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ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD

CONGÉNITOS Y ADQUIRIDOS

Esperanza Castelar Delgado

Residente de Medicina Interna

22 de Noviembre de 2010

Servicio de Medicina Interna

CAULE

DEFINICIÓN (I)

En nuestro organismo, de forma fisiológica, existe un equilibrio entre los factores que

favorecen el desarrollo de trombosis y los mecanismos antitrombogénicos

protectores. Cuando este equilibrio se rompe, lo que puede suceder por múltiples

causas, surge la trombosis.

La enfermedad tromboembólica supone un importante problema de salud, pudiendo

afectar a cualquier localización del organismo, tanto en territorio venoso

(especialmente en extremidades inferiores) como arterial (corazón, cerebro…)


CAULE

DEFINICIÓN (II)

La Enfermedad tromboembólica es una enfermedad compleja que se debe a la

interacción de factores genéticos y ambientales.

Existen algunas situaciones en las que, a causa de un trastorno hereditario o

adquirido, existe una tendencia al desarrollo de tromboembolismo (estados de

hipercoagulabilidad)

Los estados de hipercoagulabilidad se asocian preferentemente a la trombosis

venosa. La trombosis arterial se asocia a la arteriosclerosis o a la embolia.

La hipercoagulabilidad se manifiesta clínicamente por:

• Un mayor número de trombosis

• Trombosis a edad muy temprana (rara vez en la infancia)

• Tendencia familiar a la trombosis

• Trombosis en una localización poco habitual


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CONGÉNITOS

ADQUIRIDOS

Deficiencia de ANTITROMBINA III

Deficiencia de PROTEÍNA C

Deficiencia de PROTEÍNA S

FACTOR V LEIDEN/Resistencia PC activada

Mutación FII G 20210A

Mutación C46T del gen del factor XII

Aumento del Factor VIII

Grupo sanguíneo no-0

Disfibrinogenemia

Anticuerpos ANTIFOSFOLÍPIDO

Hiperhomocisteinemia

Otros: EII, cirugía, S. Nefrótico, neoplasias, embarazo, HPN,

ACO…


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FACTORES ETIOLÓGICOS DE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA

FACTORES DE RIESGO

Deficiencia Antitrombina III

Deficiencia Proteína C

Deficiencia Proteína S

Factor V Leiden

Mutación FII G20210A


Ac. Antifosfolípido

Historia ETEV

Cirugía

Cáncer

Embarazo

Edad mayor de 70 años

Obesidad

Anticonceptivos orales

RIESGO RELATIVO

25-50

10

10

5 (HTZ)/50 (HOMO)

2.5

2

2-10

50

5-60

5

7

10

2-3

5


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DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA III

• Síntesis hepática. Cofactor de la heparina.

• Principal inhibidor de IIa, IXa, Xa, XIa (vía intrínseca de la coagulación).

• Autosómica dominante. No existen homozigotos.

• Se observa en el 0.5% de la población.

• Produce trombosis a edades tempranas (menores de 35 años).

• Raras las trombosis arteriales.

• Tipos: I: Déficit cuantitativo (reducción en la síntesis de la mólecula)

II: Déficit cualitativo (cambios estructurales en la molécula)

• Implicada en trombosis fatales (TEP masivo, trombosis mesentérica…)

• Se puede observar resistencia a la heparina


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DEFICIENCIA DE PROTEINA C

• Síntesis hepática vitamina K-dependiente.

• Junto a proteína S inactiva Va, VIIIa (en superficie plaquetar y endotelio)

• Autosómica dominante.

• En homozigotos: Púrpura fulminans neonatal.


• Tipos: I: Déficit cuantitativo

II: Déficit cualitativo

• Origina:

- Trombosis a edad media de la vida (40-50 años)

- Trombosis Venosas con frecuentes recidivas

- Tendencia a trombosis en el puerperio

- Riesgo de necrosis cutánea al iniciar TAO

- Mayor riesgo de recidiva trombótica en los cambios de heparina por TAOServicio de Medicina Interna

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DEFICIENCIA DE PROTEINA S

• Síntesis hepática, endotelio, megacariocitos (vitamina K-dependiente).

• Cofactor de Proteína C en inactivación de Va y VIIIa.

