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Dr. José Ignacio Lao Villadóniga

Email1: [email protected]


Diplomatura de Postgrado de Medicina del Envejecimiento

Genética y envejecimiento

1. Introducción a la Genética y a la Genética Médica.

2. De mutaciones a polimorfismos genéticos: La Genética en la evaluación de riesgos. El modelo multifactorial.

3. Farmacogenética y Farmacogenomia.

4. Genética en el deterioro cognitivo: Enfermedad de Alzheimer.

Dr. José Ignacio Lao VilladónigaMédico, especialista en genética clínica, COMB 41722







METACÉNTRICOS ACROCÉNTRICOSSUBMETACÉNTRICOS







(Esta imagen se ha tomado de Tokyo Medical College)

Recombinación y Meiosis: Garantías para conservar la transmisión del patrimonio genético

Meiosis: Es el proceso de división celular en el que se forman los gametos haploides a partir de células germinales diploides. Este tipo de división resuelve el problema de evitar que el tamaño del genoma se duplique en cada generación de un organismo sexual. Los errores en la meiosis son responsables de las principales anomalías cromosómicas.

Meiosis I o "división reductora"46 cromosomas → 23 cromosomas

contenido 2n de DNA → contenido n de DNA

diploide → haploide

Meiosis II Es funcionalmente idéntica a la mitosis de las células somáticas, excepto que sólo hay presentes 23 cromosomas.




85% 15%

50%98% 2%

0,7%




+2n + 1 = 3n

=




+ 1/660

DOWN







EDWARD-18

1/5.000




1/10.000

PATAU-13




47, XY+X 1 en 1.0001 en 2.500

45, X0




DELECIÓN




4p-

5p-

18q-




DUPLICACIÓN




9 p+

10 q+

15 q+

+

+

+




TRANSLOCACIÓN




DE LA CITOGENÉTICA A LA GENÉTICA MOLECULAR




Genotipo: Constitución genética de un individuo, bien colectivamente en todos los loci o, más frecuentemente, en un solo locus.

Fenotipo: Expresión observable del genotipo, como rasgo morfológico, bioquímico o molecular.

Gen: La unidad hereditaria básica, definida inicialmente por el fenotipo. Por definición molecular, una secuencia de DNA necesaria para la producción de un producto funcional, el cual normalmente es una proteína pero en ocasiones es un RNA.

Del Cromosoma al Gen



Email2: [email protected]: http://www.ac-rennes.fr/pedagogie/svt/cartelec/cartelec_lyc/premiere_s/vegetal/adn/adn.htm

EL Ácido desoxirribonucleico o ADN es una doble cadena compuesta de:

un azúcar pentosa, la desoxirribosa;

-una base nitrogenada (adenina unida con timina, o citosina unidacon guanina)

- grupo fosfato que une los azúcares con las bases nitrogenadas conformando nucleótidos.

Tres nucleótidos conforman un codón. Se requiere un promedio de mil codones para conformar un gen o sea la unidad responsable por la herencia de una determinada característica del organismo.




Caenorhabditis elegans19.000 genes

Mycoplasma genitalium500 genes

Streptococcus pneumoniae2300 genes

Mus musculus29.000 genes








Homo Sapiens27.000 genes








Homo Sapiens27.000 genes







ADN

ARN

PROTEÍNA

ADN polimerasa

ADN ADN

ARN polimerasa

ADN ARN

Ribosoma

ARN Proteína

REPLICACIÓN

TRANSCRIPCIÓN

TRADUCCIÓN

El flujo de la información genética

RETRO-TRANSCRIPCIÓN




EL EPIGENOMA

COMPONENTES:

