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MA Sánchez DuránFebrer 2017
Curs de genètica aplicada aMedicina Fetal
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Detección de defectos congénitos
Técnicas de laboratorio: Indicaciones, limitaciones, interpretación
2
77
25
21
55
Infecciones
Monogénicos
Cromosómicos
Poligénico multifactorial
Teratógenos
Otros
Desconocidos 50-60%
INTRODUCCIÓN
Alternativas reproductivas
Desarrollo Genética
D Prenatal DGP-TRA
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• La información genética está codificada en la molécula de ADN.
• Los cromosomas son paquetes de ADN y proteínas.
INTRODUCCIÓN
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• El DNA está formada por un esqueleto de azúcares
• A cada azúcar se le une una base nitrogenada (A, G, C, T)
• Cada base se une con su complementaria (C-G) (A-T)
ESTRUCTURA DE ADN
• AUTODUPLICACIÓN (REPLICACIÓN). Transmisión información células hijas• ALMACEN DE INFORMACIÓN GENÉTICA (codificación proteínas)
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REPLICACIÓN
Dos moléculas hijas idénticas
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GEN
Fragmento de ADN con la información para la síntesis de macromoléculas
Regiones transcribibles• Exones• Intrones• UTR (no traducidas)
Regiones reguladoras• Promotor• Enhacer
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TRANSCRIPCIÓN Y TRADUCCIÓN
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Nuclear(3.300 Mb)
25.000 genes
GenesADN
extragénico
ADNcodificante
ADN no codificante
PseudogenesFragmentos
génicosIntrones
UTR
Copia única Repetido
Tandem Dispersas
ADN Minisatélite
ADN Microsatelite
ADNsatélite
Mitocondrial(16,6 Kb)37 genes
Genoma
60%
99,5%
25%75,%
96%4% (1,5%)
0,5%
40%
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Localicación del ADN repetitivo
ADN satélite (5-170 pb). Heterocromatina
ADN minisatélite (6-24 pb) Polimórficos
ADN microsatélite (1-4 pb). Polimórficos
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Nuclear(3.300 Mb)
25.000 genes
GenesADN
extragénico
ADNcodificante
ADN no codificante
PseudogenesFragmentos
génicosIntrones
UTR
Copia única Repetido
Tandem Dispersas
ADN Minisatélite
ADN Microsatelite
ADNsatélite
ARNr2 genes
Proteínas13 genes
ARNt23 genes
Mitocondrial(16,6 Kb)37 genes
Genoma
60%
99,5%
25%75,%
96%4% (1,5%)
0,5%
40%
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ADN mitocondrial
• Molécula circular ADN doble hebra (16,6kb)• Sin intrones (93% codificante)
Codón Códigonuclear
Código mitocondrial
UGA Stop triptófano
AUA Isoleucina metionina
AGA Arginina Stop
AGG Arginina Stop
Genoma nuclear Genoma mitocondrial
Tamaño 3300 Mb 16,6 kb
ADN por célula
23 o 24 moléculas lineales
1 molécula circular repetida
Nº genes 20-25000 37
% ADNcodificante
1,5% 93%
Intrones Mayoría de genes NO
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Alteración secuencia normal ADN
Mutación
• En una persona se producen 107 divisiones celulares. Cada vez se copian 6x109 nucleótidos.
• Hay un error cada 1010 nucleótidos incorporados. La mayoría son polimorfismos, afectan a genes no usados por la célula implicada, o producen la muerte de la célula
MUTACIONES
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TIPOS DE MUTACIONES
Según su efecto
Perjudicial BeneficiosaNeutra
GenómicasCromosómicasGénicas
Según el tamañoSegún la célula
Germinales Somáticas
Según su origen
Espontánea Agente mutágeno
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Son aquellas que sólo afectan a nucleótidos aislados
Alteración del patrón de lectura
Proteína alterada
MUTACIÓN GÉNICA
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MUTACIÓN GÉNICA
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MUTACIÓN GÉNICA
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Afectan a la integridad de los cromosomas (recombinación)
• Deleción• Duplicación• Inversión• Inserción• Translocación
MUTACIÓN CROMOSÓMICA
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Aquellas que afectan al número de cromosomas (Meiosis)
MUTACIÓN GENÓMICA
AneuploidíasMONOSOMÍAS, TRISOMÍAS
PoliploidíasTRIPLOIDÍA/TETRAPLOIDÍA
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• Depende de un solo gen
• Autosómica dominante
• Autosómica recesiva
• Ligada a X
Arbol familiar
TIPOS DE HERENCIA
MENDELIANA
• Poligénica multifactorial
• Mitocondrial
• Mutaciones dinámicas
• Impronta genética
• Disomía uniparental
NO MENDELIANA
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• Las personas afectas son usualmente heterozigotas
• Un hijo de una persona afecta tiene un riesgo del 50% de heredar elgen anormal, sin importar el sexo.
