Diabetes y Embarazo: Diabetes Pregestacional y Gestacional

Curso “ACTUALIZACIÓN EN DIABETES 2018

Unidad de Diabetes Prof. Manuel Garía de los Ríos

Gloria López Stewart Sin conflictos de Interés

Conceptos cruciales •  La hiperglicemia es el trastorno metabólico más frecuente en el

embarazo. •  Las consecuencias dependen del momento de la gestación en que se

presente y de la magnitud de la alteración.

•  Afecta al feto y neonato y al individuo a lo largo de su vida.

•  Afecta a la mujer en el curso del embarazo y en su salud futura. •  Persisten controversias sobre -Su diagnóstico y clasificación. -Su tratamiento •  Las visiones y vivencias del gíneco obstetra y del internista

(diabetólogo/endocrinólogo) suelen ser disímiles. •  Los resultados del tratamiento no son fáciles de evaluar.

•  La evidencia es muy difícil de obtener

Por qué es frecuente? •  Porque el embarazo es una condición

diabetogénica (insulino resistencia fisiológica que pone a prueba la capacidad secretora de insulina.

•  Factores genéticos y ambientales favorecen la obesidad, la IR y las condiciones proinflamatorias que se asocian.

•  La edad también es diabetogénica y el promedio de edad de las embarazadas se ha desplazado

Estado nutricional de embarazadas en Chile 2012 Gruposdeedad

(años)Estado

Nutricional(IMC)

15a19

20-24

25-34

35ymás

Obesidad(30y+)

13,2 22,6 29,4 33,8

Sobrepeso(25-29)

26,5 32,0 35,7 38,5

Normal(20-24)

48,7 38,8 31,8 26,1

Bajopeso(-20)

11,6 6,6 3,1 1,6

PrevalenciadeDM15-24á:0,6%;25-44:4,7%

Fuente:DepartamentodeEstadísticaseInformacióndeSalud,MinisteriodeSaluddeChile.

39,7

Obesidad, edad, sexo y nivel educacional

Diabetes en Chile: ENS 2010

Presentación Clínica

Diabetes pregestacional(DPG) Diabetes gestacional(DG)

Tipo1(0,1%)Tipo2(2–5%)conocidaonoOtrosIposdeDiabetes

(5-17%, 25%, en obesas)

Distribución DPG y DG 2010 y 2015: No ha variado en 5 años

N°312,año2015

DPG DG

N°302,año2010

Alto Riesgo H Luis Tisné-FAR CRS Cordillera

DG:264DPG28(1DM1)

Diabetes pregestacional y embarazo •  DM1, DM2 y otras, exponen al hijo a embriopatía

(abortos y malformaciones) y fetopatía (macrosomía y otras morbilidades perinatales y en vida adulta).

•  A la madre: •  Agravación de las complicaciones de la diabetes,

especialmente de la retinopatía diabética y desenlaces fatales si hay macroangiopatía.

•  Embarazos más complicados: más preeclampsia, parto prematuro.

Debido a los cambios epidemiológicos ya descritos

•  La proporción de diabetes tipo 2 en el embarazo ha cambiado y en la mayoría de las series, incluyendo las chilenas, predomina ampliamente.

•  Las características de la DM2 hacen que su diagnóstico no se conozca o que la persona no se trate, lo haga en forma irregular o que su control no sea el óptimo.

•  Consciente de esto Guías chilenas y Latinoamericanas, por acuerdo clasifican como pregestacional a la diabetes (glicemia ayunas≥126; ≥200 en PTGO o ≥200 aleatoria+ síntomas) detectada en el primer trimestre

Relación entre Hemoglobina glicosilada y riesgo de malformaciones

Metapreconcepcional:<7%,lomáscercanoanormalsinriesgo:<6,5%,2consecuOvos.

PreparadoPOlmos,enGuíasMINSAL2014

Control Preconcepcional y AnomalíasCongénitas •  Relación estrecha entre Hemoglobina glicosilada e incidencia de

anomalías, >7% se incrementan significativamente. •  El aporte de ácido fólico durante la organogénesis es un factor

preventivo, similar a la población no DM

Autores

Mills y cols. 1988

DCCT. 1993

Programa Maine.1993

Kizmiller 1996

Sí

4,5%

1,1%

1,6%

1,4%

No

9,0%

4,7%

6,5%

10,9%

Cómo hacer el control preconcepcional

•  Primer requisito: Conocer a TODAS las mujeres diabéticas en edad reproductiva.

