conocimiento de la realidad -...
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16 y 17 de noviembre 2016
“Data Science”: Conocimiento de la realidad a través de sus datos.
Organiza:
Patrocina:
Colabora:
José Antonio López Martín Oncología Médica
Hospital Universitario 12 de Octubre Madrid. España
Objetivos
• Describir con ejemplos diferentes tipos datos que sustentan el conocimiento sobre la salud y la enfermedad. • Informar sobre la existencia de repositorios públicos de datos
masivos
• Reflexionar sobre las limitaciones de la estadística clásica en la generación de modelos que expliquen la realidad observada (i.e. los datos) • Informar sobre la modelización alternativa con algoritmos de
inteligencia artificial
• Introducir el concepto del análisis de redes complejas como base de la medicina y farmacología de sistemas
1. LOS DATOS DE LA REALIDAD
Datos de salud y enfermedad
Repositorios / bases de datos biológicos
www.expasy.org
Catálogos de terminología médica unificada
UMLS
UMLS - estadísticas
UMLS - estadísticas
http://www.drugbank.ca/
Información fichero DrugBank
drugbank-id protein-binding pdb-entries
name route-of-elimination fda-label
description volume-of-distribution msds
cas-number clearance patents
unii classification food-interactions
average-mass salts drug-interaction
monoisotopic-mass synonyms sequences
State products calculated-properties
Groups international-brands experimental-properties
general-references mixtures external-identifiers
synthesis-reference packagers external-links
indication manufacturers pathways
pharmacodynamics prices reactions
mechanism-of-action categories snp-effects
toxicity affected-organisms targets
metabolism dosages enzymes
absorption atc-codes carriers
half-life ahfs-codes transporters
www.disease-ontology.org
Proyecto que tiene como objetivo generar una estructura unificada para enlazar el conocimiento de
las enfermedades humanas entre las distintas bases de
datos:
Historia clínica Secuenciación genoma
Microbioma Dianas farmacológicas
Estudios de expresión génica Modelos experimentales de enfermedad Genes humanos – variación y mutación
Vías y procesos moleculares KEGG
Ejemplos de datos no estructurados
‘Text mining’ para extracción de conocimiento en datos no estructurados
http://sideeffects.embl.de/
http://sideeffects.embl.de/
Uso de datos clínicos de vida real para reposicionamiento farmacológico
Xu et al, 2015
Uso de datos clínicos de vida real para reposicionamiento farmacológico
Xu et al, 2015
2. MODELIZADO DE LA REALIDAD
Modelización: objetivo
• Datos
– Variables ‘independientes`(x)
– Variables resultado (y)
• Modelo (y,[x])
• Objetivos
– Conocer la realidad
– Pronosticar evolución
– Predecir respuesta a intervenciones
Modelo
y
x
Modelizado de datos: dos culturas
Modelo estadístico Modelo algorítmico
función f (X) que minimice la pérdida L de información : L(Y, f(x))
Los datos permiten seleccionar el modelo que mejor los explique.
Naturaleza iterativa, buenos predictores.
• Naïve Bayes • Distancias (KNN) • Arboles de clasificación • Random Forest • Redes bayesianas, redes neuronales • Máquinas de vector soporte (SVM), etc, etc
y
x
y = f(x, azar, parámetros)
Ajustamos los datos a una función conocida. Ejemplos:
• Regresión lineal • Regresión logística • Intervalos confianza
Conformes aunque el modelo se ajuste mal
y
x
Algoritmos inteligencia artificial
https://s3.amazonaws.com/MLMastery/MachineLearningAlgorithms.png
http://www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka/index.html
3. INTEGRACION DE NIVELES DE CONOCIMIENTO DE LA REALIDAD.
El avance tecnológico ha permitido la recolección de datos masivos en biología
Ritchie MD, Holzinger ER, Li R, Pendergrass SA, Kim D. Methods of integrating data to uncover genotype-phenotype interactions.
Nat Rev Genet. 2015;16(2):85-97.
Un sistema biológico es más que la suma de sus componentes individuales.
