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/74.jpg)
Opioides
• Agonistas puros mayores: Elevada capacidad de producir analgesia, euforia y dependencia
• Agonistas puros menores: menor potencia y menor toxicidad
• Agonistas parciales: Analgesia no aprovechable, acción euforizante y depresora respiratoria
• Agonistas-Antagonistas mixtos: A dosis bajas, similares a morfina
• Antagonistas puros: Sin actividad farmacológica propia. Uso en casos de sobredosis o deshabituación
![Page 75: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/75.jpg)
Efectos farmacológicos• SNC: Analgesia, depresión respiratoria, antitusígena, náuseas y vómitos, miosis, euforia y disforia.
• TD: Vómitos, estreñimiento, retraso del vaciado gástrico
• Urinario: Espasmos de vejiga. Retención urinaria
• Respiratorio: Broncoconstricción
• Cardiovascular: Hipotensión y bradicardia a dosis superiores a las analgésicas
• Metabolismo: Disminución de la temperatura corporal, hiperglucemia, disminución del metabolismo basal y del consumo de O2
![Page 76: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/76.jpg)
FARMACOCINÉTICA• Biodisponibilidad oral variable. Alternativas eficaces i.m. y s.c. Las vías más rápidas son i.v., epidural e intratecal
•Parches, preparaciones absorción oral retardada, intranasal
• Buena distribución y alto metabolismo hepático de primer paso.
• Excreción renal (90% en 24 h)
• Márgenes terapéuticos amplios.
• Las funciones cognitivas, conducir vehículos y manejar maquinaria, preservada con dosis moderadas (10 mg/4h??) y estables de opioides para control dolor crónico.
• La mayoría 180 mg/día de morfina, (se puede subir hasta 1g, empleadas durante meses-años).
• La administración prolongada tiene un perfil adverso singular (cambios hormonales, inmunológicos,…)
![Page 77: Dolor, Inflamación y Gota TEMA 3. Prevalencia del Dolor Elevada prevalencia media En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico Una de cada](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062520/5665b4801a28abb57c9209a6/html5/thumbnails/77.jpg)
Efectos adversos• Estreñimiento (70%)
• Náuseas (60%)
• Somnolencia y sedación (60%)
• Depresión respiratoria (1-10%)
• Confusión y alucinaciones (5%)
• Efectos neurológicos: mareos, alteraciones visuales, eufória, disfória, convulsiones
• Retención urinaria, oliguria
• TOLERANCIA Y DEPENDENCIA
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CONTRAINDICACIONES
• Asma bronquial y EPOC
• Lesiones intracraneales e hipertensión craneal
• Insuficiencia hepática
• Estados convulsivos
• Insuficiencia renal
• Hipotiroidismo
• Cólico biliar
• Niños, ancianos
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• Si se administra por vía oral::retrasa la absorción de otros fármacos.• Derivadas de las interferencias con el metabolismo hepático de otros medicamentos: INDUCTORES e INHIBIDORES enzimáticos• Derivadas de su actividad depresora del SNC potencia y es potenciada: fenotiazidas, antidepresivos tricíclicos, BZD, anestésicos gaseosos, alcohol,…
INTERACCIONES
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Indicaciones
• DOLOR:
• Agudo en infarto, cólico nefrítico, pleurítico, traumático.
• Crónico oncológico.
• No indicados en dolor neuropático, aunque responde
• Administración continuada del opioide…NO en respuesta a crisis
•Se recomienda combinar con AINE o paracetamol
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Indicaciones
• TOS seca
• DIARREA que no cede
• Insuficiencia cardíaca izquierda: reduce la precarga por venodilatación
• DISNEA acompañada de IC, en edema agudo de pulmón quita la ansiedad y mejora la sintomatología.
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• Los pacientes con dolor crónico no asociado a enfermedad terminal pueden obtener una analgesia satisfactoria mediante el uso de dosis estables (no incrementadas) de opioides, sin riesgo de adicción.
• Este tratamiento puede durar varios años
• Rotación de opiodes
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• En el control del dolor crónico los incrementos de dosis se deben realizar en las primeras semanas, las dosis deben ser moderadas y los incrementos cuidadosos: lograr equilibrio ANALGESIA/ EFECTOS ADVERSOS
• Muchos médicos utilizan dosis muy altas (hasta 1 g o más de morfina /día) que, aunque no parecen comprometer la vida del paciente, tampoco parecen añadir nada en potencia analgésica
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• ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS– Mejores que los ISRS– S/t en el neuropático– Efecto antidepresivo y ansiolítico. Mejoran el
sueño.– Potenciación de la analgesia– Efecto analgésico per se, previo y a dosis menores
(Dosis bajas, al acostarse) que el antidepresivo
• NEUROLÉPTICOS– Potencian la analgesia y sedación de
antidepresivos (LEVOPROMACINA)– Antieméticos, asociados a opioides
(HALOPERIDOL)
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• BENZODIAZEPINAS– Efecto relajante muscular– Si ansiedad y/o insomnio persistentes– Solo en crisis agudas y nunca más de 20-30 días
• ANTICONVULSIVANTES– Analgésicos en cuadros de dolor neuropático– GABAPENTINA, CARBAMACEPINA, FENITOINA SÓDICA– Muy eficaces en la profilaxis de crisis de migraña
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OTROS
– CALCITONINA: Mecanismo desconocido. Beneficiosa en dolor por metástasis óseas
– CORTICOIDES: Efecto antiinflamatorio beneficioso en el dolor oncológico y osteoarticular de origen inflamatorio
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• 11% prevalencia año (6% hombres, 15-18% mujer)
• 1.5 episodios/año
• 10% episodio semanal
• Duración media 24h
• Raramente controlada por un profesional
• Importante respuesta a placebo
• Importancia de hábitos regulares
¿Inflamación neurogénica como
etiología?