METILACIÓN

HISTONAS







CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES

GENÉTICAS

1. MAGNITUD DEL DEFECTO: MACRO/MICROMUTACION

2. UBICACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO AFECTADO

3. SITIO DE EXPRESIÓN DE LOS GENES

4. FUNCIÓN DE LOS GENES (estructurales o enzimáticos)

5. TIPO DE HERENCIA

6. TIPO DE MUTACIÓN




CROMOSÓMICA GÉNICA

NUMÉRICA

2n+1ESTRUCTURAL

MAGNITUD DEL DEFECTO: MACRO/MICROMUTACION




locus

loci




C19 C20

C21 C22




CX

CY




ADN NUCLEAR

ADN MITOCONDRIAL

UBICACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO AFECTADO




PRIMARIAS

SITIO DE EXPRESIÓN DE LOS GENES

SECUNDARIAS




ESTRUCTURAL

FUNCIÓN DE LOS GENES (estructurales o enzimáticos)

ENZIMÁTICA




SEGÚN EL TIPO DE HERENCIA

AUTOSÓMICO DOMINANTES

AUTOSÓMICO RECESIVAS

DOMINANTES LIGADAS AL X

RECESIVAS LIGADAS AL X

POLIGÉNICAS Y MULTIFACTORIALES




PATRÓN AUTOSÓMICO DOMINANTE




PATRÓN AUTOSÓMICO RECESIVO




Para un trastorno dominante ligado al cromosoma X: si el padre porta el gen anormal X, todas sus hijas heredarán la enfermedad y ninguno de sus hijos varones la padecerá.

Si la madre porta el gen anormal X, la mitad de sus hijos (hijas e hijos) heredarán la tendencia a la enfermedad.

Ejemplos:Raquitismo hipofosfatémicoIncontinencia Pigmenti tipo ISíndrome de Rett







LIGADA AL Y




I. Enfermedades causadas por trinucleótidos en expansión.

II. Enfermedades causadas por deleciones y disomías uniparentales.

III. Enfermedades causadas por mutaciones puntuales.

IV. Enfermedades genéticamente heterogéneas.

TIPO DE MUTACIÓN




CGG FRAXA

CAG HD, SCAs, DRPLA

CTG STEINERT, SCA8

GAA FRDA

TRINUCLEÓTIDOS EXPANDIDOS

ATTACTGATAACGGCGGCGGCGGCGG...ATCTTAACGA

(CGG)nNormal si n= 6-44Premutado si n=55-200Mutado si n>200




ATAXIA LOCUS NORMAL ENFERMO

SCA1 6p22-p23 6-39 CAG 41-81 CAG

SCA2 12q23-q24 <29 CAG >35 CAG

SCA3 14q32.1 <36 CAG > 66 CAG

SCA6 19p13 <16 CAG >21 CAG

SCA7 3p12-p21.1 <18 CAG >30CAG

SCA8 13q21 16-91 CTG 107-127 CTG

DRPLA 12pter-p12 7-23 CAG 55-88 CAG

FRDA 9q13-21 7-34 GAA 60-124 GAA




DELECIONES DE GENES

Y

DEFECTOS MOLECULARES QUE SE COMPORTAN COMO DELECIONES




SMA I

SÍNDROME DE WERDNIG-HOFFMAN

SMA II

SÍNDROME DE KUGELBERG-WELANDER

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

5q13




SÍNDROME DE PRADER WILLI

15q11-q13------------SNPRN




DUPLICACIÓN GÉNICA COMO CAUSA DE ENFERMEDAD NEUROGENÉTICA

CHARCOT-MARIE-TOOTH 1A




DISTONIA PROGRESIVA HEREDITARIA SENSIBLE AL TRATAMIENTO CON L-DOPA (HPD/DRD)

Exón 4 (nt25) del gen de la GTP CH I con la mutación C-A que se traduce en el cambio Arg178Ser en la cadena aminoacídica.

Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, April 1997, Vol.62(4):420




ENFERMEDADES MITOCONDRIALES




Pedigree en Herencia Mitocondrial

MELASMitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes

MERRF Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers




La evaluación en Genética Clínica




De mutaciones a polimorfismos genéticos:

La Genética en la evaluación de riesgos. El modelo multifactorial.