Generación de redes de interacción
Wang and Marcotte, J Proteomics. 2010
Biología de sistemas
• Organismo red integrada e interactiva de genes, proteínas y reacciones bioquímicas que permiten la vida.
• Redes organizan e integran la información de los diferentes niveles para crear un modelo biológico relevante.
• Redes hipótesis sobre la función biológica y bases para comprender cambios espacio-temporales dinámicos.
Oltvai and Barabási, Science. 2002 Hood and Tian, Genomics, Proteomics & Bioinformatics, 2012
node failure
Disfunción
Albert, Jeong, Barabási, Nature 406 378 (2000)
Ataque
Disfunción y disrupción de red
Limitación de la farmacoterapia actual
Wist AD, Berger SI, Iyengar R. Systems pharmacology and genome
medicine: a future perspective. Genome Medicine.
Modelizado del efecto de los fármacos
physiological process physiological process physiological process physiological process
Integración efectos
sobre el modelo
Predicción de
interacciones
moleculares en escala
genómica
Reconstrucción,
análisis y simulación
de redes biológicas
Enfoque tradicional
Enfoque farmacología de sistemas
Conocimiento
interacciones´ fármaco-proteína
Proyección de efectos ‘Off-target’ de
nelvinavir en red de vías moleculares
Identified off-target
Intermediate protein
Pathway
Cellular effect
Activation
Inhibition
PLoS Comp. Biol., 2011 7(4) e1002037
El ‘Drugome’ de M. tuberculosis http://funsite.sdsc.edu/drugome/TB/
Proximidad entre los sitios de unión de proteínas de M. tuberculosis (AZUL) y
sitios de unión de dianas de fármacos aprobados (ROJO).
• Fármacos o modelos de enfermedad con firmas opuestas se pueden usar para descubrimiento o reposicionamiento farmacológico • Fármacos o modelos de enfermedad con firmas similares se pueden usar para entender la biología
Descubrimiento/reposicionamiento de fármacos basado en firmas moleculares
Descubrimiento/reposicionamiento de fármacos basado en firmas moleculares
http://lincsportal.ccs.miami.edu/dcic-portal/
Conclusiones (1)
• El desarrollo tecnológico en biología ha permitido la disección de los fenómenos de la vida, salud y enfermedad en múltiples pequeños componentes
• El desarrollo de las ciencias de computación y de la bioinformática permite extraer y estructurar la información de datos masivos.
• Esta visión ‘reduccionista’ ha permitido obtener grandes avances biomédicos, pero podría estar limitando otros.
• El desarrollo de la capacidad computacional permite utilizar algoritmos alternativos de inteligencia artificial que modelizan los datos sin asumir su ajuste a funciones conocidas
Conclusiones (2)
• El análisis de redes complejas permite extraer hipótesis de interacciones entre sus componentes, no detectables mediante la aproximación reduccionista.
• La Biología de sistemas da pie al nacimiento de la Medicina y Farmacología de sistemas, que pueden enriquecer el conjunto de conocimientos obtenidos en la Medicina Genómica.
• El desarrollo de la bioinformática y de la biología computacional se apoya en el uso compartido de datos masivos y desarrollo de aplicaciones de uso libre (GNU)
¿Preguntas?
José Antonio López Martín Oncología Médica
Hospital Universitario 12 de Octubre Madrid. España
Ciclo de expectativas de tecnologías emergentes
Data Scientist
http://drewconway.com
blog.revolutionanalytics.com
Tratamiento médico:
Reduccionismo versus Sistemas
Ahn AC, Tewari M, Poon CS, Phillips RS (2006) The Clinical Applications of a Systems Approach. PLOS Medicine 3(7): e209.
doi:10.1371/journal.pmed.0030209
http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0030209
Reposicionamiento farmacológico por proximidad de eventos adversos
• Si dos fármacos tienen efectos secundarios similares, tienen “targets” similares
• Drug Target Identification Using Side-Effect Similarity (Campillos et al, 2008)
Campillos et al, 2008
Reposicionamiento farmacológico por proximidad de eventos adversos