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¿Cuándo debe solicitarse el estudio de trombofilia?
Dr. Guillermo Conte L
Profesor Titular Jefe Sección de Hematología
Hospital Clínico Universidad de Chile
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Equilibrio: Formación y destrucción de fibrina
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Coagulación normal
Endotelio Subendotelio
micropartícula
monocito
coagulación FT/VIIa FT
VIIa
FT
PSGL-1
P-selectina
FT
Inicio de la coagulación
Weitz JI and Bates SM J Thromb Haemost 2005; 3: 1843-53 GC
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Factores de riesgo generales
• Edad • Factores genéticos:
– Deficiencia de antitrombina, proteína C, proteína S.
– Factor V Leiden – Mutación gen protrombina – Otros: polimorfismos PAI-1, FXI
• Factores adquiridos – Trombofilias adquiridas: SAF,
SMP (JAK2), cáncer – Inmovilización: Medicina , Cirugía – Cirugía – Trauma – Enfermedad médica aguda – Catéter venoso central – Embarazo, tratamiento hormonal
(ACO, TRH) – Obesidad
Tapson VF. N Engl J Med 2008;358:1037-52
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Cirugía Trauma
Hospitalización Cáncer con QMT Cáncer sin QMT
VVC o marcapaso Enfermedad neurológica Tromboflebitis superficial
Venas Varicosas/edad 45 a Venas Varicosas/edad 60 a Venas Varicosas/edad 70 a
ICC, TEV incidental en autopsia CHF, VTE/causa de muerte
Enfermedad hepática 0 5 10 15 20 25 50
Odds ratio
Factores de riesgo de TEV en la comunidad
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Que sabemos
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Prevalencia y riesgo rela/vo de la trombofilia hereditaria
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Factores de riesgo genético de TEV
Factor VIIIc Factor V Leiden Protrombina G20210A
Aumento de la función
Riesgo débil pero + frecuente
COAGULACION Trombo Fibrinolisis
Antitrombina Proteína C Proteína S
Perdida de la función
Mayor riesgo pero poco frecuente
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– Trombosis en jóvenes (< 40 años) – Trombosis sin causa etiológica conocida – Trombosis recurrente – Trombosis en el embarazo – Trombosis en sitios inusuales:
• Mesenterio, SNC, portal – Historia familiar de trombosis
En que condiciones clínicas debe plantearse una trombofilia hereditaria
GCL
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• Femenino, 24 años, soltera, Ingeniero Civil. • ACO desde Octubre 2010 a Abril 2012
• Antecedentes familiar.
Abuelo 2 IAM (41años, 46 años), fallece. Padre TVP a los 52 años y 53 años de edad. fallece por IAM a los 55 años.
Laboratorio de trombofilia negativo.
• Historia actual: • Marzo 2012: cefalea hemicránea, vómitos, se diagnostica virosis • Abril 2012: persiste cefalea holocranea, vómitos y parestesias de
hemicuerpo izquierdo • 10 Abril 2012: RNM cerebro: Trombosis venosa seno longitudinal superior
Caso Clínico
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• AT III: 87,3% • PC 90,2% • PCR FV Leiden negativo. PCR MTHFR negativo PCR gen PT negativo • Ac anti cardiolipinas IgM / IgG (-) , B2GPI IgM / IgG (-), Ac lúpico negativo • Homocisteinemia: normal • TTPA normal / TP normal
• Estudio genético / molecular de factor XII
• Paciente: Homocigota para variante T = TT • Padre: Heterocigoto CT • Hermano: Homocigoto CC (normal)
Caso Clínico
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Plasma levels of factor XII activity (A) and antigen (B) of individuals with 46C/C, 46C/T, or 46T/T.
Kanaji T et al. Blood 1998;91:2010-2014
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Factor XII C46T gene polymorphism and the risk of cerebral venous thrombosis.
Reuner KH, Jenetzky E, Aleu A, Litfin F, Mellado P, Kloss M, Jüttler E, Grau AJ, Rickmann H, Patscheke H, Lichy C. Source
Institute for Medical Laboratory Diagnostics, Städtisches Klinikum Karlsruhe, Germany. Neurology. 2008 Jan 8;70(2):129-32.
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¿En quienes estudiamos trombofilias?
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Frecuencia de exámenes alterados de trombofilias en pacientes referidos para estudio de trombosis.