Distrofia miotónica, Acondroplasia, Esclerosis tuberosa, Síndrome de Marfan.
• Neomutaciones• Expresividad variable• Penetrancia
AUTOSÓMICA DOMINANTE
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• Los afectados tienen las dos copias del gen mutadas. Ambos progenitores portadores sanos (consanguinidad fr).
• El riesgo de recurrencia para otra gestación es del 25% (sin importar el sexo).
• Los enfermos pueden tener mutaciones diferentes.
• Fibrosis quística de páncreas, errores congénitos del metabolismo, talasemias, atrofia muscular espinal
AUTOSÓMICA RECESIVA
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• La mitad de los varones de una portadora (sana) serán afectos y la mitadde las hembras serán portadoras .
• Todas las hijas de un varón afecto serán portadoras y todos los hijos serán sanos
• Hemofilia, Distrofia muscular de Duchenne, Enf BRUTON.
LIGADA AL SEXO
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Efecto de múltiples genes + factores ambientales
• Presión arterial• Talla• IQ
Características biológicascuantitativas
• DM• Epilepsia• Glaucoma • HTA• Cardiopat isquémica • Esquizofrenia
Enfermedades adulto
• Fisura labiopalatina• LCC• Cardiopatías congénitas• DTN• Estenosis pilórica
Malformaciones congénitas
Umbral
GenesAm
bien
tePredisposición
Favorable
Desfavorable
Protector
POLIGÉNICA MULTIFACTORIAL
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HERENCIA MITOCONDRIAL
Herencia materna Heteroplasmia Segregación mitótica Alta tasa mutación
Las mitocrondriasse transmiten SOLOa través del óvulo
Durante la división celular las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas
Varias moléculas de ADNmt mutadasen la célula
10 veces mayor que el ADN nuclear.
Pocos mecanismosautoreparación
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• Herencia materna
• Varones y hembras portadoras manifiestan la enfermedad
• Un varón afecto nunca tiene hijos/as afectos.
• Una hembra afecta transmite la mutación al 100% de su descendencia (que pueden o no manifestar la enfermedad dependiendo de la distribución y número de mitocondrias mutadas. Heteroplasmia)
• Sd MELAS, Neuropatía óptica de Leber
HERENCIA MITOCONDRIAL
Enfermedad mitocondrial (alteración de ADN nuclear o mitocondrial)
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• Unos pocos genes se heredan en un estado diferente (activado o desactivado) según procedan del padre o de la madre.
• Un individuo normal posee una copia activa y otra inactiva de estos genes. Cualquier otra combinación es patológica
IMPRONTA GENÉTICA (“Imprinting”)
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DISOMIA UNIPARENTAL
• Dos cromosomas HOMÓLOGOS provienen del MISMO PROGENITOR• Cromosoma sometido a regulación por impronta génica
Rescate trisómico(postcigóico)
gameto disómico+
gameto nulisómico
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• REPETICIÓN TRIPLETES en regiones no traducidas de un gen• Alelo normal/premutado/mutación completa• Fenómeno de ANTICIPACIÓN (Inicio más temprano y severo)
MUTACIONES DINÁMICAS
Ataxia de Friedriech
X Fragil Distrofia miotónicaCorea de Huntington
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Alteración cromosómica
Microdeleción o microduplicación Array-CGH
Enfermedad mendeliana Secuenciación o análisis directo de la mutación
CARIOTIPO
ESTUDIO GENÉTICO
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ESTUDIO GENÉTICO
• Alteración cromosómica• Anomalía cromosómica• Enfermedad mendeliana• Defecto multifactorial
ANTECEDENTE PREVIO
• Cribado de alto riesgo • Marcador ecográfico • Anomalía estructural
ecográfica
SIN ANTECEDENTE PREVIO
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Alteración cromosómica
Mutación conocida en caso índice
Defecto multifactorial
ANTECEDENTE PREVIO
CARIOTIPO FETAL(citogenética)
Enfermedad mendeliana
Estudio directo mutación familiar en feto /DGP
(Estudio molecular)
Técnicas de imagen
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NO ANTECEDENTE PREVIO
Cribado combinado alto riesgo
QF-PCR + CARIOTIPO FETALcfADN
TN aumentada (>p99)
QF-PCR + array-CGH
Anomalía estructural
Estudio dirigidoSecuenciación
Microdeleción/microduplicaciónArray-CGH
Panel genes dirigidoExoma
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Muchas gracias