DIAGNÒSTIC DE LA MALALTIA CELIACA PAS A PAS

Maria EsteveServei Aparell Digestiu

Barcelona, 28 d’octubre de 2015

Qué es la malaltia celíaca?Malaltia sistèmica immunològicament mediada (immunitat cel·lular),

Desencadenada pel gluten i prolamines relacionades

Individus genèticament susceptibles

Caracteritzada per la presència d'una combinació variable de manifestacions clíniques dependents del gluten

Anticossos específics

Haplotips HLA-DQ2 o HLA-DQ8

Enteropatia.

ESPGHAN Guidelines forDiagnosis of Coeliac Disease,

2012

14.1 x 1000

1:71

1:357 0

2

4

6

8

10

12

14

16

Per

100

0 ha

bita

nts

1-14 anys >14 anys

p<0.001

Meritxell Mariné et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33:477-86

2.8 x 1000

Prevalença de malaltia celiaca aCATALUNYAPrevalença global 1:204

Com es diagnostica ?

Valoració conjunta de dades

- clíniques

- analítiques

- biòpsia intestinal

- resposta a la DSG

Celíaquía típica

Celiaquia atípica

lactant

nen

adolescent

adult

vell

Anorèxia, diarrea, distensió abdominal, retard de creixement, irritabilitat, atròfia muscular.

Dolor abdominal recidivant, aftes recidivants,elevació transaminases, anèmia aillada, retard creixement.

Alteracions conducta (depresió, mal rendimiento escolar)

20% dx a partir dels 60 anysMillora evident qualitat de vida amb DSG

Formes monosintomàtiquesDiarrea (50%), flatulència, dolor abdominal,pèrdua de pes, astènia.Anèmia, elevació transaminases.Infertilitat, osteoporosis.Malalties asociades.

Més frequent en grups d’alt risc…

Grups de risc:

• Familiars de primer grau

• Malalties associades:

• Diabetis mellitus tipus I

• Tiroiditis autoinmune

• Altres malalties autoinmunes (Sjogren)

• Dèficit selectiu de IgA

• Síndrome de Down

• Síndrome de Turner

• Malalties neurològiques: Epilepsia, ataxia

Com es diagnostica ?

Valoració conjunta de dades

- analítiques (serologia – estudi genètic)

- clíniques

- biòpsia intestinal

- resposta a la DSG

Marcadors Serològics de MC

Identificar candidats per biòpsiaMonitoritzar la DSG.Suport diagnòstic de la biòpsia

Utilitat

Quins?AC anti-transglutaminassa - endomisiAC anti-gliadina deamidada

Tests de punt de contacte

Ac anti-gliadina

Precisió diagnòstica de la serologia

Marcador serològic Sensibilitat (%) Especificitat (%)IgA anti-tTG 85-98% 95-99%IgA EmA 80-97% 97-100%

• Anticossos anti-transglutaminassa IgA (anti-TTG) determinats per ELISA son més reproduïbles que els antiendomisi IgA (IgA anti-Ema)

• Ac antiendomisi IgA (IgA anti-Ema), determinats IFI son observador dependent i subjectes a la variabilitat d’aquests.

• Els anti-EMA són els anticossos que han mostrat major especificitat, propera al 100%.

Estudi genètic de MC

- Informació complementària d'ajuda en el diagnòstic de casos dubtosos.

- Un resultat negatiu exclou el diagnòstic (Alt valor Predictiu Negatiu).

- Útil per a la identificació de pacients susceptibles en grups de risc ben definits (familiars, DM1, etc.)..

- Un resultat positiu vol dir que el pacient te celiaquia?: NO

HLA-DQ2 i HLA-DQ8

• Població general: 20% HLA-DQ2+• Celíacs: 90-95% HLA-DQ2+; 5-8% HLA-DQ8+• Familiars 1er grau: 60% HLA-DQ2+

Estudi genètic de MCHLA-DQ2 i HLA-DQ8

Un estudi genètic positiu no ésdiagnòstic de celiaquía!!!