GENÉTICA EN MEDICINA ANTIAGING




ENFERMEDAD COMPLEJA

P.ej, cáncer

SINDRÓMICO

NO SINDRÓMICO




G/A




Mutación

Frecuencia <1%, son responsables de unsíndrome hereditario:

-Se debe a mutaciones en un gen.

-Acumula significativamente en familias pudiendo trazarse un patrón de transmisión.

-El curso clínico suele ser similar entre los miembros afectados en la familia (se puede trazar una historia natural de la enfermedad).

-El debut de la enfermedad entre los casos afectados es casi siempre precoz(en edades tempranas, como media siempre antes de los 60 años).

-Puede anticiparse el debut de los síntomas con el paso de las generaciones.

Polimorfismo

Frecuencia >1%

-Se debe a variaciones en múltiples genes ninguna de ellas suficientes para originar un cambio patogénico sin la suma del efecto de varios de dichos polimorfismos y del efecto de factores no genéticos.

-Puede no resultar tan evidente su acumulación familiar.

-El curso clínico variable (depende de los hábitos y estilo de vida particulares).

-El debut de los síntomas (la enfermedad) es casi siempre tardío (más de los 60-65 años como media).

SINDRÓMICO

G/A

NO SINDRÓMICO




Ambiente

GenesMUTACIÓN

POLIMORFISMOS




Patrón de transmisión Autosómico-Dominante en casos sindrómicos

-Historia familiar positiva: aprox. 50% cada generación para c.colon y de localizaciones asociadas en cada tipo.

-En ambos sexos por igual.

-En edades tempranas.

-Puede haber más de 1 T primario en el mismo individuo.




. Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario por mutaciones en los genes BRCA1/BRCA2.

Guías de consenso de los criterios clínicos de cáncer de mama familiar/hereditario.

Criterios de alto riesgo:� Un caso de cáncer ≤ 40 años.� Diagnóstico de cáncer de mama y ovario en el mismo individuo.� Dos o más casos de cáncer de mama en la familia, uno de los cuales es menor de

50 años o bilateral.� Un caso de cáncer de mama ≤ 50 años o bilateral y un caso de cáncer de ovario en

familiar 1º ó 2º grado.� Tres casos de cáncer de mama y ovario (al menos un caso de ovario) en familiares

de 1º ó 2º grado.� Dos casos de cáncer da ovario en familiares de 1º ó 2º grado.� Un caso de cáncer de mama en varón y familiar de 1º ó 2º grado con cáncer de

mama u ovario.

BRCA1 0.32%

BRCA2 0.6%

SINDRÓMICO




GEN APC (CROMOSOMA 5)




Patrón de transmisión Autosómico-Dominante

POLIPÓSICO gen APC

NO POLIPÓSICO genes MLH1SÍNDROME DE LYNCH MLH2HNPCC MSH6

ESTRICTO CUMPLIMIENTO DE CRITERIOS PARA INDICAR EL ANÁLISIS GENÉTICO




. Síndrome de Cáncer de Colon Hereditario NO Polipósico (HNPCC) por mutaciones en los genes MLH1, MSH2, MSH6. Predispone a cáncer de colon y endometrio.

Criterios Ámsterdam I

Al menos tres parientes afectados de cáncer de colon y que además cumplan:

� uno en primer grado de los otros dos

� en dos generaciones sucesivas

� al menos un tumor diagnosticado antes de los 50 años.

Criterios Ámsterdam II, Son iguales a los Ámsterdam, con una diferencia:

� no hace falta que sean los tres miembros afectados de cáncer de colon, sino que pueden estar afectados con otro de los tumores asociados a síndrome HNPCC, como por ejemplo endometrio, intestino delgado, uréter, pelvis renal, estómago, ovario, vías biliares.

Criterios de Bethesda

� Individuos con cáncer en familias que cumplen criterios de Ámsterdam.

� Individuos con dos tumores relacionados con HNPCC, incluyendo tumores colorrectales sincrónicos o metacrónicos o asociado a tumores extracolónicos.