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• Mecanismo de acción poco claro, pero modifica la sensibilidad del cerebro a la migraña
• Eficacia moderada y efectos adversos
• De elección en:
1. Pacientes que no responden a terapia aguda
2. Ataques muy invalidantes o con frecuencia en aumento
3. Mas de 3-4 episodios/mes
• 2/3 pacientes reducción 50% frecuencia
• Comenzar con dosis bajas y subir, explicar efectos adversos
Complicaciones fibróticas
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Farmacología Migraña• No específicos
• AAS, paracetamol, AINE.
• Específicos para Mg. neurovascular• Alcaloides cornezuelo de centeno: Ergotamina,
dihidroergotamina,…• Triptanes (agonistas 5-HT1B/1D)
• No existe tratamiento específico para Mg. tensional o dolor facial atípico
• Antieméticos administrados concomitantemente facilitan la absorción de los fármacos y potencian.
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Alcaloides del cornezuelo
Mecanismo de acción
• Receptores 5-HT1 y 5HT2
• Receptores dopaminérgicos
• Receptores adrenérgicos
• Sus efectos son consecuencia de una actuación particular para cada uno de ellos como agonista, agonista parcial y antagonista
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Alcaloides del cornezuelo
• Ergotamina y dihidroergotamina: migraña• Ergometrina: prevención hemorragia
postparto• Metisergida: profilaxis migraña, síndrome
carcinoide• Bromocriptina: parkinson y trastornos
endocrinosFarmacocinetica errática
Muy baratosNauseas, vómitos, vasoconstricción y efecto
rebote son los principales efectos adversos
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Tratamiento agudo de la migraña• Comenzar cuanto antes y con los mas sencillos• Grupo significativo no responde a administración oral• Aines, Ergotamina,..
– Dosis adecuadas pero no más de 2-3 x semanas
• Triptanes:– agonistas 5-HT1B/1D
– Mecanismo de acción difuso: control de las aferentes nociceptivas del trigémino por vasoconstricción, inhibición neuronas periféricas, inhibición transmisión neuronal.
– Constricción coronarias: síntomas de angina (poco importante si se previene al paciente)
– Contraindicados en cardíacos e hipertensos– Caros
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•Sumatriptan,
•Naratriptan,
•Rizatriptan
•Zolmitriptan,
•Almotriptan
•Eletriptan
Vías de administración Formulas orales (80%),
spray nasal, inhaladores,
supositorios, parenteral
No son siempre efectivos
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DOLOR POSTOPERATORIO
• Suele ser de duración corta (2-5 días) y localizado. La máxima intensidad es a las 48-72h. Si no se controla acarrea complicaciones• TRATAMIENTO:
–Premedicación con opiodes y bloqueo analgésico con anestésicos locales: disminuye el tiempo de analgesia requerido en el postoperatorio
–AINES vía parenteral (salicilato de lisina, indometacina, ketorolaco, metamizol)
–Opioides via parenteral (morfina, metadona, tramadol, buprenorfina), y epidural
–A partir del 5º día “a demanda”
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DOLOR MUSCULOESQUELÉTICO
Puede ser espontáneo o postraumático – TRATAMIENTO:
• Inicialmente, frío• Relajantes musculares de acción central
(baclofeno, diazepan)• AINES • Infiltración local con anestésicos locales
(lidocaína)• Rehabilitación
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CÓLICO NEFRÍTICO
– TRATAMIENTO:• AINES (diclofenaco, indometacina,
ketorolaco, metamizol) vía parenteral inicialmente, luego v.o.
• Analgésicos opioides (petidina)• Antiespasmódicos• Bloqueo con anestésicos locales• Calor, reposo y forzar la diuresis• Antibióticos en profilaxis
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NEURALGIA POSTHERPÉTICA
– TRATAMIENTO:
• Valaciclovir v.o. En las 48h siguientes al inicio• Dolor leve: AINES v.o. (paracetamol)• Dolor moderado: Paracetamol + amitriptilina/
desipramina, + gabapentina/carbamazepina + corticoides
• Terapia tópica (capsaicina, parches de lidocaína)
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DOLOR ONCOLÓGICODolor agudo y crónico
– Mucha importancia el estado general del paciente
• TRATAMIENTO:• Escalera analgésica de la O.M.S. • De elección: morfina, metadona, parches de fentanilo• Terapia adyuvante:
Antidepresivos tricíclicos y anticonvulsivantes (40% de casos con componente neuropático)
Neurolépticos (Levopromacina)Corticoides (dexametasona)
• Nunca utilizar placebos• En la medida de lo posible: paciente ambulatorio y vía oral• No hay dependencia psicológica