Estudi genètic de MC

SUSCEPTIBILITAT GENÈTICA PER LA MALALTIA CELÍACATècnica : PCR i detecció per Hibridació inversa

Genotip HLA DQ2.5 PositiuGenotip HLA DQ2.2 Negatiu

HLA DQ2 DQA1* 0501; c arb PositiuHLA DQ2 DQB1* 0201;c arb PositiuHLA DQ2 DQA1* 0505; c arb NegatiuHLA DQ2 DQB1* 0202; c arb NegatiuHLA DQ2 DQA1* 0201; c arb Negatiu

Genotip HLA DQ8 NegatiuHLA DQ8 DQA1* 0301;c arb NegatiuHLA DQ8 DQB1* 0302; c arb Negatiu

Risc Genètic : Aquesta combinació al·lèlica predisposa d’un risc genèticelevat envers la malaltia celíaca.

Estudi genètic de MC

DQB1 DQA1

02 05DR3

b a

cis

DQB1 DQA1

0301 05DR5

b a

trans

02 0201DR7

03010302

DQB1 DQA1

DR4

b acis

HLA-DQ(a1*05,b1*02) HLA-DQ(a1*03,b1*0302)

-DQ2 -DQ8

Sollid LM. et al. J Exp Med 1989

Maximum risk in homozigosis DR3-DQ2or combination DR2-DQ2 + DR7-DQ2

Estudi genètic de MC

Gliadin epitopes presented by HLA-DQ2 molecules to CD4+ T lymphocytes

CD4TCR

02 05

DR3

b

a

DQB1 DQA1

HLA-DQ2 (ab)

T Lymphocyte

TGt

Dosis effect by DQ2.5 dimerNumber/quality of DQ2 molecules improve presentación of peptides

Deamidation by Transglutaminase

Com es diagnostica ?

Valoració conjunta de dades

- biòpsia intestinal

- clíniques

- analítiques

- resposta a la DSG

Biòpsia duodenal confirmatòria

§ Tipus de lesió

§ Lesions “patched”

Espectre patològic de la MC

Marsh I

Marsh IIIcMarsh IIIbMarsh IIIa

Marsh II

Normal: Marsh 0 Marsh I

CD3CD3

Biòpsia intestinal

Pot aceptar-se el diagnòstic de MCsense, al menys, una biòpsia intestinal compatible?

§Quadre clínic compatible.§ Títols alts de tTG IgA (>10 x LSN).§ EmA positiu.§HLA-DQ2 i/o DQ8 positiu.

Seguiment: Millora clínica clara i negativització de la tTG amb DSG.

ESPGHAN guidelines, 2012

Es podria evitar l’evaluació histològica en nensi adolescents amb:

No realitzar una biòpsia intestinal basal pot comportar una DSG de per vida a alguns pacients que potser no la necessiten (LESIONS MÍNIMES), sobretot si estan asimptomàtics.

A més, la biòpsia inicial pot ser necessària per a valorar l'evolució dels pacients (sobretot en aquells que no presenten una bona resposta clínica i / o serològica a la DSG).

No obstant …

… la biopsia inicial es ALTAMENT RECOMANABLE

Com es diagnostica ?

Valoració conjunta de dades

- clíniques

- analítiques

- biòpsia intestinal

- resposta a la DSG

símptomes clínics suggestiusmarcadors serológics (+)marcadors genètics (+)lesió intestinal compatible

DSG Millora clínica evidentNormalizació analítica

DIAGNÒSTICDEFINITIU

Malaltia associadafamiliar celíac +

Com es diagnostica ?

Mètodes addicionals que ens ajuden al diagnòstic

TCRgd >8.5%

Diposits subepitelials de TTGA

Estudi de subpoblacions limfocitàries

Patró celiac: TCRgd ³8.5% and CD3–£10%,. Patró celiac incomplert: Increment selectiude TCRgd

Criteris diagnòstics de malaltia celíaca: Regla del ‘4 de 5’

Ø Síntomas típicos de enfermedad celíaca*

Ø Anticuerpos séricos de celiaquía de clase IgA positivos a títulos altosÖ

Ø Haplotipos HLA-DQ2 o DQ8**

Ø Enteropatía tipo celiaco en la biopsia de intestino delgadoÖÖ

Ø Respuesta a la DSG***

*Ejemplos: diarrea crónica, retraso de crecimiento en niños o pérdida de peso en adultos, anemia por déficit de hierro.Ö10 x valor superior de normalidad (clase IgG en sujetos con déficit de IgA).**También con sólo la mitad B del heterodímero HLA-DQ2 (HLA-DQB1*02 positivo).ÖÖIncluyendo lesiones Marsh 1 a 3 asociadas a serología celíaca positiva a títulos bajos/altos; y lesiones Marsh 1 a 3 asociadas a depósitos subepiteliales de IgA y/o aumento de LIEs CD3gd+.***Respuesta clínica y histológica en pacientes con serología negativa.