� Individuos con cáncer colorectal y un pariente en primer grado con cáncer colorectal y/o tumor relacionado con HNPCC diagnosticado antes de los 45 años y/o adenoma colorectal antes de los 40 años.

� Individuos con cáncer colorectal o de endometrio antes de los 45 años.

� Individuos con cáncer colorectal derecho con patrón histológico indiferenciado diagnosticado antes de los 45 años.

� Individuos con cáncer colorectal de células en anillo de sello diagnosticados antes de los 45 años

� Individuos con adenomas diagnosticados antes de los 40 años

SINDRÓMICO




Un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población, siempre con una frecuencia superior al 1%.

NO SINDRÓMICO

POLIGÉNICO

MULTIFACTORIAL

MODIFICABLE

- Se debe a variaciones en múltiples genes ninguna de ellas suficientes para originar un cambio patogénico sin la suma del efecto de varios de dichos polimorfismos y del efecto de factores no genéticos.

-El curso clínico variable (depende de los hábitos y estilo de vida particulares).

-El debut de los síntomas (la enfermedad) es casi siempre tardío (más de los 60-65 años como media).

-Puede no resultar tan evidente su acumulación familiar.




Los polimorfismos interactúan entre sí (antagonismo-adición) y con los factores no genéticos:

No podemos cambiar los genes pero sí podemos actuarsobre su expresión

Combined carrier status of prothrombin 20210A and factor XIII-A Leu34 alleles as a strong risk factor for myocardial infarction:evidence of a gene−gene interaction.Nature 429, 446-452 (27 May 2004)

Genetic Contribution to Aging: Deleterious and Helpful Genes Define Life Expectancy. (J.I.Lao, et al.)Volume 1057 published December 2005Ann. N.Y. Acad. Sci. 1057: 50–63 (2005). doi: 10.1196/annals.1356.003… “the process of aging can be regarded as a multifactorial trait that results from an interaction between stochastic events and sets of epistatic alleles that have pleiotropic age-dependent effects”…




MODELO MULTIFACTORIAL EN ENFERMEDADES COMPLEJAS

TIEMPO

FACTORES GENÉTICOS

EFECTOS AMBIENTALES

NO MODIFICABLES MODIFICABLES




MODELO MULTIFACTORIAL EN ENFERMEDADES COMPLEJAS

VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL




VARIABILIDAD INTRA-INDIVIDUAL

2. La efectividad de las MEDIDAS PREVENTIVAS (acción sobre factores modificables) depende del momento en que realicemos la valoración de la carga genética (análisis genético) siendo siempre inversamente proporcional a ésta.

1. La variabilidad intra-individual depende del efecto de los factores modificables en función del tiempo.

G=A

G<A

G>A




OBJETIVO DE LA MEDICINA A.A

Ralentizar hasta DETENER el efecto de los factores ambientales NO MODIFICABLES que condicionan la variabilidad intra-individual.




MULTIFACTORIAL

varios genes – diversas variaciones en ADN

polimorfismosValoraciónGenética(Test ADN)

ValoraciónGenómica

Recomendaciones Personalizadas

Tendencias variables



Email2: [email protected] DE LA MEDICINA GENÓMICA APLICADA A LA MEDICINA PREVENTIVA

ESTADO INTERMEDIO

>Colesterol T

>LDLc

<HDLc

>Triglicéridos

>Glucemia

ESTADO FINAL

M. PREVENTIVATRADICIONAL

Salud Enfermedad

SALUD COMO ESTADO FINAL

ESTADO INTERMEDIO

<Colesterol T

<LDLc

>HDLc

<Triglicéridos

<Glucemia

¿Qué aporta la GENÓMICA en la medicina preventiva?




POLIMORFISMOS: Método de análisis

Detección SUBCLÍNICA

Microarrays

BioChips de ADN




EJEMPLOS

INTERVENCIÓN PREVENTIVA basada en el análisis de POLIMORFISMOS GENÉTICOS




Polimorfismos: Ejemplos

Ejemplo : riesgo vascular





Ejemplo : riesgo vascular

Tabla 1 METABOLISMO LIPÍDICO 0,16

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 BAJO MEDIO ALTO Evaluación para METABOLISMO LIPÍDICO: Riesgo bajo. Sin necesidad de intervención especial.