Laboratorio de Hematología – HCUCH Enero – Septiembre Año 2010
0
5
10
15
20
25
30
35
Frec
uenc
ia (%
)
ACL RPC AT Homocy PS PC Alguno
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Objetivos de la investigación de trombofilia
• Demostrar una alteración
• Buscar una explicación a una trombosis
• Reducir la morbilidad y mortalidad en TEV, modificando tratamientos
• Reducir la morbilidad y mortalidad en familiares, con profilaxis en situaciones de alto riesgo
• Otras medidas de prevención
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Trombofilias hereditarias: Riesgo relativo de TEV
Condición Riesgo Relativo
Anticonceptivo Oral 2-4
Hiperhomocisteinemia 2.5
FVL, heterocigoto 3-10
FVL, heterocigoto + TRH 15
FVL, heterocigoto + ACO 30-40
FVL, heterocigoto + Embarazo 35
FVL, homocigoto 79
FVL, homocigoto + ACO 100
Protrombina G20210A mutación 1-5
Protrombina G20210A +FVL 6-10
Protrombina G20210A + ACO 16
Proteína C o S o ATIII Deficiencia + ACO 9.7
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Riesgo de pérdida fetal asociado a trombofilia hereditaria
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SAF: Riego de complicaciones durante el embarazo
Giannakopoulos, B. et al. Blood 2009;113:985-994
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• Femenino, 17 años. • Sin antecedentes de TEV familiar. Padre fallece por IAM a los 55 años. • 2008: 15 años TVP poplitea pierna izquierda, con antecedentes de ACO y 3 meses TACO. • 2009: Nuevo episodio de trombosis femoral izquierda y se estudia trombofilia. • Proteína C 85 %. • Proteína S 100%. • Antitrombina III 92%. • RPCa 4.44. • Homocisteína 4.19 Umol/L. • Anticoagulante Lúpico negativo. • No se demuestra Trombofilia hereditaria y se trata por tres meses con TACO. • El 05 de enero de 2010 tercer episodio de TV de la pierna izquierda, por lo que se reinicia TAO. Presenta sindrome post trombótico de la pierna izquierda con aumento de volumen. • ¿Qué conducta le parece a usted la más adecuada?
Caso Clínico
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• Junio 2010: Se completa estudio de Trombofilia • Anticardiolipinas IgG 118.8 UGPL – IgM 3.8 UMPL
• B2 GPI IgG 960 U/ml. – IgM 4.4 U/ml.
• Anticoagulante Lúpico negativo. → Octubre 2010 ACL (+) • Factor V Leiden no se detecta
• Mutación Gen Protrombina no se detecta. • Se confirma SAF.
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Relaciones entre coagulación y cáncer NEJM 2003, vol 349 p.110
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A. Relacionados con el paciente: – Edad avanzada – Femenino – > raza negra, < asiáticos /islas del Pacífico – Comorbilidades: infección, enf. renal, enf. pulmonar,
obesidad. – Trombofilia hereditaria: factor V Leiden, mutación gen
Protrombina – Historia previa de TEV
Factores de riesgo de Trombosis asociada a Cáncer
GC
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B. Relacionados con el cáncer: – Localización primaria del cáncer (cerebro, páncreas,
riñón, gástrico, pulmón, ginecológico, linfoma, mieloma)
– Etapa avanzada del cáncer – Periodo inicial post diagnóstico (3-6meses) – Factores relacionados con el tratamiento del cáncer
Factores de riesgo de Trombosis asociada a Cáncer
GC
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C. Relacionados con el tratamiento del cáncer: • Tratamiento del cáncer
• Quimioterapia • Terapia hormonal • Agentes angiogénicos: talidomida, lenalidomida, bevacizumab
(arterial)
• Agentes estimulantes de eritropoyesis • Cirugía mayor • Hospitalización • Catéter venoso central
Factores de riesgo de Trombosis asociada a Cáncer
MV Rao, CW Francis, AA Khonana
GC
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Agradecimientos
• Equipo Hospital Clínico Universidad de Chile: • Dr. Daniel Araos • Dr. Gastón Figueroa • Dr. Néstor González • TM. Marianela Cúneo • TM. Verónica Navarro • Ps. Maria Jesús Ríos
• Unidad de atención integral • Enfermeras Unidad de Hematología Oncológica
GCL
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TROMBOFILIA
Hereditaria Redes sociales (autosuficiencia del paciente)
Factores de recurrencia Edad, género, Idiopático vs provocado TVP vs TEP Trombosis residual, DD, SPT Embarazo, puerperio, hormonas Cirugía, trauma, inmobilización
SAF
Adquirida
Diversidad clínica y de laboratorio
Cáncer Paciente Tipo de cáncer Tratamiento
Pronóstico
Solo laboratorio
Búsqueda intensiva 10% cáncer Dx precoz, etapa temprana
Genoma DTC genetic test Gen-gen, Gen-MA DNA no codificado Epigenética
Test globales Generación de trombina
Laboratorio (-) 30%
Penetrancia Expresión
Variabilidad clínica Historia familiar
Laboratorio (+) - Estandarización - Variabilidad intra - inter
TEV idiopático