•  Educarlas para control de natalidad y embarazo

programado. Esto no es fácil, particularmente en DM1 adolescente y en países con mujeres DM2 <18años, es peor(el 10% de 452DM2 se embarazó sin desearlo y sólo el 4,8% de las 46, declaró usar método AC)*

•  Evaluar presencia y severidad de complicaciones y

comorbilidades. Consejo. •  Lograr más que nunca la meta de control

*DiabetesCare2016;122:129

Control preconcepcional en Diabetes •  Intensificación tratamiento en DM1 •  En DM2,el cambio a Insulina en lugar de ADO es lo más seguro y con

más evidencia, pero no es simple. •  Educación en alimentación, insulinoterapia y monitoreo glicémico. •  La evaluación caso a caso puede llevar a mantener la metformina,

pero no los insulino secretores. •  Suspender anticoncepción cuando se logren al menos 2 controles

consecutivos de HbA1c <7% (idealmente <6.5%) •  Suspensión de método anticonceptivo y de los fármacos

contraindicados durante el embarazo: IECA, ARA2, estatinas y….. Con mucho cuidado evaluar su sustitución por fármacos seguros.

•  Iniciar acido fólico.

El embarazo ocurrió, ojalá en el escenario ideal, en los mejores lugares puede no ser así

•  Concepto crucial I: Es una urgencia médica relativa que debe tener un protocolo: embarazo de alto riesgo muy particular. Manejo requiere especialización.

•  Concepto crucial II: La DM1 necesita siempre insulina, aunque no coma

o haya sufrido una hipoglicemia

•  Alimentación fraccionada, no requiere adición calórica, mínimo 1500 cal y 160g H de C

•  Ganancia de peso adecuada. •  Mantención de metas glicémicas del embarazo con el esquema que sea

necesario. •  Automonitoreo mínimo 3 al día.

•  Hemoglobina glicosilada cada 6 semanas

•  Control y seguimiento de las complicaciones de la diabetes (Fondo de ojo ideal en cada trimestre)

Metasglicémicasenelembarazo

¿Cuál insulina en el embarazo?: consideraciones generales

Comunes a toda la insulinoterapia Ø  Para nuestra satisfacción la bíoingienería nos entrega insulina similar a

la humana. Ø  Baja producción de anticuerpos comparada con las de origen animal. Ø  Ilimitada capacidad de fabricación y costo razonable. Ø  Los análogos de acción rápida y prolongada tienen efectos y curvas

similares a no embarazadas Ø  No olvidar que la vía de administración no es la fisiológica: periférica y

no portal. Propias del embarazo Ø  Volumen de distribución aumentado. Ø  Vida media acortada por insulinasa placentaria y depuración renal

aumentada Ø  NO cruza la barrera placentaria, a menos que esté unida a anticuerpos

o en perfusión rápida intravenosa

Análogos de insulina en embarazo: rápidos Aspártica y Lispro han mostrado seguridad. Glulisina, no hay experiencia Comparadas con Insulina Regular: igual control metabólico medido por glucosa media y hemoglobina glicosilada; resultados maternos fetales .Mejor control pp. (1)(2) Ventajas: leve pero significativa me hemoglobina glicosilada menor frecuencia de hipoglicemia postprandial tardía, mejor calidad de vida medida por encuestas.(1)(3) Desventaja: Mayor costo Guías nacionales la recomiendan para DM1 y DM2 en casos especiales.

(2)HodM,AmJObstetGynecol2008;198:186.e1.

Análogos de insulina en embarazo: acción prolongada

Ø  Un estudio prospectivo, en 310 embarazadas con diabetes tipo1, que comparó Detemir con NPH, demostró que Detemir no era inferior a NPH en eficacia y seguridad, permitió a la FDA, aprobar su uso en embarazo(1).

Ø  No hay ensayos clínicos randomizados controlados en DM2 Sólo series clínicas

Ø  Los resultados amenazantes de riesgo de carcinogénesis con Glargina y su mayor afinidad por lo receptores IGF 1, han inhibido estudios en embarazo y desde su aparición se han descrito casos y series clínicas

Ø  Una revisión sistemática con mas de 300 DM1 embarazadas, mostró que glargina no se asoció a efectos adversos.(2)

Ø  La experiencia muestra que no se adaptan a los cambios rápidos que exige la gestación.