SNP GENOTIPO RIESGO ASOCIADO

APOA1-75 G>A G/G Bajo

APOB Arg3480Trp Arg/Arg BajoAPOB Arg3500Gln Arg/Arg BajoAPOB Arg3531Cys Arg/Arg BajoAPOE Alelos *2, *3, *4 Cys112Arg, Arg158Cys E3/E3 BajoCETP Arg451Gln Arg/Arg BajoCETP TaqlB B1/B2 B1/B2 MedioPON1 Gln192Arg Gln/Gln BajoSREBF2 Gly595Ala Ala/Ala AltoNPY Leu7Pro Leu/Leu Bajo




Apoe E3

ApoB GG

IL6 GG

MTHFR TT

NOS3 TT

Apoe E4

ApoB AA

IL6 CC

MTHFR CC

NOS3 CC

Limitar ingesta de grasas saturadas

Aumentar ingesta AGPIs:

700‐1000 mg/día EPA/DHA

+ ejercicio aeróbico moderado con control CV

Nutrición anti‐inflamatoria

Potenciar aporte de ácido fólico + supl. B9 4/5 mg/d + B12 (0.5 mg/d) + B6 (25mg/d)

+ combinar ejercicios aeróbicos + resistencia por su menor control de gasto calórico

48 años

Ligero Sobrepeso

Antecedentes familiares: padre muerto IAM 55 años

49 años

Ligero SobrepesoAntecedentes familiares de enfermedad coronaria

LDLc + TG OK

HDLc OK

PCR

Hcyst

NOS ok

LDLc + TG

HDLc

PCR OK

Hcyst ok

NOS

Hace más de 130 años Claude Bernard dijo: “no hay enfermedades sino enfermos”

De reconocer la idiosincrasia metabólica a conocer la singularidad molecular que nos hace únicos: no hay una enfermedad hay múltiples subtipos que debemos reconocer y tratar de forma diferente.





Ejemplo : Osteoporosis

RIESGO OSTEOPOROSIS

0,67

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 BAJO MEDIO ALTO

Evaluación para RIESGO OSTEOPOROSIS: Riesgo medio. Ver recomendaciones adjuntas.

SNP GENOTIPO RIESGO ASOCIADO

COL1A1 1546 G>T G/G Bajo ESR1 IVS1 -397 T>C p>P (Pvull) P/P Alto

VDR b>B B/B Alto

Evitar alimentos que aporten ÁCIDO OXÁLICO: acelga, espinaca, remolacha y cacao.

Inhibidores leves de la absorción: ÁCIDO FÍTICO

Alimentos a regular:

cereales no panificados (la fitasa de la levadura lo degrada)

cacao





Ejemplo : DETOXIFICACIÓN-ESTRÉS OXIDATIVO

FASE IIMETABOLITOS

½ REACTIVOS

ESTRÉSOXIDATIVO

TOXINAS

DROGAS

MEDICAMENTOS

ALIMENTOS (hidrocarburos policíclicos aromáticos (PAHs): humos, carnes quemadas)

FASE I

POLIMORFISMOS GENÉTICOS

CYP1A1CYP1B1CYP2D6

METILACIÓN….COMTACETILACIÓN….NAT2CONJUGACIÓN P/GLUTATION…GSTP1,M1PROTECCIÓN OXIDATIVA….SOD





Ejemplo : DETOXIFICACIÓN-ESTRÉS OXIDATIVO

SITUACIONES DE ESTRÉS

SITUACIÓN IDEAL:

FASE I RÁPIDA

FASE II RÁPIDA

FASE I LENTA

FASE II LENTA

FASE I RÁPIDA

FASE II LENTA

SITUACIÓN NORMAL:

FASE I LENTA

FASE II RÁPIDA




Secuencias repetidas TTA GGG

Telomerasa: repone estas secuencias en células germinales y cancerosas







TTA GGG

Acortamiento acelerado en mitosis (pérdida de material genético)

Otras mutaciones (en células que no se dividen)

En ambos tipos de células, según sus funciones hay sitios más vulnerables que otros:‐Mitocondrias‐membranas




FACTORES MODIFICABLES FACTORES CONSTANTES

Valoración Nutricional Historia Personal y Familiar

Hábitos y Estilo de Vida Polimorfismos genéticos

Bioquímica analítica Genes (mutaciones) y/o Polimorfismos genéticos

Lipidograma Genes-Metabolismo lipídico

Homocisteina Genes metab. folato

Fibrinógeno/PTT Genes-Trombofilia

Exámen Físico/Edad biológica Edad cronológica, genética

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO




RESUMEN ESTRATEGIA DE ANÁLISIS GENÉTICO

ANAMNESIS APP + APF

SINDRÓMICO-FAMILIAR POLIGÉNICO MULTIFACTORIAL

Dificil prevención, la estrategia pasa por la detección precoz.

Fuera del marco de una consulta (servicio) de “Medicina Antiaging”

Identificación lo más objetiva posible de los factores de riesgo tanto genéticos como no genéticos = Elección del mejor test de análisis

genético disponible

Personalización de estrategias de prevenciónactuando sobre los factores de riesgo no genéticos que inciden negativamente sobre los factores de riesgo genético identificados.

Es la clave de éxito de todo servicio de medicina preventiva, incluyendo la “Medicina Antiaging”.







FARMACOGENÉTICA

FARMACOGENOMIA

CORRELACIÓN ENTRE RASGOS GENÉTICOS Y LA VARIABILIDAD DE RESPUESTAS AL TRATAMIENTO,

INCLUYENDO EFICACIA Y REACCIONES ADVERSAS.

APLICACIÓN DE LOS CONOCIMIENTOS DE GENÓMICA AL DESARROLLO DE FARMACOS BASADOS EN MECANISMOS MOLECULARES.







Según un estudio reciente, en un año, 2 millones de personas fueron hospitalizadas por reacciones adversas a medicamentos recetados en los Estados Unidos.

Cien mil de estas personas murieron, convirtiéndose en la cuarta causa de muerte en ese país.




Toxicidad↓ Dosis

MANUAL DE NORMAS TERAPÉUTICAS

Toxicidad No responde

demasiado Muy poco↓ Dosis ↑ Dosis

No responde↑ Dosis




RESPONDEDORES

NO RESPONDEDORES

EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS

1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra con la misma patología.

2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos adversos.







• Eficacia y respuesta limitada de los fármacos actuales

Cardiovascular: % No respondedoresACE-Inhibidores 10-30%Beta-Bloqueantes 15-35%Estatinas 10-60%

Antidepresivos:SSRIs (inh.reabs.serotonina) 10-25%Antidepresivos tricíclicos 20-50%

Práctica médica actual: conduce a un tratamiento ineficiente

Ejemplos







P4502D6 P4501A2

P4502A6

P4503A

P4502C9/10

P4502C19

P4502E1

Oxidación – Vía principal en el metabolismo de los fármacos

Familia de enzimas hepáticas:CYP450

Proporción de fármacos Metabolizados por algún miembro de la familia Cytochrome P450’s

CYP2D6CYP2C9/10 CYP21A2

CYP2A6

CYP2C19

CYP2E1

CYP3A

Shimada et al, 1994




0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tasa

en

% d

e cu

raci

ón

(n=28)

(n=25)

(n=9)

wt/wtwt/m1wt/m2

m1/m2m1/m1

H. pylori Tasa de curación basada en el genotipo CYP2C19

Tasa Total de Curación = 52% (n=62)

Omeprazol 20 mg/d durante 6-8 semanasAmoxicilina 2000 mg/d durante 2 semanas

T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998




Human Cytochrome P450 3A5 (CYP3A5)

NIFEDIPINAADALAT (BAYER)

NIFECOR (HEXAL)

NIFED SOL (PHOENIX)

NIFEDEL (KLONAL)

PRUDENCIAL (NORTHIA)

NIFELAT (SIDUS)

NIFEDIPINA (BIOTENK)

ESTATINASPRAVASTATINA

TRIAZOLANHALCION

VINCRISTINAANDROMACO

BESTPHARMA

7q21







¿POR QUÉ LA FARMACOGENÉTICA?

