Investigación en Salud

ISSN: 1405-7980

invsalud@cucs.udg.mx

Centro Universitario de Ciencias de la Salud

México

Escalante Pulido, J. Miguel

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Actualidades

Investigación en Salud, vol. lll, núm. 99, marzo, 2001, pp. 57-61

Centro Universitario de Ciencias de la Salud

Guadalajara, México

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=14239909

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INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus tipo 2 es una entidad clíni-ca que agrupa una serie de complejas anormali-dades metabólicas. Estas incluyen: elevada pro-ducción hepática de glucosa, deficiente secre-ción de insulina por la célula beta del páncreas yuna pobre respuesta del organismo a la acciónde la insulina (resistencia a la insulina), princi-palmente en músculo, tejido adiposo e hígado(1,2). Los diferentes esquemas terapéuticosutilizados para controlar la diabetes mellitus tra-tan de modificar algunas de estas anormalida-des y aunque el número de opcionesfarmacológicas se han incrementado conside-

Tratamiento de la diabetes mellitustipo 2. ActualidadesHipoglucemiantes orales

J. MIGUEL ESCALANTE PULIDO

RESUMEN

La diabetes mellitus tipo 2 es un grupo de tras-tornos con complejas anormalidadesmetabólicas. Estas incluyen: elevada producciónde glucosa por el hígado, deficiente secreciónde insulina por el páncreas y una pobre respuestadel organismo hacia la insulina, referido comoresistencia a la insulina. Por lo tanto, una co-rrecta selección de los diferentes fármacos ac-tuales es necesaria para modificar favorablemen-te los diferentes trastornos de esta enferme-dad. Los hipoglucemiantes actuales modificanlos disturbios periféricos, hepáticos ypancreáticos de muchas maneras: Lassulfonilureas compensan la deficiencia de lascélulas beta al estimular la secreción de insulina;las biguanidas disminuyen la gluconeogénesishepática y en cierto grado, la resistenciaperiférica a la insulina; las tiazolidinedionas re-ducen principalmente la resistencia periférica dela insulina y las meglitinidas estimulan la prime-ra fase de secreción de insulina, aunque depen-de de la presencia de glucosa para ejercer suacción.

Y aunque el control glucémico es la claveen el manejo del diabético, la mayoría de ellosno mantiene un adecuado control metabólicocon los actuales agentes farmacológicos con quecontamos.

Palabras clave: Diabetes mellitus tipo 2,agentes hipoglucemiantes, fármacosantihiperglucémicos.

ABSTRACT

Type 2 diabetes is a group of diseases withcomplex metabolic abnormalities. This includeincreased hepatic glucose production, reducedpancreatic insulin secretion and a defect in thebody´s response to insulin, referred to as insulinresistance. Hence a correct selection ofdifferently acting agents may be appropiate totreat different stages of the disease process.Antidiabetics agents currently avalible treatthese defects in peripheral, hepatic, andpancreatic tissue along multiple fronts:Sulfonylureas compensate for beta celldeficiency by stimulating the release of insulin;bigunides decrease hepatic gluconeogenesisand, to some degree, peripherial insulinresistance; thiazolidinediones primarily reduceperipheral insulin resistance and meglitinidesstimulates the release of first phase insulinsecretion but depends on the presence ofglucose to exert its action.

Although glycemic control is a key elementin the managment of diabetes, a majority ofdiabetic patients do not maintain adecuateglycemic control with currently available agents.

Key words: Type 2 diabetes mellitus,hypoglycemic agents, antihyperglycemic drugs.

rablemente durante los últimos años, la apro-piada selección de cada uno de ellos suele sercada vez más difícil y compleja.

Los medicamentos que actualmente se uti-lizan por vía oral para el tratamiento de la dia-betes mellitus tipo 2 son:

a) Sulfonilureas (primera, segunda y terce-ra generación)

b) Biguanidas (Metformina, fenformin)c) Inhibidores de alfa glucosidasas

(Acarbosa, Miglitol)d) Tiazolidinedionas (Pioglitazona,

rosiglitazona)e) Meglitinidas (Repanglinida, natenglinida)

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SULFONILUREAS

Las de primera generación son: acetohexamida,cloropropamida, tolbutamida, tolazamida, las desegunda generación: glicazida, glipizida,glibenclamida (gliburida en USA) y las de terce-ra generación: glimepirida.