• PS libre es la forma activa (40%)

• Autosomica dominante.

• En homozigotos: Púrpura fulminans neonatal


• Tipos:

- I: Déficit PS total, libre y funcional

- II: Déficit PS funcional: Resistencia PC activada

- III: Déficit PS y funcional con PS total normal

• Origina:

- Trombosis a 30-35 años (I) o 50-55 años (III)

- Trombosis venosas con frecuentes recidivas

- Tendencia a trombosis en el puerperio

- Riesgo de necrosis cutánea al iniciar TAO

- Mayor riesgo de recidiva trombótica en los cambios de heparina a TAO


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MUTACIÓN DEL FACTOR V DE LEIDEN

• Variante de factor V más resistente a la degradación por la proteína C activada.

• Prevalencia: 2-8% en la población general y 15-20% en pacientes con trombosis.

• Produce trombosis alrededor de los 35-40 años.

• RR: multiplica riesgo por 30 asociado a ACO

• Puede observarse de forma adquirida en:

- Individuos con niveles altos de factor VIII

- Gestantes

- Pacientes con Ac. Lúpico +


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MUTACIÓN G20210A DEL GEN DE LA PROTROMBINA

• Origina niveles aumentados de protrombina y trombina en plasma.

• Prevalencia: 6% en población general y 17% en pacientes con trombosis.

• Origina:

- Produce trombosis a 45-50 años

- Mayor prevalencia de trombosis de senos venosos intracraneales

- Mayor riesgo de trombosis asociada a ACO


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MUTACIÓN C46T DEL GEN DEL FACTOR XII

• Deficiencia de factor XII asociado a fenómenos trombóticos.

• Prevalencia: 2% en la población en general y 6% en pacientes con trombosis.

• Riesgo relativo: 5

• Mayor riesgo de trombosis venosa


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AUMENTO DEL FACTOR VIII

• Factor VIII es cofactor en la activación de factor X.

• Prevalencia: 2% en la población general y 6% en pacientes con trombosis.

• RR: 3-5

• Mayor riesgo de trombosis venosa.

• Aumenta el riesgo de recurrencias.

• Puede estar aumentado de forma adquirida (enfermedades inflamatorias,

hepatopatías, embarazo…)


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OTROS

- DISFIBRINOGENEMIA

- ALTERACIONES DEL PLASMINÓGENO

- DEF. INHIBIDOR FACTOR TISULAR

- NIVELES ELEVADOS DE FACTORES IX Y XI

- DEF. COFACTOR II DE LA HEPARINA

- GRUPO SANGUÍNEO NO 0

- Aumenta el riesgo cardiovascular

- RR: 2-6

- Independiente de niveles de factor VIII y FVW


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ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO

• Autoanticuerpos contra estructuras fosfolipídicas unidas a proteínas.

• En ocasiones los anticuerpos tienen especificidad contra un factor (II, VIII, IX, X) y

originan hemorragia.

• Anticardiolipinas y antifosfatidilserinas.

• Ac. Lúpico: prolongación del TTPA o TP ocasionado por la presencia de anticuerpos

antifosfolípido.

• Prevalencia: 4.2% en pacientes con trombosis.


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SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO (I)

• Estado trombofílico adquirido arterial o venoso, trombopenia y/o abortos o pérdidas

fetales recurrentes asociado a la presencia de anticuerpos antifosfolípido.

• Mecanismo patogénico subyacente desconocido.

• Tipos:

- Primario: No asociado a enfermedades autoinmunes.

- Secundario: Asociado a conectivopatías, infecciones, neoplasias, fármacos…

- Catastrófico: Fracaso multiorgánico fulminante por microtrombos en múltiples lechos vasculares.


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SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO (II)

• Asociaciones clínicas:

- Trombosis venosa: Frecuentes recidivas, resistentes si INR menor de 2.5-3.

- Trombosis arterial: Frecuente reoclusión de angioplastias e injertos.

- Enfermedad Neurológica: Ictus, demencia precoz, trombosis oculares.

- Pérdidas fetales de repetición (AAF en 30% casos).

- Trombopenia: AAF reaccionan frente a plaquetas.

• Diagnósticos: Criterio clínico + criterio analítico.