Insulinoterapia en Diabetes Pregestacional Diabetes Tipo 1

• Tratamiento intensificado, basal bolos o Microinfusores continuos con monitoreo en tiempo real (meta análisis no demuestra superioridad) (1)

•  Conteo de carbohidratos, ratio Insulina/CH determinado, Indice de sensibilidad determinado, cambiante

• Bolos prandiales adaptados a temporalidad, cambiante. • Muy frecuente aumento de sensibilidad en primer trimestre y

luego incremento • Basal ideal NPH, análogos basales sólo Detemir; Glargina

estudio caso a caso. • Refuerzo de educación y sobre los cambios y riesgos del

embarazo

Insulinoterapia en Diabetes Pregestacional Diabetes Tipo 2

•  Escenario muy distinto: la mayoría no ha tenido control preconcepcional y no usa insulina.

•  La educación es más crucial aún. •  Entra en marcha un proceso acelerado, priorizado y en equipo. •  El inicio de la insulina suele ser para lograr la compensación y los

esquemas y dosis son muy variables. •  Comparada con tipo 1: •  Requerimientos e incremento más altos, más estable y menos

hipoglicemias •  Es un gran desafío para el equipo y para la paciente

Insulinoterapia en embarazadas Diabéticas Tipo 2

•  DM2,descompensada, con glicemias sobre 180 y HbA1c>8%

Ø Hospitalizar iniciar NPH 0,4-0,5 U/K/día, según grado de IR en 2 dosis. Correcciones con I Rápida según HGT pre prandial y ajustes diarios.

Ø Una vez preprandiales en meta, analizar necesidad de agregar Rápida para evitar alza prandial, si existe. La mayor alza es la postdesayuno.

Ø  3ª dosis de NPH pre almuerzo, cuando los controles pre y post almuerzo, media tarde en meta y pre cena persiste fuera.

•  Descompensaciones menores, la insulinoterapia puede iniciarse en forma ambulatoria, siempre que exista un programa coordinado. La dosis en ese caso es 0,2/k y ajustes periódicos.

Serie de 38 Diabéticas pregestacionales, 37 tipo2 Dosis insulina inicial/final 0,5/0,6u/kg

Características, Tratamiento y Resultados en 41 Pregestacionales 2015, Hospital Público, L. Tisné

• 4Tipo1• Edad32años(26-44)• EstadoNutricionalIMC31kg/m2Normopeso:sólo2delas4tipo1Sobrepeso:35%Obesidad:63%(6%mórbida!!)

Metformina:29%(exclusiva1pac)Insulina:99%.0,5+- 0.3UI/kg/día• Esquemasmuyvariados:másusado:3inyeccionesNPH+R1-3

• UltraRápida:10%,Ultralenta:5%

• Parto:Cesárea70%37semanas• ReciénNacido:AEG:53%;GEG:32%PEG15%• Patología:• Sano49%,Neonatología:23%;UCI:22%• Másfrecuentes:Hipoglicemia:15%,1casoanomalíacongénitacardíaca

Edadpromedio32años,IMC28-33kg/m2

Resultadosmaternos:<HTAdeembarazo,<gananciadepeso

Resultadosreciénnacidos:>PEGSimilarenmacrosomía<ictericiaehipoglicemiaNS

¿Metformina? Estudio comparativo metformina vs insulina en DM2 embarazadas:125 por grupo

AinuddinJAJDiabetesResearch2015

Sólo16(14%)semantuvieroncompensadasconmeeormina,peroelcostodeltratamientofue75%menor

Pasemos ahora a la Diabetes Gestacional

ResultadosestudioHAPO

Diabetes Gestacional Gestación índice: Riesgo materno de complicaciones del

embarazo; fetal de macrosomía, hipoglicemia. Mediano y largo plazo: Mayor riesgo individual de DM y CV y en hijo de obesidad e HTA

Definición tradicional Cualquier alteración de la tolerancia a la glucosa que aparece o se detecta en el embarazo.