El mecanismo de acción de las sulfonilureases sobre el islote pancreático. Se unen a la mem-brana plasmática sobre receptores específicos(3), cierran los canales de potasio ATP sensiti-vos, despolarizan la membrana celular y facili-tan la entrada de calcio dentro de la célula betadel páncreas, estimulando la secreción deinsulina (exocitosis). Reducen los niveles de glu-cosa porque aumentan la sensibilidad de la cé-lula beta hacia la glucosa. Sin embargo, son in-capaces de disminuir la glucemia en ausenciade islotes pancreáticos o en insulinopenia seve-ra. Además, su administración aguda aumentaprincipalmente la segunda fase de secreción deinsulina.

Las sulfonillureas tienen ciertos efectosextrapancreáticos como son:

a) Inhibición de la insulinasab) Regulación de proporción de insulina li-

bre/unida, mejorando el efecto postreceptorc) Aumenta la captación y oxidación de la

glucosa por el tejido adiposod) Efecto antilipolítico en tejido adiposoe) Efecto anticetogénico en el hígadof) Alteración de la velocidad de incorpora-

ción de aminoacidos a proteínasg) Inhibición de la producción y salida de

glucosa hepáticah) Potenciación de la acción de la insulina

en el hígado y músculo (aumentan el número dereceptores celulares de insulina)

En la tabla I se señalan las características ypropiedades farmacológicas de las diferentes

1ª Generación

Tolbutamida 4–5 6-12 100 500/1000 500/3000

Cloropropamida 24-48 24–72 95 250 125/500

2ª Generación

Glibenclamida 2–4 20–24 50 5 2.5/20

Glipizida 2–5 14–16 No 5 2.5/40

3ª Generación

Glimepirida 5–8 20-24 No 2 / 4 2 / 8

* Excreción renal

sulfonilureas tanto de 1ª como de 2ª y 3ª gene-ración. Es necesario comentar que a pesar deque hay diferencias en la potencia entre ellas,difícilmente un sujeto diabético descontroladomejorará al cambiar de una a otra y además, noes recomendable la utilización simultánea de doso más sulfonilureas.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SULFONILUREAS

La hipoglucemia es el efecto indeseable másimportante de las sulfonilureas, sobre todo lasque tienen una vida media prolongada como lacloropropamida de 1ª generación y laglibenclamida de 2ª generación. Estahipoglucemia se acentúa en el anciano cuandono ingiere alimento, en enfermedadesintercurrentes o con el uso simultáneo defármacos que desplazan la sulfonilurea de su sitiode unión con las proteínas (las sulfonilureas seunen a las proteínas en un 95%) como lassulfonamidas, salicilatos, pirazolonas yclofibrato.

Las sulfonilureas cruzan la barreraplacentaria y provocan hipoglucemia neonatal.En insuficiencia renal crónica, insuficiencia he-pática y ancianos es mejor utilizar glimepirida oglipizida (no contienen metabolitos activos) óla tolbutamida con una vida media corta y pocopotencia.

INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES DE LAS SULFONILUREAS

Los factores predictivos para una buena res-puesta y por lo tanto están indicadas en los si-guientes casos: diabetes mellitus tipo 2 de re-cién diagnóstico, sujetos con peso normal osobrepeso, inicio de su padecimiento en la cuartadécada de la vida, hiperglucemia no severa (me-nor de 250 mg/dl), sin tendencia a la cetósis osin datos de alergia o intolerancia al medica-

Tabla ICaracterísticas y propiedades farmacológicas de las sulfonilureas

Compuesto Vida1/2

Duración(horas)

E.R*(%)

Tabletas(mg)

Dosis(rango)

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mento. Las contraindicaciones para su uso son:diabetes mellitus tipo 1, embarazo, cirugía ma-yor, infecciones, estrés o traumatismo grave yriesgo elevado de hipoglucemia (ancianos, insu-ficiencia renal, hepática, anorexia, gastroparesia).

