Diseños de investigación II: Ensayos Clínicos

Dr. Carlos E. GoicocheaKCMedKey Consulting in Medical Research

?

BPL

BPM

BPC

El proceso de Desarrollo de Medicamentos

Investigación no Clínica Ensayos clínicos Posterior a la aprobación

Pruebas en animales e

in vitro

Fase III

Fase IV

Solicitud de aprobación de un nuevo medicamento

Nuevo medicamentoen investigación

Fase IIFase I

DescubrimientoSíntesis y formas farmacéuticas

Corto plazo

Largo plazo

Los tiempos del proceso de Desarrollo de Medicamentos

Ensayos clínicos en seres humanos

Estudios no clínicos

Estabilidad y desarrollo de la forma farmacéutica

Escalamiento del proceso de síntesis química

Optimización de compuestos

Clasificación de compuestos

Comercialización

Identificación de objetivos 1

Años Compuestos químicosCosto

100,0000

1US$ 1000 millones12

Historia del Desarrollo de las Normas de BPC

1938 – Ley de alimentos, medicamentos y cosméticos de EE.UU.

1947 – Código de Nuremberg

1962 – Enmienda Kefauver–Harris (EE.UU.) [IND]

1964–2000 – Declaración de Helsinki

1981 – Reglamentaciones sobre consentimiento informado y CRI

1997 – Normas CIA de BPC

2001 – Directiva de la Unión Europea sobre ensayos clínicos

1986 – Normas nacionales en E.U.A. de BPC

1968 – Ley de Medicamentos del Reino Unido [CTC, CTX]

1977 – Código de normas federales, EE.UU.: Obligaciones delos patrocinadores, monitores e investigadores

Elixir de sulfanilamida – 1937

Talidomida – 1960

Juicios de Nuremberg – 1940

Inspecciones de investigadores, FDA, EE.UU., 1972–74

2006-2007 Reglamento sobre ensayos clínicos (Perú)

Diseños de Ensayos Clínicos

• a. Investigación clínica: Aspectos básicos• b. Fases de los ensayos clínicos• c. Consideraciones en el diseño de un ensayo clínico• d. Secuencias de tratamiento tipo• e. Enmascaramiento• f. Tipos de controles en ensayos clínicos• g. Métodos de asignación de tratamientos• h. La documentación en los ensayos clínicos

Dr. Carlos E. GoicocheaKCMed

a. Investigación Clínica: Aspectos básicos

b. Investigación Clínica: Aspectos Básicos

Fase del ensayo

ObjetivoPoblación del ensayo

Número de sujetos

Duración aproximada

(años)

Fase IPrimera

prueba en humanos

Voluntarios sanos

50–100 1

Fase II

Establecer la relacióndosis–

respuesta

Pacientes 100–300 2

Fase III EficaciaPacientes que requieren del tratamiento

1,000–5,000 3

Fase IVPosterior a la aprobación

Pacientes Variable Variable

b. Fases de los Ensayos Clínicos

Fase I• Biodisponibilidad• Concentración plasmática máxima (Cmax)• Tiempo requerido para alcanzar Cmax (Tmax)• Area bajo la curva • Tolerabilidad y seguridad• Efectos sobre los signos vitales• Vida media• Farmacocinética• Farmacodinámia• Unión a proteínas• Forma farmacéutica• Efectos de los alimentos• Interacción medicamentosa

Fase II• Perfil de seguridad en pacientes• Establecimiento de la relación dosis-respuesta• Rango de la dosis• Frecuencia de las dosis• Seguridad y tolerabilidad

Fase III• Eficacia• Ensayos multicéntricos, multinacionales• Seguridad a largo plazo• Estudios comparativos• Ampliación de formas farmacéuticas• Controlados, con enmascaramiento y aleatorizados

Fase IV• Posterior a la aprobación, uso terapéutico• Datos de seguridad adicionales• Uso a largo plazo/crónico• Diferencias con otros medicamentos de su tipo• Rentabilidad• Objetivos de fase IV

c. Consideraciones en el Diseño de un EC

Elementos Básicos a considerar en un EC

• Los ensayos tienen como objetivo responder a preguntas específicas sobre la seguridad y eficacia y deben cumplir con normas regulatorias