Conceptualmente, en el mundo ideal, debiese ser: Alteración glicémica que no alcanza los valores de Diabetes, que aparece durante el embarazo, en una mujer metabólicamente normal antes de la gestación.

En las Guías Clínicas latinoamericanas y chilenas se decidió por consenso, definir por niveles de glucosa que aparecen en el flujograma diagnóstico

OMS adoptó cifras derivadas de estudio HAPO, aceptadas en China, Uruguay, Polonia y como una alternativa en USA.( un valor ≥92-180-153, cualquier altura embarazo y sin repetir)

Reino Unido 2015, NICE recomienda criterio similar al nuestro, pero NO universal

DetecciónDM2pregestacionalDgestacionalconGAArepeIdaCasosdeAltoRiesgoDiabetes:PTGOprecoz

PTGOatodaslasnormales:DG-:ControlnormalDG+:Tratamiento

ApariciónnuevosfactoresderiesgoPolihidroamniosMacrosomíafetalIncrementoexcesivodepeso

FlujogramadeDetecciónyDiagnósIcodeDiabetesenelEmbarazo

FlujogramadeDetecciónyDiagnósOcoObjeOvoyMétodo

Tratamiento de DG •  Sin pérdida de tiempo; dificultades de función de una

red de atención. Muchas diferencias entre la Guía Clínica y la práctica real.

•  ¿Cómo? a) Alimentación saludable adecuada al embarazo y

ganancia de peso óptima. No adición calorías. Restricción calórica moderada en obesas,40-45% carbohidratos Indice Glicémico bajo

b) Actividad física regulada c) Automonitoreo glicémico para vigilar las metas del

control. Mínimo 1 diario alternado. Privilegiar pp. Recomendación práctica 1hpp

d) Insulina si no se alcanzan las metas en tiempo breve e) Fármacos orales eventualmente, probablemente

metformina.

Insulina en Diabetes Gestacional •  La frecuencia de su uso varía según la población,

sistema de detección, severidad del trastorno y empleo de automonitoreo (3-40%)

•  Esquemas y dosis variables: Lo lógico: rápida preprandial; Más usado: NPH y doble mezcla con rápida •  Dosis: la necesaria para la meta. Diferencias según Centro y población: 0,5 -1U/k/día y

0,1-03 U/k/día. ALAD y Chile, esta última •  Análogos rápidos son seguros. Falta experiencia con

Glulisina •  Análogos prolongados: Glargina no aprobada •  Levemir recientemente aprobada en embarazo

Insulina en Diabetes Gestacional: Ejemplo • Mujer de 36 años, obesa, semana 29 de gestación. Glicemia del

primer control 88mg/dl. Prueba de tolerancia a la glucosa realizado en la semana 25: Basal 94mg/dl, 120min 163mg/dl.

• Se diagnostica Diabetes Gestacional, se indica alimentación, actividad física acorde a su capacidad y monitoreo glicémico 1 diario, 1 hora pp alternado. A los 14 días, tiene 4 controles fuera de meta, sólo post desayuno: 156, 145, 152, 141mg/dl. Pesa 80kg

• De acuerdo con las recomendaciones internacionales, se indicaría 0.7x80=56u/d

• Divididas en 34 AM y 22PM, a su vez divididas en 22 NPH +12reg AM y 14 NPH+8reg PM

¿Les parece una dosis y esquema adecuado al perfil de la paciente?

Iniciación de insulina de Diabetes Gestacional según perfil glicémico: una propuesta

Y lo que ustedes esperan: ¿ y los antidiabéticos orales?

•  Controversia que persiste. • Estudios muy difíciles de realizar de manera aleatoria y nunca

ciegos. • Reportes de casos con hipoglicemia severa del recién nacido y

series retrospectivas con resultados adversos hicieron que desaparecieran por décadas. Langer con glibenclamida y Rowan con metformina, los trajeron a la clínica, especialmente obstétrica.

• A pesar de la debilidad de la evidencia, varias Guías Clínicas (NICE y del ACOG, recomiendan informar a la paciente de riesgos y beneficios y efectuar la elección.

• No obstante las Guías Canadienses las proscriben. • Grupo de ALAD y Guías Chilenas tienen una posición

Sulfonilureas en Embarazo

• Tolbutamida induce teratogénesis experimental. •  Todas cruzan la placenta no obstante alguos estudios sostenían que no lo hace

•  Se ha descrito anomalías congénitas asociadas al uso de SU en primer trimestre de embarazo en DM2.

