1. Urbina Ruiz Jos A. Tlanezkatzin Covarrubias Cuevas Nazarn lvarez Jos Antonio 2. DISTRIBUCION La distribucion es la manera en que los farmacos se transportan a lo largo del cuerpo y de que manera se reparten entre el plasma. Los tejidos perifricos y las proteinas. En este proceso, el farmaco puede encontrar dificultades para llegar a sus clulas- diana. 3. La distribucion de los farmacos estan determinadas por: Las carateristicas fisicoquimicas del farmaco Grado de fijacion del farmaco en proteinas plasmticas El tipo de capilares en un tejido concreto y la distancia del capilar a las clulas El flujo sanguneo que llega a los tejidos El PH de la zona. El tropismo del farmaco hacia el tejido y su unin con proteinas tisulares. La existencia de barreras especiales y rganos de acceso restringido 4. Unin de farmacos a las proteinas plasmticas El farmaco se Desplaza por el torrente circulatorio Plasma unido a las proteinas plasmticas y las clulas de la sangre: Capacidad de distribuirse Capacidad para eliminarse 5. Los farmacos se unirn preferentemente a: La albumina 1-Glucoproteina acida En menos medida a las lipoprotenas 6. ALBUMINA Protena mas abundante del cuerpo humano 0,53 a 0,75 Mm elevada proporcin de lisina y acido glutamico Protena monomerica 585 a.a 35 residuos de cistena le da conformacin y estabilidad. Cys34 grupo sulfhidrilo ( -SH) Se encarga del transporte de sustancias endgenas, cidos grasos, vitaminas, hormonas y tambin de farmacos y sus metanolitos Complejos no covalentes 7. albumina Sitios de afinidad a los farmacos: Son sitios hidrfobos con residuos de lisina y arginina. 8. ALBUMINA sitio I unin warfarina- azapropanona (anticoagulante): Principal afinidad los antinoesteroideos ( AINE) Sitio II sitio unin triptfano benzodiacepinas AINE del tipo los profenos Tipo III: anlogos de la Digoxina. Tipo IV: anlogos del Tamoxifeno. 9. Sitio I Se unen a farmacos de estructura diversa, como warfarina, fenilbutazona . Acido valproico, etc. La capacidad de desplazar a la warfarina se ha usado como criterio de unin al sitio I. tambin se unen a sustancias endgenas como la bilirrubina Sitio II Ms especifico, se une al daizepam, se utiliza como marcador de este sitio. Tambin se une el triptfano Sitio III y sitio IV Especificidad mas limitada y poca trascendencia clnica 10. 1-Glucoproteina acida Sintetiza en el hgado Estable en condiciones fisiolgicas Grado glucosilado elevado 45% Afinidad por farmacos bsicos y neutros Glucosilado y glucoforma varia en el embarazo El grado de glucosilacion y el tipo de glucoformes varian durante el embarazo, cirrosis alcoholica y hepatitis durante los procesos inflamatorios puede afectar al grado de farmaco libre y repercute en la masterizacion d farmacos en forma libre durante este proceso 11. lipoprotena Afinidad con farmacos hidrfobos Como anfotericina B, la nistatina, ciclosporina y la anfotericina. Tambin en el transporte de antidepresivos triciclicos, anti arrtmicos y vitamina E Al igual que las otras proteinas el nivel plasmtico de lipoprotenas modifican la fraccin libre 12. eritrocitos Tambin circulan por la sangre transportados por los eritrocitos unidos a la hemoglobina, el inters de otras clulas de la sangre en la distribucion de los farmacos cada vez es mayor, debido a que tambin pueden metabolizar farmacos y modificar as su distribucion. 13. Factores que modifican la union de un farmaco a las proteinas plasmaticas Situaciones patologicas, Hipoalbuminemia Inflamacin aguda La administracin conjunta de otro ligando que compite por el mismo sitio de unin 14. SALIDA DE LOS FARMACOS A LOS TEJIDOS ATRAVEZ DE LOS CAPILARES Que son los capilares? son los vasos sanguneos de menor dimetro, estn formados solo por una capa de tejido, lo que permite el intercambio de sustancias entre la sangre y las sustancias que se encuentran alrededor de ella. 15. Tipos de capilares Continuos: Se encuentran en msculos, SNC, piel y pulmones; solo permiten el paso de molculas pequeas y lipfilas Fenestrados: encontrados en glndulas endocrinas, glomrulos renales, tubo digestivo, vescula biliar y se les atribuye el paso principal de molculas hidrfilas. Discontinuos o sinusoides: Situados en el hgado, bazo, medula sea y ganglios linfticos. Permiten el intercambio entre el plasma y el medio intersticial, tienen una permeabilidad elevada y permiten el paso de molculas grandes. 