BIGUANIDAS

Las principales biguanidas son el fenformin(fenetilbiguanida), el metformin (metilobiguanida)y el buformin (butilbiguanida). El fenformin fueretirado en muchos países por su posible aso-ciación con la acidosis láctica, recientemente laFDA autorizó el uso del Metformin en los Esta-dos Unidos de Norteamérica; en México se hautilizado el fenformin y metformin sin proble-mas indeseables graves (4).

Estos fármacos tienen mecanismos de ac-ción diferentes a las sulfonilureas, ya que dismi-nuyen principalmente la gluconeogénesis y lalipogénesis aumentando la glucolisis; actúan enel músculo, el adipocito, el hígado e intestino.No requieren del tejido pancreático para ejercersu acción, aumentan la sensibilidad hepática ala insulina, suprimen la producción hepática deglucosa y mejoran el transporte y captación deglucosa periférica mediada por la insulina. Mejo-

ran la tolerancia a la glucosa (5), no incrementanpeso, disminuyen la glucemia, hiperinsulinemia,los ácidos grasos libres y el fibrinógenoplasmático. Por otro lado, pueden incrementarel glicerol, alanina, lactato y piruvato.

Estos fármacos mejoran la sensibilidad a lainsulina, actúa sobre el receptor de insulina ysobre la actividad de la tirosina-cinasa. Además,mejoran el transporte de glucosa y latranslocación de los glucotrasportadores (es-tas acciones son positivas para la unión de lainsulina al receptor).

En cuanto a los lípidos, el Metformin dismi-nuye los triglicéridos en sujetos no diabéticos ycon diabetes mellitus tipo 2 (10 – 20 % en su-jetos no hipertrigliceridémicos), reduce laslipoproteínas de muy baja densidad de colesterol(VLDL-c), el colesterol total (5 – 10 %) y au-menta discretamente (12%) las lipoproteínasde alta densidad (HDL-c). El Metformin no cau-sa hipoglucemia por si solo, no se une a proteí-nas del plasma, no se metaboliza y es eliminadorápidamente por vía renal.

Las biguanidas están indicadas en: diabéti-cos tipo 2 obesos con falla a dieta o de reciéndiagnóstico, en sujetos con falla a las

sulfonilureas, pudiéndose combinar con lasmismas, con acarbosa, insulina, meglitinidasy glitazonas. Su util ización estácontraindicada en sujetos con enfermedadrenal, hepática, insuficiencia cardiaca, en-fermedad pulmonar hipóxica, abuso de al-cohol, diabetes mellitus tipo 1, embarazoy sujetos con antecedente de acidosisláctica. Es importante verificar las concen-traciones de creatinina y la función hepáti-ca por lo menos en una o dos ocasiones alaño; además, pueden ocasionar molestiasgastrointestinales como naúsea, anorexia,sabor metálico y diarrea.

INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

Los más representativos de este grupo defármacos son: la acarbosa, el miglitol y elácido gimnósico. Estos prolongan el tiem-po de absorción intestinal de loscrabohidratos, disminuyendo lahiperglucemia e hiperinsulinemiapostprandial. Adicionalmente, pueden re-ducir la liberación de ácidos grasos libres,el péptido C urinario de 24 h y en cuanto alos lípidos: disminuyen la síntesis decolesterol total tanto en ayunas como enel postprandio, la apolipoproteína B, laslipoproteínas de muy baja densidad decolesterol (VLDL-c) e incrementan ligera-mente la excreción urinaria de ácido úrico.