- Ac. Lúpico es más específico pero menos sensible que Ac. Anticardiolipina

- Ac. Lúpico + es un factor de riesgo más importante que Ac. Anticardiolipina


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HIPERHOMOCISTEINEMIA

• Se asocia a : IAM, ACV, ETEV.

• El riesgo aumenta exponencialmente a partir de 22 mmol/l.

• Ac. Fólico y vitamina B son necesarias para la conversión de homocisteína en

metionina.

• Causas:

- Déficit de folato y vitamina B12

- Insuficiencia renal

- Defectos genéticos: mutación MTHFR (Metil Tetrahidrofolato Reductasa))

• Mutación MTHFR C677T: Asocia niveles altos de homocisteína, pero no se ha

demostrado que esté relacionada con aumento de riesgo de trombosis. Está

presente hasta en el 15% de la población general.


CAULE

ESTUDIOS DE HIPERCOAGULABILIDADSelección de pacientes

Trombosis en pacientes menores de 65 años sin factores predisponentes.

Historia familiar de trombofilia.

Trombosis en localizaciones no habituales o que pongan en peligro la vida del

paciente (mesentérica, cerebral, hepática…).

Trombosis durante la gestación o durante el consumo de anticonceptivos orales.

Historia de abortos de repetición.

Trombosis venosa recurrente en el curso de TAO estable.

Necrosis cutánea al inicio de TAO.

Púrpura fulminante neonatal (estudio padres).


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ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDADPruebas de Laboratorio (I)

¿Por qué?

- La duración de la anticoagulación puede ser distinta

- La intensidad del tratamiento y las medidas preventivas pueden variar

- Conveniencia de detección familiar para adoptar medidas oportunas

¿Cúando?

- 3-6 meses tras el cuadro trombótico

- Evitar la fase aguda: Proteína C y S y AT-III disminuyen en la trombosis aguda.

- Suspender TAO durante al menos 2-3 semanas antes (pasar a HBPM)

- Proteínas C y S son vitamina K-dependientes

¿Cómo?

- Deben incluir:

- Pruebas funcionales

- Pruebas antigénicas o inmunológicas

- Análisis molecular


CAULE

ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDADPruebas de Laboratorio (II)

OBLIGATORIAS

OPCIONALES

Antitrombina III

Proteína C funcional

Proteína S libre

Mutación factor V Leiden

Mutación FII G20210A

Anticuerpos antifosfolípido (AL + ACA)

Test de resistencia a la proteína C

activada

Factor VIII

Homocisteína


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TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN ESTADOS DE TROMBOFILIANorma general

Duración del tratamiento:

- Primer episodio:

- Mínimo 6 meses si causa desencadenante

- Hasta 12 meses si no existe causa desencandenante

- Enfermedad recurrente:

- Anticoagulación indefinida (INR 2-3)


CAULE

TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN ESTADOS DE TROMBOFILIASituaciones especiales

DEF. ANTITROMBINA III

- Administrar concentrados AT-III mientras dure el tratamiento con heparina

- TAO indefinido a partir del primer episodio trombótico

DEF. PROTEÍNA C Y S

- Iniciar TAO a dosis baja progresiva (y siempre asociar HBPM)

- En discusión si TAO indefinido desde el 1º episodio trombótico

HIPERHOMOCISTEINEMIA

- Asociar tratamiento con ácido fólico + complejo vitamínico B

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO

- TAO indefinida a partir del 1º episodio trombótico


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RIESGO ALTO

RIESGO MODERADO

RIESGO BAJO

DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA III

GRUPOS DE RIESGO DE ETEV DURANTE LA GESTACIÓN EN MUJERES CON TROMBOFILIA

Déficit de ANTITROMBINA III

Dobles HTZ para Factor V Leiden + FII 20210A

Homozigotas para Factor V Leiden o FII 20210A

Defectos combinados

Anticuerpos antifosfolipido

Déficit de Proteína C

Déficit de Proteína S

Heterozigotas para Factor V Leiden o FII

20210A



CAULE

BIBLIOGRAFÍA

- Harrison 16ed. Principios de Medicina Interna.

- Manual de diagnóstico y terapéutica médica. Hospital Univesitario 12 de Octubre.

- Manual práctico de Hematología Clínica. 3ª Edición. Editorial Antares.


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