16. Salida de los frmacos El lugar del sistema circulatorio donde se produce la salida de los frmacos a los tejidos es a travs de los capilares .El frmaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente de concentracin. Este paso depende de las caractersticas del frmaco (tamao de la molcula, liposolubilidad y grado de ionizacin), de su unin a las protenas plasmticas, del flujo sanguneo del rgano, de la luz capilar, del grado de turgencia y de las caractersticas del endotelio capilar. 17. Por lo tanto Un frmaco muy liposoluble acceder ms fcilmente a los rganos muy irrigados, como el cerebro, el corazn, el hgado o los riones, ms despacio al msculo y con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las vlvulas cardacas. Un frmaco menos liposoluble llegar bien a los tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelulares, como es el caso de los sinusoides hepticos cuyas abundantes fenestraciones y hendiduras intercelulares permiten el paso de sustancias con elevado peso molecular, pero tendr dificultad para acceder a los tejidos que carecen de ellas, como el SNC. 18. Modificadores de la salida de frmacos Vasodilatacin y aumento de la permeabilidad capilar, lo que puede aumentar la concentracin alcanzada en algunos tejidos. Por ejemplo: El efecto de inflamacin Cuando la concentracin plasmtica disminuye, el frmaco pasa de nuevo de los tejidos a los capilares a favor del gradiente de concentracin( diferencia de concentracin de soluto que existe entre dos soluciones o medios). 19. Influencia del flujo sanguneo El flujo es un factor esencial que condiciona fundamentalmente la difusin de pequeas molculas lipfilas 20. el frmaco se distribuye por el organismo en pocos minutos llegando principalmente a los rganos que reciben un gran aporte de sangre. 21. La cantidad de flujo de sangre que recibe un tejido determina que reciba mayor o menor proporcin de frmaco. Asi el corazn, el hgado, los riones y el cerebro reciben mayor parte del aporte sanguneo. La piel el tejido adiposo o los huesos reciben menos por lo que es mas difcil aportar sustancias a estas reas. 22. Este es uno de los motivos por los que resulta largo y complicado eliminar una infeccin sea, porque resulta difcil hacerles llegar una cantidad suficiente de antibitico 23. Cada clula del organismo se encuentra mas o menos prxima a un capilar y la distancia entre el capilar y la clula determina la difusin de las molculas. Cuanto menor sea la distancia de las clulas al capilar mayor ser la concentracin del frmaco en ellas 24. Electrolitos dbiles e influencia del PH Casi todos los frmacos son cidos o bases dbiles que estn en solucin, en sus formas Ionizada o NO Ionizada. Las NO ionizadas, son liposolubles y se difunden atreves de la membrana Las molculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipidica, por su escasa Liposolubilidad. El intercambio de agua a travs de poros intercelulares es el principal mecanismo de frmacos a travs de casi toda la membrana del endotelio capilar, excepto S.N.C 25. Influencia del pH en la distribucion de los farmacos 26. Farmacos cidos En donde el pH es mayor que su pKa Los farmacos bsicos en aquellos lugares cuyo pH es menor que el pKa del farmaco Influencia del pH en la distribucion de los farmacos Se denomina atrapamiento inico al estado estacionario en el cual las concentraciones delas drogas no ionizadas son iguales en ambos lados de la membrana plasmtica, ya dems la droga alcanzar mayor concentracin total en el compartimiento en el que hay a mayor fraccin ionizada. 27. Acumulacin de frmacos en determinados tejidos 28. Algunos frmacos muestran un cambio total o parcial por determinados tejidos, por lo que se acumularan en ellos y ah se unirn a protenas, lpidos o cidos nucleicos de forma generalmente reversible. Por lo tanto: El frmaco se liberara lentamente, haciendo mas prolongada la duracin de su accin. 29. Ejemplos y caractersticas Frmacos liposolubles: se acumulan en tejidos altamente lipdicos; ejemplo: cerebro o tejido adiposo. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes obesos tratados con frmacos lipfilos; ya que cuando estos pacientes se someten a regmenes de adelgazamiento rpidos los frmacos acumulados en el tejido adiposos pasan al plasma y su concentracin en el mismo puede alcanzar concentraciones superiores alas teraputicas. 30. Bisfosfonatos y tetraciclinas: Se acumulan en tejidos mineralizados como en el tejido seo. 31. Quinacrina: Suele acumularse en el hgado donde alanza concentraciones mil veces superiores a las del plasma. 