El fármaco más utilizado es la acarbosa,la cuál es un pseudotetrasacárido, que seabsorbe en intestino en menos del 1% y

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funcionalmente inhibe en forma competitiva yreversible a las alfa glucosidasas intestinales,que desdoblan los disacáridos en monosacáridospara ser absorbidos por el intestino. Inhibe laglucoamilasa en un 80%, sacarosa en 70%,maltasa en 35%, isomaltasa en un 10% y lalactosa en 0%. Tiene acción local sobre intesti-no delgado, no provocan hipoglucemia,hiperinsulinemia, acidosis láctica o incrementode peso. Reducen las cifras de hemoglobinaglucosilada, evita los piso postprandiales de glu-cosa, insulina e hiperlipidémia. Pero produce fre-cuentemente dolor abdominal, diarrea y flatu-lencia, situaciones que suelen disminuir entre la4ª y la 8ª semana por adaptación enzimáticaintestinal. No actúa sobre la glucosa intra intes-tinal, por esta razón sí se puede utilizar en casode hipoglucemia secundaria a hiperinsulinemia.

Los inhibidores de las alfa-glucosidasas es-tán indicados en el tratamiento de la intoleran-cia a la glucosa, diabetes mellitus tipo 2 sobretodo cuando tienen hiperglucemia postprandial(glucosa mayor de 180 mg/dl a las 2 h post-alimento). Pueden ser combinadas consulfonilureas, biguanidas, insulina y glitazonas.Su utilización está contraindicada en sujetos congastropatía diabética severa, embarazo,descontrol metabólico agudo y comomonoterápia en el sujeto con diabetes mellitustipo 1.

MEGLITINIDAS

Este grupo de fármacos son representados porla Repanglinida y la Nateglinida. La repanglinidaes un derivado del ácido benzoico, cierra loscanales de potasio ATP sensitivos de la célulabeta del páncreas, depolarizan la membranacelular y abren los canales de calcio con la con-

secuente entrada del mismo y liberación deinsulina (no estimula la exocitosis de insulina).Tiene mayor afinidad al sitio de ligadura prima-ria de la célula beta del páncreas, por lo quesuele ser de 3 – 5 veces más potente que algu-na sulfonilurea, aunque depende de las concen-traciones de glucosa para ejercer su acción. Semetaboliza en hígado en un 98% y se excretapor riñón en un 8%, lo cuál le confiere ventajasen sujetos con cierto daño renal. Su vida mediaes corta (aproximadamente 2 – 4 h). Y como seseñalaba anteriormente, lo más importante esque incrementan la secreción de insulina media-da por la glucosa, lo que significa que en ausen-cia de glucosa no se secreta insulina y el riesgode hipoglucemia es mínimo.

Diversos estudios clínicos han demostradoque la utilización de Repanglinida comomonoterapia (1 a 4 mg/día) disminuye en pro-medio la Hb a1c en un 1.6%, en 61.3 mg/dl laglucemia de ayuno y 104 mg/dl la glucemiapostprandial (2 h) (6). Además, las meglitinidaspueden utilizarse en combinación con insulina,metformina y glitazonas.

En cuanto a seguridad, menos del 5% delos pacientes han tenido efectos secundarios,los cuáles incluyen: rinitis, bronquitis, artralgias,náuseas, sinusitis e infección de vías respirato-rias altas. Así mismo, la Repanglinida semetaboliza en el citocromo P450 3A4, por loque puede alterar el metabolismo delketoconazol, eritromicina y miconazol.

La ingesta de las meglitinidas debe hacerse30´ antes de cada comida, en dosis de 0.5 a 4mg preprandial, siendo la dosis máxima de 16mg/día.

TIAZOLIDINEDIONAS

Es un grupo de fármacos novedosos cuyo me-

Rosiglitazona

Tabla II

Características farmacológicas de las tiazolidinedionas que contamos en nuestro país.

Fármaco* Indicaciones Contraindicaciones Dosis(mg)

Presentación(mg)

*En ambos casos, se recomienda monitorizar transaminasas hepáticas, inicialmente cada 2 meses en primer año yposteriormente cada 12 meses. No administrar o suspender su administración al encontrar elevaciones por arriba de 2.5veces los valores normales de transaminasas para el laboratorio.