• Puntos centrales:– Población del ensayo– Criterios de valoración– Elección del tratamiento de comparación– Criterios de inclusión y exclusión– Consideraciones estadísticas– Número de sujetos– Aleatorización y enmascaramiento/apertura del ciego

Elementos Comunes en el Diseño de EC

– Secuencia de los tratamientos – Enmascaramiento– Control– Metodología para la asignación de tratamientos

d. Secuencias de tratamiento tipo

Secuencias de tratamiento tipo (1)

• Tratamiento único

Cruzado

Grupos paralelos

A* = Momento de la aleatorización

línea basal criterios de valoración

A*

A*

Secuencias de tratamiento tipo (2)

Factorial

Trat

amie

nto

II

Tratamiento I

ac ad

bdbc

Dosis a

Dosis b

Dosis c Dosis d

criterio de valoración= morbilidad

línea de referencia

criterio de valoración= mortalidad

sujetos sinmorbilidad o mortalidad

RetiroA*

sujetos sin respuesta

Supervivencia

A* = Momento de la aleatorización

ac ad

e. Enmascaramiento– Abierto– Simple ciego– Doble ciego– Doble simulación/enmascaramiento

• Grupo que recibe el medicamento de investigación

• Grupo que recibe el control activo

Placebo

+Placebo Control activo

Medicamento de investigación +

f. Tipos de controles en ECs

Dosis–respuesta

Externo(incluidos los controles históricos)

Sin tratamiento

Activo

frente a

frente a

frente a

frente a

frente a

5 mg

5 mg 10 mg

5 mg

Placebo

Placebo

g. Métodos de Asignación de TratamientosEstratificación• Los sujetos que tiene úlcera péptica son

estratificados según criterios de hábito de fumar y son asignados aleatoriamente a los grupos que reciben el medicamento A o el medicamento B

Número de sujeto

1S

2S

3S

4S

5S

Fumadores

A

B

A

A

A

No fumadores

B

A

A

B

A

1N

2N

3N

4N

5N

Número de sujeto

Número de sujeto

Asignación aleatoria

1 B

2 A

3 A

4 B

5 A

Aleatorización– aleatorizados– no aleatorizados

Los sujetos que tienen úlcera péptica son asignados aleatoriamente a los grupos que reciben el medicamento A o el medicamento B

h. Documentación

La Documentación en los ECs• El Protocolo:

– Bases/fundamentos del ensayo– Objetivos– Procedimientos y mediciones– Estadística y análisis– Tratamiento– Cumplimiento de regulaciones

• El Brochure/Manual del Investigador:– Resumen de las propiedades del producto– Resultados de estudios no clínicos– Efectos conocidos en seres humanos– Resumen de datos y lineamientos para

el investigador

REGULACIONES EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA

I&Dfarmacéutico

BPC

BPM BPL

Auto

ridad

es re

gulad

oras Autoridades reguladoras

Autoridades reguladoras

I&DCo. Farmacéutica

BPM BPL

BPC

Investigador +

Regulaciones y Lineamientos

ProtocoloPara un ensayo

específico

Normas CIA de BPCPara todos los ensayos

Manual / Brochure del investigador Para todos los ensayos

sobre el producto

Reglamentaciones locales/protección de la privacidad

y la informaciónPara todos los ensayos

en su área

Actividades al finalizar el ECMuestras• Proceder según el protocoloProducto de investigación• Contabilidad final del fármaco; devolución/ destrucciónDatos• Verifique que se hayan obtenido y reportado todos los datos y que todos los

formularios de registro de datos fueron remitidos al patrocinador

Documentación• Clasificación/archivo; informe final al CE según los requisitos locales

Sujetos• Seguimiento, si corresponde; seguimiento de EAPersonal y equipo• Organice un encuentro de intercambio de opiniones, devuelva el equipo

prestado

The Investigator Sponsored Trials Journal

Dr. Carlos E. GoicocheaKCMed

Dr. Carlos E. GoicocheaKCMed

Competitividad de los Países

Dr. Carlos E. GoicocheaKCMed

Dr. Carlos E. GoicocheaKCMed