32. A causa del tropismo(cambios) se produce el fenmeno de redistribucin del frmaco. 33. El frmaco se distribuye primero a los tejidos mayormente irrigados, entre ellos el tejido diana en el cual se produce la accin y consecutivamente a los tejidos circundantes donde este se acumula. Por consecuencia de lo mencionado anteriormente la accin farmacolgica finaliza debido a que se ha redistribuido y el mismo no se ha metabolizado o excretado. 34. Barreras fisiolgicas Son barreras anatmicas que impiden el paso de la mayora de las sustancias , de las cuales la principal es la barrera hematoenceflica. 35. Barrera Hematoenceflica La barrera hematoenceflica (BHE) es una estructura histolgica y funcional que protege al sistema nervioso central se encuentra constituida por clulas endoteliales especializadas que recubren el sistema vascular 36. El concepto de barrera hematoenceflica fue propuesto por Paul Ehrlich para explicar el hecho de que un colorante inyectado por va intravenosa tiese la mayora de los tejidos, mientras que el cerebro permaneca sin teir. 37. La barrera est constituida por una capa continua de clulas endoteliales conectadas por uniones estrechas y rodeadas de pericitos. 38. Esto se produce por estar rodeadas de una membrana con alto contenido en grasas, que no permite el paso de sustancias hidrosolubles solo las molculas ms pequeas (oxigeno, dixido de carbono, el etanol, y azucares) pueden pasar por la barrera. 39. Estas membranas lipofilicas son relativamente impermeables a grandes molculas (por ejemplo, las protenas plasmticas), iones y molculas polares. Por tanto, los frmacos, cuyas molculas sean pequeas, no ionizadas y solubles en lpidos atravesaran las membranas con facilidad a travs de la difusin pasiva 40. Los compuestos altamente liposolubles como etanol, cafena, nicotina, herona, oxgeno y bixido de carbono atraviesan fcilmente la barrera hematoenceflica 41. La BHE no siempre es impermeable a todos los frmacos y puede variar en condiciones especificas 42. Cuando las meninges estn inflamadas puede alterar la integridad de la barrera hematoenceflica y permitir que accedan al cerebro sustancias que normalmente no atraviesan esa barrera; as, por ejemplo, se puede administrar penicilina por va intravenosa (en lugar de intratecal) 43. El objetivo de la administracin de frmacos por va intratecal es reducir el dolor administrando analgsicos en el espacio que rodea la mdula espinal (espacio intratecal). Como con este tratamiento se administran analgsicos directamente en los receptores situados en la mdula espinal, bastan dosis pequeas de medicacin para aliviar el dolor. 44. Por otra parte, el estrs intenso hace que la barrera hematoenceflica sea permeable a frmacos como piridostigmina que normalmente actan en la periferia2 45. Algunos pptidos, como la bradicinina y las encefalinas, aumentan la permeabilidad de la barrera hematoenceflica. 46. Barrera placentaria la placenta tiene actividad metablica, por lo que puede metabolizar en cierta medida algunos frmacos, pero no lo suficiente como para constituir una verdadera barrera 47. ya que impide el paso de sustancias, potencialmente dainas, desde la circulacin materna hacia el feto. Sin embargo , muchos frmacos, el alcohol o la cafena, por poner algunos ejemplos, la atraviesen con facilidad 48. La barrera placentaria no puede ser atravesada por grandes molculas, por consiguiente no lo puede ser por clulas sanguneas, pero s por algunos tipos de anticuerpos tales como los IgG, esto hace posible que el feto quede inmunizado ante los antgenos para los cuales reciba anticuerpos desarrollados por la madre. 49. Transferencia Placentaria de los Frmacos y sus Efectos Adversos en el Feto 50. Con pocas excepciones, los frmacos ingeridos por las mujeres embarazadas pueden atravesar la placenta y alcanzar al feto. Estos frmacos pueden ser potencialmente dainos para el feto desde el punto de vista de sus efectos farmacolgicos, efectos colaterales o complicaciones. Drogas: Alcohol Sndrome alcohlico fetal, bajo peso al nacimiento, resultados adversos congnitos y pobre habilidad para hablar, dficit de atencin y memoria. Cocana Permetro ceflico menor y bajo peso al nacer, prematurez, retraso del crecimiento, aborto, disminucin de la adaptabilidad al estrs, deterioro de la atencin. Marihuana Peso y talla baja al nacer y deterioro cognoscitivo y efectos en la atencin en algunos preescolares y escolares. Nicotina Deterioro cognoscitivo, fsico y de la conducta. Herona, morfina Sndrome de abstinencia neonatal, morfina intratecal asociada con bradicardia fetal. Cafena Bajo peso al nacer permetro ceflico menor. 