1. Predicción de efectos adversos.

2. Prescribir objetivamente.

3. Rescatar drogas “fallidas”.

4. Racionalizar el uso de las drogas existentes.







FARMACOGENÓMICA







Abl = verde

Bcr = rojo







imatinib mesylate










Drogas en el mercado desarrolladas gracias a los avances en FARMACOGENOMIA

MARCADOR DROGA APLICACIÓN

HER2/neu herceptina cáncer de mama

CETP pravastatin hipercolesterolemia

HCV terapia combinada hepatitis C

t(15;17). RAR ácido transretinoico APML

T(9;22), CML imatinib CML – ALL (Ph+)

Beta2 adr.receptor formoterol asma




Genética en el deterioro cognitivo: Enfermedad de Alzheimer




NORMAL ALZHEIMER




En aproximadamente el 1% de los pacientes, la EA se transmite de padres a hijos de una forma autosómica dominante, es decir, el 50% la hereda de uno de sus padres.Además, en estos casos los síntomas aparecen a edades más tempranas que en el resto de los pacientes (antes de los 65 años).




Representan el 5% de los casos familiares con segregación autosómica dominante de la enfermedad.




40-50% de casos familiares (Autosómico-dominantes) precoces.




1% de casos familiares (Autosómico-dominantes)







EA de aparición tardía: > 65 años

Las formas tardías (con más de 65 años) de EA representan aproximadamente el 99% del total de los casos.

Probable de heterogeneidad génica en estas formas de Alzheimer, es decir, la presencia de distintos genes

con efecto menor.




EL 65% DE LOS CASOS CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CONFIRMADOS NEUROPATOLOGICAMENTE PORTAN AL MENOS UN ALELO 4 MIENTRAS QUE EL 12-15% SON HOMOCIGOTICOS PARA DICHO ALELO.

NO OBSTANTE, EL 1-3% DE INDIVIDUOS SANOS DE LA POBLACION GENERAL SON HOMOCIGOTICOS PARA EL ALELO 4.

CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo E4.

E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a estatinas.

E4 => factor de riesgo para demencias y EA

POLIMORFISMO APOE




APOEε4 y EA

1.- factor de riesgo para la EA esporádica de

comienzo tardío

2.- anticipa el comienzo de la enfermedad

3.- actúa dosis-dependiente

4.- también: EA familiar y precoz




EA de aparición tardía: > 65 años

HETEROGENEIDAD GENÉTICA




¿Son útiles los test genéticos en medicina AA?

¿Qué debemos y qué no deberíamos asumir en medicina AA?




LA MEDICINA A.A: PILARES

IDENTIFICACIÓN DE FACTORES DE RIESGO CONTROL DE LOS FACTORES MODIFICABLES

Historia Personal y Familiar

Test genéticos

FACTORES GENÉTICOS

EFECTOS AMBIENTALES

Cuestionario de hábitos/estilo de vida

VARIABILIDADINTERINDIVIDUAL

VARIABILIDADINTRA-INDIVIDUAL




Test genéticos

FACTORES GENÉTICOS

EFECTOS AMBIENTALES

Cuestionario de hábitos/estilo de vida

VARIABILIDADINTERINDIVIDUAL

VARIABILIDADINTRA-INDIVIDUAL

Historia Personal y Familiar

Sindrómico

No Sindrómico

Atenciónespecializada

Revela la carga genéticaespecífica de cada caso:potencial

Revela la magnitud del riesgoen función del efecto de factoresno genéticos: claves preventivas

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