Monoterapia

o combinada

Historia de

hepatoxicidad

4-8

1-2 al día

2,4,8

Pioglitazona Monoterapia

o combinada

Enfermedad

hepática activa,

historia de

hepatoxicidad

15–45

1 vez al día

15,30,45

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canismo de acción es muy particular ya que ac-túan sobre los receptores activados delproliferador del peroxisoma gama (PPAR gama),aumentando la expresión del RNA in vitro en lascélulas musculares (7). Este receptor nucleares muy importante para activar una serie detranscripciones genéticas, lo cuál contribuyedirectamente a mejorar la acción celular de lainsulina que se traduce en un mejor transportede glucosa a través de la membrana celular.

En México se cuenta con la Rosiglitazona (2y 4 mg) y la Pioglitazona (15,30 y 45 mg). LaTroglitazona fue retirada del mercado mundialpor algunos casos reportados dehepatotoxicidad severa. En la Tabla II se pue-den observar las características de las diferen-tes tiazolidinedionas.

Debido a que mejoran la resistencia a lainsulina y que suelen no causar hipoglucemia porsí solas, se están utilizando en sujetos que tie-nen este síndrome metabólico aunque no pre-senten hiperglucemia o diabetes mellitus comoen la poliquistósis ovarica, obesidad e intoleran-cia a la glucosa, tratando en estos casos, deprevenir la aparición de diabetes o muerte porenfermedad cardiovascular ateroesclerosa (8).

En sujetos diabéticos, estos fármacos dis-minuyen la glucosa en ayunas, hemoglobinaglucosilada, péptido C y en cuanto a lípidos sue-len disminuir triglicéridos, lipoproteínas de muybaja densidad de colesterol (VLDL-c) pero conun ligero incremento de las lipoproteínas de bajadensidad de colesterol (LDL-c).

Una ventaja de las tiazolidinedionas es queno se requiere ajuste en la dosis aún en pacien-tes con severo daño renal, situación relativa-mente frecuente en el diabético. Sin embargo,debido al potencial riesgo de hepatotoxicidad,se recomienda monitoreo frecuente de lastransaminasas hepáticas (ver tabla II). Además,estos fármacos pueden ocasionar edema, ane-mia dilucional (por aumento del volumenplasmático) y ligero incremento de peso. Asímismo, debido a que aumentan el metabolismodel etinilestradiol y la noretindrona, se debenrecomendar otras medidas anticonceptivas a lasmujeres que estén ingiriendo anticonceptivosorales.

Debido a su mecanismo de acción, está cla-ro que estos agentes deben de utilizarse prefe-rentemente en sujetos con buena reservapancreática (péptido C mayor de 1.5 ng/ml);sujetos con insulinopenia (diabetes mellitus tipo2 de larga evolución) o con diabetes mellitustipo 1 el éxito terapéutico será poco probable.

CONCLUSIONES

El armamento farmacológico que tienen losmédicos que manejan a los individuos diabéti-cos se ha incrementado importantemente en losúltimos 5 años (9), esto ocasiona frecuente-

mente confusión, duda y mala selección delmedicamento, sobre todo cuando la mayoría delas compañías farmacéuticas señalan que supropio medicamento es el mejor. Sin embargo,una gran cantidad de estudios han señalado quecuando se seleccionan adecuadamente, todostienen un impacto final similar sobre la hemog-lobina glucosilada. Además, a largo plazo, esnecesario combinar 2 o más fármacos con dife-rente mecanismo de acción para lograr un ade-cuado control metabólico; situación queincrementa costos económicos a corto y me-diano plazo, pero los disminuye a largo plazopor el retraso en las complicaciones crónicas.Finalmente, debemos recordar que no pocossujetos requerirán insulina en el transcurso desu enfermedad para lograr las metas actualesde control metabólico.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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DR. J. MIGUEL ESCALANTE PULIDO

Endocrinólogo, Investigador Asociado “A”Clínica de Diabetes, Departamento de EndocrinologíaHospital de Especialidades, Centro Médico Nacional deOccidente, Guadalajara, Jal.Instituto Mexicano del Seguro SocialDirección: Eulogio Parra 2979, Col ProvidenciaTel: 6-42-40-26 y 27 Fax: 6-30-33-16