• No es posible separar el efecto del control metabólico (Kjos et al. Am J Obstet Gynecol 2000 282: 303 – 20)

Glibenclamida vs Insulina •  Langer.- pionero, no inferior y fortaleza de argumento: no

cruzaría placenta.(1)

•  Meta análisis Morreti, resultados similares a Langer (2)

•  Meta análisis Balsells dobla riesgo de macrosomía e hipoglicemia neonatal.(3)

•  Dos pequeños estudios controlados en India e Irán: sin diferencias.(4-5)

•  Estudio observacional retrospectivo en 9mil DG, 60% tratadas con glibenclamida, se asoció a incremento significativo de macrosomía, hipoglicemia, ictericia e ingreso a UTI.(6)

•  Definitivamente cruza la placenta. (7-8)

BeherashiMInternatJPrevenIveMed2016;7:88

MirzamoradiMActaMedicaIranica2015;53(2):97-15 HerbertMFClinPharmacolTher2009;85(6):607-614

SivanE.Diabetologia1995;38:753-757

MorreIAnnPharmacother2008;42:483-90(1)

En resumen: Glibenclamida •  Estudios con N° pequeño y diseño con reparos muestran

que glibenclamida podría ser de utilidad y segura, llama la atención que las publicaciones recientes provienen de países en vías de desarrollo; el meta análisis de Bassels y el estudio retrospectivo en USA demuestran riesgos fetales que hacen desaconsejable su uso.

•  Para quienes aún estimaran interesante su indicación, deben considerar que los niveles plasmáticos son menores en el embarazo, que la excursión postprandial no es bien controlada y que cruza la placenta.

•  En mi opinión personal, sólo podría plantearse su uso en situaciones de carencia extrema, fobia a las inyecciones e intolerancia a la metformina

Metformina:Farmacocinética •  Absorción intestino delgado, peak 2 horas, vida

media 6 horas (la formulación normal debe darse 2 o 3v/día

•  No se metaboliza; se excreta activamente por el riñón

(clearance 3,5 veces >cl creatinina)

•  Cruza la barrera placentaria (concentración fetal 50% de la de la madre) y a la leche materna en bajo% (038%)

METFORMINA: Después del estudio MiG que mostró similares resultados perinatales,46% de paso a insulina, menor ganancia de

peso, los meta análisis han proporcionado información

Bassels,2015 Beneficios en la madre: • < ganancia de peso (-1kg) • < glucemia postprandial (-2mg/dl) • < HTA inducida por embarazo, todo leve. • Resultados en el hijo: • < hipoglicemia severa (RR 0,6) • Más parto pre término (RR 1.50) • Intolerancia digestiva:2,5 a 45,7%

Feng,2016Beneficios para la madre: < ganancia de peso (-2kg) < HTA inducida por el embarazo Resultados en el hijo: Sin diferencias con tratadas con insulina

BalsellsMBMJ2015;350:h102doi:10:1136/bmjh102

Características de 274 Diabéticas Gestacionales, Hospital Público L. Tisné Edad(años) E.Nutricional

(%)Tratamiento(% Parto(%) ReciénNacido

30.4IMC N S OIMC N S O

39 17 41 42

Reg Insul Met

50 20 30

Sem Vag Ces

38 53 47

AEG GEG PEG

82 13 5

Pero todo cambia, es dinámico…..

• La composición de las poblaciones. Sector Norte de Santiago:130 embarazadas estudiadas en el momento de realizar la detección de Diabetes Gestacional, con la Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral.

• Edad: 26 años • IMC 26,4k/m2 • Obesidad 25%, Sobrepeso 28% • Chilenas más obesas 31%vs 11%!! • Frecuencia Diabetes Gestacional 7,7%. Criterio OMS 15,4% • Las mujeres diagnosticadas con los 2 criterios son mayores( edad 31,4vs 26.4 años)

y más obesas 35% vs 24%

Conclusiones •  Es un desafío para profesionales de la salud y

para la sociedad global. •  Prevención y educación. •  Equipo multidisciplinario •  Red de salud funcionante. •  Siempre se puede progresar •  Tenemos razones para ser optimistas

•  Gracias por su atención!!!