Catassi et al. Am J Med 2010

Com fer el seguiment ?Exclusió del gluten de la

dieta per tota la vida

Vigilància del compliment:- Clínica- Analítica: Serologia (limitacions), pèptids de la gliadina a la femta?- Densitometria òssia cada 2-3 anys recomanable- Biòpsia als 1-2 anys (adults, nens?) ?

DIAGNÒSTIC DIFERENCIAL DE LA LESIÓ DUODENAL CELIACA

Drug-related Sprue-like pattern

§ Azathioprin (case reports)Ziegler TR. Gastroenterology 2003;124:1950–1957

§ Methotrexate (case reports)Bosca MM. World J Gastroenterol 2008; 14: 7009–11.

§ Mycophenolate mofetil<5% of duodenal biopsies in patients with OLT

Cotter MB. Histopathology. 2014 Sep 6.

16% of patients with SOT and diarrheaH. Weclawiaka. Am J Transplant 2011; 11: 575–582

§ Olmesartan (and other sartans – valsartan, irbesartan)Ianiro G. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 16–23.

Reported cases with olmesartan-induced enteropathy in Spain

19 cases reported in 6 Hospitals in Spain (probably underdiagnosed)

Hospital Universitari Mutua de Terrassa : 8 patientsLa Fe (Valencia): 6 patientsHospital Sant Pau (Barcelona): 1 patientHospital San Jorge (Huesca): 2 patientsHospital de Cáceres: 1 patientFundación Hospital Alcorcon (Madrid): 1 patient

ü Similar clinical picture (74% required hospital admission)ü 44% DQ2+ and 19% DQ8 +ü 18 villous atrophy (50% M IIIc) and 1 lymphocytic enteritisü 4 autoimmune/inflammatory diseases and 4 + autoantibodiesü 3 lymphocytic gastritis and 5 microscopic colitis

Esteve M et al. Dig Liver Dis 2015 (in press)

Taxes d’incidència acumulada d’enteropatia associada a olmesartan

Esteve M et al. Dig Liver Dis 2015 (in press)

Dades de consum anual d’olmesartan a l’àrea d’influència de l’HUMT

Sensibilitat al gluten no celiaca

Agregats de glutenines i gliadines

ü Clínica digestiva desencadenada per la ingesta de gluten en pacients sense evidència de MC, ni al·lèrgia al blat § Nàusees i vòmits§ Diarrea§ Distensió§ Dolor abdominal§ Astènia§ Simptomatologia psiquiàtrica

ü Diagnòstic basat en la resposta a la DSG

ü No hi ha proves diagnòstiques

Pietzak M. JPEN 2012; 36:68S

Sensibililitat al gluten no celiacaDieta sense gluten.Entrenament en dieta baixa en FODMAPs

- Efecte gluten específic: 8% pacients- No canvis en els biomarcadors avaluats- Increments similars dels símptomes entre els 3 grups (efecte nocebo)

Conclusió: En pacients en dieta baixa en FODMAPs no es detecta un efecte ni específic, ni dosi dependent del gluten. Biesiekiersk JR . Gastroenterology 2013

MALALTIA CELIACAMARSH 1

SENSIBILITAT AL GLUTEN NO CELIACA

HLA-DQ2 +HLA-DQ8 +~30% serologia +~30-40% dipòsits

limfocits gdLIE >25%

HLA-DQ2 -HLA-DQ8 -Serologia -Dipòsits tTGA -Limfòcits gd <8%

LIE<25%

- 40% HLA DQ2/DQ8 +- 60% Ac antigliadina +- 40% LIE >25%- 15 % EmA + en sobrenadant biòpsies

?

La malaltia celíaca es diagnostica .....Valoració conjunta de dades

- clíniques

- analítiques

- biòpsia intestinal

- resposta a la DSG

Moltes gràcies !