51. Compartimentos liquidos del organismo Volmenes de los compartimentos de lquidos en un hombre de 70 kg con 42 L de lquidos corporales. 52. Los compartimentos ms importantes son: Plasma (5% del peso corporal). Lquido intersticial (16%). Lquido intracelular (35%). Lquido transcelular (2%). Grasa (20%). 53. Compartimentos liquidos del organismo COMPARTIMENTOS En el organismo los farmacos se encuentran en una situacin dinmica permanente. Van alcanzando un equilibrio tisular y, al mismo tiempo, se van metabolizando y excretando. A veces, sin embargo, es necesario considerar estticamente el proceso de distribucion, para ello. Se realizan estudios en modelos compartimntales mas o menos complejos, que se adaptan al comportamiento cintico de los farmacos. Desde el punto de vista cintico, el termino compartimento se define como conjunto de estructuras o territorios a los que un farmaco accede de modo similar y los cuales, por lo tanto, se considera distribuye uniformemente 54. El compartimiento central est constituido por : El compartimiento central est constituido por el agua plasmtica intersticial e intracelular fcilmente accesible (es decir, la de los tejidos bien irrigados como corazn, pulmn, hgado, rin, glndulas endocrinas y si el farmaco pasa bien la barrera hematoencefalica SNC) El compartimento perifrico superficial superficial esta constituido por el agua intracelular poco accesible (es decir, la de los tejidos menos irrigados como piel, grasa, musculo, medula sea, etc.), as como por los depsitos tisulares (proteinas y lpidos) a los que los farmacos se unen laxamente. el compartimento perifrico profundo que est constituido por los depsitos tisulares a loas que el farmaco s une ms fuertemente y, por lo tanto, de los que se libera con mayor lentitud 55. VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION 56. qu ES? Es el volumen de liquido en el que esta disuelto un frmaco cuando se alcanza el equilibrio de distribucin 57. De que se trata? Se trata de un parmetro que calcula hasta donde se distribuye el frmaco en el organismo y a que tejidos llega; se relaciona la dosis del frmaco administrada con la concentracin plasmtica y se expresa Litros(L) o en litros por kilogramo(L/Kg) y se determina por la hidrosolubilidad o liposolibilidad del frmaco. 58. caractersticas -Un volumen bajo indica que mantienen concentraciones plasmticas altas debido a la escasa liposolubilidad. -Un volumen de distribucin alto es caracterstico de frmacos que mantienen concentraciones plasmticas bajas debido a la gran liposolubilidad de algunos frmacos. NOTA: El VD se utiliza tambin para determinar el volumen de distintos compartimientos del organismo 59. DETERMINACION DEL vd DE UN FARMACO Consiste en administrar una dosis de frmaco por va intravenosa, representar la curva de niveles plasmticos y determinar la concentracin plasmtica. - Obtencin del Volumen de Distribucin se obtiene en relacin a la dosis del frmaco administrado y su Co(concentracin plasmtica extrapolada a tiempo cero) aplicando la siguiente formula: -Vd= Dosis/Co 60. La dosis se expresa en unidades de masa(mg) o masa/kilogramo de peso corporal(mg/kg, g/kg); la concentracin plasmtica viene dada en unidades de concentracin (mg/L, g/L) y el volumen de distribucin se expresa en unidades de volumen(L) o volumen/kilogramo de peso corporal(L/Kg). -Una vez conocido el Vd del frmaco se determina la dosis que hay que administrar para obtener una concentracin plasmtica determinada con la sig. Formula: D=Cp x Vd x peso corporal(Kg) D:Dosis de frmaco y Cp: concentracin plasmtica de frmaco que se desea alcanzar. 61. Puntos clave del vd Las diferentes concentraciones plasmticas permiten predecir la distribucin del frmaco por el organismo y si puede quedar retenido en determinados lugares del mismo. - El Vd es una relacin de proporcionalidad entre la dosis y la concentracin plasmtica. - El Vd es una constante biolgica caracterstica de cada frmaco y no depende de la forma farmacutica, va de administracin ni dosis. - Los valores del Vd son medios; una serie de factores fisiolgicos como: edad, embarazo o fisiopatologas pueden modificar el volumen de agua del organismo - Conociendo el Vd de un frmaco y la concentracin plasmtica que se desea alcanzar se puede realizar el ajuste correspondiente de la dosis para mantener unos niveles adecuados en esta situacin.